季节性流感在不同年龄人群中的临床特征及严重程度研究概述
季节性流感在不同年龄人群中的临床特征及严重程度研究概述
流感病毒是一种常见的呼吸道病毒，已知流感病毒按其核心蛋白分为A、B、C、D四型。其中A（H1N1、H3N2）型和B（Yamagata、Victoria系）型流感病毒共同/交替循环引起流感季节性流行。据世界卫生组织（WHO）估计，成人每年流感发病率为5%~10%，儿童每年流感发病率为20%~30%。流感患者一般表现为发热、咳嗽、咽痛以及全身不适，但不同年龄人群感染流感病毒后的临床特征存在差异，部分流感患者临床症状不典型。此外，流感病毒感染人体后疾病严重程度不同，从无症状感染、轻微发热、自限性上呼吸道感染到急性重症合并其他疾病，严重者可引起死亡。因此,全面认识不同年龄人群感染流感的临床特征，对提高治愈率、减少并发症和病死率，以及流感防控工作具有重要意义。本文采用主题词和自由词相结合的方式，以"influenza, human""influenza""flu""influenza virus""clinical characteristics""severity"和"流感""流行性感冒""儿童""成年人""老年人""临床特征""严重程度"等为检索词，在PubMed、万方和中国知网等全文数据库检索2021年8月1日前发表的文章，对流感在儿童、成年及老年人中的临床特征和严重程度进行综述。
1 季节性流感的临床特征
一项关于急性呼吸道病毒感染潜伏期的系统综述显示，流感的潜伏期明显比其他呼吸道病毒短，A型流感的中位潜伏期为1.4 d（1.3~1.5 d），B型流感的中位潜伏期为0.6 d（0.5~0.6 d）。流感患者的症状、体征与感染其他呼吸道病毒相似，首发症状为发热（≥38 ℃）、咽痛和咳嗽，其他症状包括寒战、头痛、肌肉酸痛、全身不适、厌食等。研究表明，患者同时出现发热和咳嗽症状时预测流感病毒感染的阳性预测值（positive predictive value, PPV）为79%，发病36~48 h内出现发热和咳嗽的阳性预测值更高（PPV=85%）。
1.1 儿童（0~14岁）季节性流感的主要临床特征
发热、咳嗽、流鼻涕是≤14岁儿童流感的常见临床特征。研究表明，在所有临床症状中，发热（≥38.0 ℃）是流感患儿最常见的症状（约89.8%），也是唯一能够独立预测儿童感染流感病毒的因素。咳嗽是流感患儿另一种常见临床症状，但儿童咳嗽与流感病毒感染之间无明显相关性。0~4岁儿童出现发热和咳嗽，且伴流鼻涕或鼻塞症状时感染流感的可能性增加。此外，研究显示2~5岁患儿多无肌肉酸痛或肌肉酸痛症状不明显，原因可能是患儿年龄较小，无法表述主观感受。
近年来研究发现儿童感染不同类型流感病毒的临床症状无显著差异。但韩国一项研究发现，在0~2岁儿童中，B型流感患儿更易出现流鼻涕、咳痰和下呼吸道感染症状。另有研究显示儿童感染A型流感病毒后发热温度（39.0~39.9 ℃）高于B型流感（37.8~38.9 ℃），但感染A（H1N1）型流感后咳嗽及流涕症状发生率较低。
1.2 成年（18~64岁）及老年人（≥65岁）季节性流感的主要临床特征。
青年流感患者（18~29岁）的典型临床特征为咳嗽、咽痛、流鼻涕；中年患者（30~64岁）常出现头痛、肌肉酸痛、全身乏力及呼吸道感染症状；而老年患者（≥65岁）的主要临床特征为咳嗽、鼻塞、咽痛，较少出现发热、头痛和肌肉酸痛等。咳嗽是老年患者最常见的症状（>80%）。与儿童相比，成年尤其是老年流感患者发热症状（体温≥38℃）较少见。研究显示，约超过75%的成年及老年人在感染流感及其他呼吸道病毒时未表现发热症状，>65岁老年流感患者中仅55%的病人体温≥37.8 ℃，这可能与老年人机体免疫应答机制衰退有关。
不同型别流感病毒在成人患者中引起的临床症状可能存在差异。研究普遍认为A型流感患者发热概率高于B型流感，一项关于A型和B型流感临床特征的研究显示，H3N2亚型流感患者体温最高（均数±标准差：38.6±0.5 ℃）；但也有研究认为，发热症状在不同型别流感间并不存在差异。此外，研究还发现B型流感出现消化道症状多于A型，提示有消化道症状的流感病例更可能为B型流感。
综上，儿童与成年及老年人感染流感病毒的临床特征存在差异，儿童流感的典型临床特征为发热、咳嗽，少见肌肉酸痛症状。但老年流感以咳嗽为主，较少出现发热症状。
2 季节性流感的严重程度
流感严重程度主要通过流感相关住院、死亡和并发症等指标反映。导致流感患者住院的主要原因为呼吸系统并发症如肺炎、严重急性呼吸道感染（severe acute respiratory infection, SARI）和急性呼吸窘迫综合征（ ARDS）等，不同年龄人群的流感住院风险不同，来自中国、美国、南非等多国研究显示，流感相关呼吸系统疾病所致住院与年龄呈U型关系，<5岁儿童和老年人流感相关呼吸系统疾病住院率较高。据WHO估计，每年流感季节性流行在全球可导致300万~500万重症病例和29万~ 65万呼吸系统相关死亡病例。
2.1 儿童（0~14岁）季节性流感的严重程度
从住院情况来看，相比于其他年龄段儿童，<5岁儿童流感住院风险更高。近期发表的一项Meta分析对中国大陆流感相关疾病负担进行模型评估，研究表明<5岁儿童流感住院率最高。国外研究显示，<5岁（116/10万人）尤其是<2岁儿童（178/10万人）流感肺炎住院率显著高于5~14岁儿童（6/10万人）。国内的研究也发现了相似结果，流感导致的SARI住院患者中69%为<5岁儿童，其流感相关SARI住院率为2 021~2 349/10万人年，6~11月龄婴儿住院率最高（3 603/10 ~3 805/10万人年）。从死亡情况来看，2017—2018年流行季欧洲一项基于24个国家流感监测系统的超额死亡研究提示，<5岁儿童流感相关全死因超额死亡率为-1.07/10万（95% CI：-1.72~ -0.41/10万），低于5~14岁儿童流感相关全死因超额死亡率（0.13/10万，95% CI：-0.01~0.27/10万）。一项对全球92个国家流感相关死亡的模型研究估计，平均每年约有9 243~105 690名<5岁儿童死于流感相关呼吸系统疾病。儿童感染流感病毒后可引发肺炎、脑膜炎、心肌炎等多种并发症，转入ICU的风险高于成年流感患者，并且年龄越小转入ICU的风险越高。流感引起的中枢神经系统并发症在儿童中较为常见，A型和B型流感均可引发流感相关性脑病（influenza associated encephalitis/ encephalopathy, IAE），2~4岁儿童的IAE季节性发病率最高（3.8~6.0/100万人），此后IAE发病率随着儿童年龄的增长而下降。此外，研究已证实B型流感与儿童病毒性肌炎（childhood viral myositis）之间的关联，超过80%的儿童病毒性肌炎由流感引起。
多项研究表明，儿童感染A型和B型流感病毒后的疾病严重程度没有显著差异。但加拿大一项研究显示，B型流感住院儿童的流感归因死亡率和全因死亡率明显高于A型流感。
2.2 成年（18~64岁）及老年人（≥65岁）季节性流感的严重程度
从住院来看，成年人流感相关疾病住院风险低于儿童，但随着年龄增长，流感相关疾病住院风险增加。美国2010—2015年流感监测数据的模型研究显示，≥65岁老年人的流感相关住院率（141/10万）高于5~64岁人群（21/10万人）。香港一项基于1998—2013年流感样病例和死因监测数据的模型研究显示，≥65岁人群流感相关住院率（847.2/10万人年）高于16~44岁人群（15.5/10万人年）。从死亡情况来看，成人流感住院病例的死亡率随年龄增长而增加，其中老年人的死亡风险最高。欧洲关于超额死亡的研究表明，2017—2018年流行季（以B型流感为主）≥65岁老年人流感相关全死因超额死亡率为154.1/10万（95% CI：149.4~158.9/10万）。一项关于全球流感超额死亡率的研究表明，<65岁成年人流感相关呼吸系统疾病的超额死亡率为0.1~6.4/10万，65~74岁人群超额死亡率为2.9~44/10万，75岁以上老年人为17.9~223.5/10万，伴有一种及以上慢性基础性疾病、认知障碍以及免疫缺陷的患者发生不良结局的风险增加。但流感相关哮喘患者存活的比例比其他基础疾病高，可能由于哮喘患者多为年轻人，发展为病毒性肺炎或其他严重并发症较少。相比于儿童，老年流感发展为重症和死亡病例的概率升高，原因可能是随着年龄增加，老年人的免疫应答反应强度不及儿童和成年人；另一方面可能由于老年人患慢性基础性疾病的概率增加，感染流感病毒可能加重其基础性疾病，导致重症和死亡风险增加。流感病毒还会诱发患者出现其他疾病，导致预后不良。一项基于美国2010—2011年和2017—2018年流感住院监测网络的研究表明，流感相关急性心血管疾病在成年流感患者尤其是老年患者或伴有潜在慢性病的患者中较常见。另有研究表明，流感病毒（尤其是B型流感病毒）诱发急性心肌梗死较其他病毒高，一项评估实验室确认流感与心肌梗死间关系的自身病例对照研究（n=364）显示，>65岁老年人感染流感后心肌梗死的发病率（7.31%，95%CI：4.53~11.79%）是≤65岁人群的3倍（95%CI：0.59~9.66%）。此外，2009年H1N1流感大流行后多项病例报告显示，流感病毒感染可引起罕见的严重横纹肌溶解症，推测病毒入侵产生的毒素或细胞因子会导致流感相关肺炎和呼吸衰竭患者的肌酸激酶水平增高，引起肌坏死，横纹肌溶解。
早期研究普遍认为B型流感病毒感染比A型流感感染症状轻，但近年一些研究和综述结果显示，流感病毒型别（亚型）不是影响其临床严重程度的主要因素。欧洲一项研究显示，在2017/2018以B型流感病毒为优势株流行的年份，B型流感在全年龄段人群的全因死亡率为25.4/10万（95%CI：25.0~25.8/10万），同2014/15和2016/17以A(H3N2)流感病毒为优势株的年份的全因死亡率（43.63/10万和29.21/10万）相比，B型流感所致的超额死亡无明显偏低。由此可见，在成人流感患者中，B型流感的严重程度不亚于A型流感，因此应对B型流感病毒加以重视。
综上，<5岁儿童流感住院风险较高，成年人住院风险低于儿童，但随着年龄增长，住院风险增加。流感相关死亡风险在老年人中较高，且伴慢性基础性疾病、并发症时死亡风险增加。
3 总结与展望
流感患者的临床特征在不同年龄人群存在差异。儿童流感的典型临床特征为发热、咳嗽，少见肌肉酸痛症状。但成年及老年人感染流感病毒后较少出现发热，而是以咳嗽为主要临床症状。此外，不同年龄人群罹患流感的疾病严重程度也有所不同，通常在儿童和老年人中会造成比较严重的临床结局，尤其是老年人的死亡风险最高。由于流感患者的临床特征多呈现非特异性，因此仅通过患者的临床特征早期识别流感较困难，在无法实现对所有流感病人都通过实验室检测予以确诊的情况下，建议针对不同年龄人群采取相对特异的临床诊断指标，尤其对于老年人，可以考虑降低发热阈值，从而使病人能被及早发现、及早接受抗病毒药物等有效治疗，减少不良结局的发生。
引用: 赵宏婷, 范思萌, 杨孝坤, 等. 季节性流感在不同年龄人群中的临床特征及严重程度研究概述 [J] . 国际病毒学杂志, 2021, 28(5) : 424-427.
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