肺炎支原体肺炎常见远期并发症的研究进展
肺炎支原体肺炎常见远期并发症的研究进展
肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae，MP )是导致全球儿童社区获得性肺炎的重要病原体，占住院患儿社区获得性肺炎的10%～40% 。近年来随着疾病谱的演变，肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)发病率逐渐增加，尤其在亚洲地区。既往认为MP感染属于自限性疾病，但近年来发现部分病例使用单一大环内酯类药物治疗后效果不佳，仍有持续高热，合并肺外多系统并发症，称为难治性肺炎支原体肺炎(refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)。发热及咳嗽为MPP呼吸系统主要表现，而常见的肺外并发症表现也是MPP的临床特点之一。皮肤、黏膜系统表现多样，皮肤可见斑丘疹甚至斯-琼综合征(Stevens-Johnone Syndrome)，黏膜可出现水泡、糜烂；心血管系统并发症常表现为心肌损害、心内膜炎等；神经系统可有脑炎、脑膜炎、脑脊髓膜炎及吉兰-巴雷综合征表现；此外MP感染可导致器官及外周动脉栓塞、肝功能障碍、自身免疫性溶血性贫血等，25%MPP患儿可在起病2周至数周出现这些表现，临床上通常视之为近期并发症。MPP的远期并发症通常出现更晚，持续时间更长，多见于呼吸系统如支气管扩张、闭塞性支气管炎、闭塞性细支气管炎、单侧透明肺等，还有越来越多研究表明MP感染可能会诱发哮喘。临床所见，其发病率低于近期并发症，相关研究相对处于空白，临床认识也相对不足。但近年来随着RMPP及重症肺炎支原体肺炎的广泛出现，远期并发症的发生率逐渐增高，本文对此进行综述。
1 肺炎支原体肺炎远期并发症
1.1 闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)
BO是一种小气道病变引起慢性气流阻塞的临床综合征。儿童以感染后多见，称为感染后闭塞性细支气管炎(postinfectious bronchiolitis obliterans，PBO)。最常见致病原为腺病毒，有报道显示肺炎支原体感染是PBO的第二大病因，导致了26%的PBO的发生。目前研究表明肺炎支原体可以通过黏附、分泌毒素等途径直接造成上皮细胞肿胀、坏死，柱状上皮纤毛减少甚至缺失，并通过介导多途径、多机制的免疫反应进一步造成组织损伤，从而导致上皮细胞修复功能障碍、终末小血管纤维化、小气道缺血缺氧性损伤，发生不可逆的纤维病变及气道阻塞。目前普遍认为儿童PBO多发于婴幼儿时期，以男童多见。Li等报道了1例8岁儿童，存在癫痫病史，长期服用奥卡西平、丙戊酸钠及拉莫三嗪，在感染肺炎支原体后出现支气管肺炎，肺炎恢复期中出现超敏反应综合征，停止使用奥卡西平，口服氯硝西泮控制癫痫发作，而后出现喘息、下肢无力，数月后患儿被确诊为BO。这个病例提示在年龄较大的儿童中，BO致病因素可能更复杂，在感染肺炎支原体后产生过度的免疫反应，与某些药物的叠加，可进一步促进BO的发生。早前一项前瞻性研究中，对31例患者进行了3.5年的随访，结果包括临床缓解(22.6%)、呼吸道症状和体征持续存在(67.7%)和死亡(9.7%)。Li等在2014年对42例PBO进行6个月的随访，发现17例患儿(40.5%)在急性期因进行性呼吸困难和呼吸衰竭而需要机械通气，所有患儿在感染初期存在喘息并均有持续呼吸困难，随访期间，3例患儿(7.1%)需要常规机械通气，完善肺功能提示存在阻塞性通气功能障碍，周围弹性阻力增加，肺炎支原体与腺病毒等其他病原体所致气道阻塞程度未见区别。多项临床研究显示糖皮质激素是BO治疗的基石，而阿奇霉素已在一项前瞻性、双盲、安慰剂对照的临床试验中证实，对弥漫性泛细支气管炎和囊性纤维化的治疗是有效的[12]，在PBO患儿也可以试用。
1.2 闭塞性支气管炎
闭塞性支气管炎与闭塞性细支气管炎不同，是一种主要累积中小支气管、与纤维组织增生相关的慢性气流阻塞综合征，以肺不张和肺叶萎陷为主要表现，纤维支气管镜下可见亚段及次亚段支气管远端闭塞，部分伴有近端黏膜萎缩、软骨环明显、管腔扩张、常继发于重症肺炎。以往国内外关于肺炎支原体感染所致的闭塞性支气管炎相关报道很少见，近年来随着疾病谱的演变，肺炎支原体越来越成为社区获得性肺炎中重要的病原体，在临床中发现闭塞性支气管炎发病率较前增高，已经逐渐成为重症肺炎支原体肺炎的常见肺部后遗症之一。刘君辉等通过对16例闭塞性支气管炎患儿进行分析发现所有患儿均合并肺炎支原体感染；肺损伤后持续咳嗽、喘息、气促及运动不耐受是其最常见的临床表现；予口服糖皮质激素、小剂量大环内酯类药物并经纤维支气管镜钬激光治疗半年后随访发现所有患儿临床表现均有所缓解，表现为肺不张患儿患肺复张，纤维支气管镜下经钬激光打通后的闭塞管腔基本通畅，仅1例患儿部分管腔仍有闭塞。提示闭塞性支气管炎具有一定的可逆性，预后较好，仅部分继发反复肺部感染、内科保守治疗无效患儿需行肺叶切除术。
1.3 支气管扩张
不同于西方国家，我国学者研究发现肺部感染为我国支气管扩张首要病因，有研究表明肺炎支原体为重要病原体之一。有文献报道，172例支气管扩张患儿中有20例(11.6%)为肺炎支原体肺炎后。其他病因还包括支气管异物、原发性免疫缺陷病、纤毛运动障碍等。医学界对支气管扩张症的传统认识为各种反复感染、分泌物堵塞及气管壁先天性缺陷造成局部或广泛支气管壁的弹性组织和肌肉组织受破坏，从而导致不可逆性异常扩张。与传统意义的支气管扩张不同，随着研究的深入，近年来我们发现MP引起的支气管扩张常具有可逆性的特点。近年来我国有学者对4 787例MP及CP感染肺炎住院患儿进行研究，发现其中支气管扩张为27例，支气管扩张的发生率为0.56%，随访的25例患儿中23例支气管扩张在4个月内恢复。对于这种可逆性扩张，国外学者有人称之为"伪支气管扩张症"或"功能性支气管扩张症"，并提出几点假设：(1)与传统观念的支扩不同，这种可逆性扩张是一种独立的临床现象；(2)这种可逆性的扩张正处于支气管扩张发病过程中的早期可逆性阶段，通过有效的干预及避免肺部感染，可阻止不可逆气道重塑的进展；(3)这是影像学上的误判，并非真正的支气管扩张。这些研究提示对于MP所致支气管扩张，应积极提供早期有效的干预，并在感染解决后6个月内进行复查高分辨率CT扫描以检查并再次确认支气管扩张的诊断。
1.4 单侧透明肺
单侧透明肺是肺炎支原体肺炎较为少见的一种并发症，目前相关研究较少，发病机制尚未十分清楚，临床中对其认识不足，易发生漏诊及误诊。关于单侧透明肺的发病过程，目前普遍认识为继发于儿童期的反复呼吸道感染，气道内不同程度的慢性炎症、纤维化引起细支气管阻塞及呼吸性细支气管远端气体潴留，继而引起肺毛细血管床阻塞，导致肺动脉发育不良。腺病毒、流感病毒、麻疹病毒、百日咳杆菌、肺炎支原体、结核分枝杆菌、流感嗜血杆菌等是其常见病原体。有学者认为单侧透明肺是继发于PBO的一种病理变化，可视为PBO的并发症之一。咳嗽、劳力性呼吸困难、咯血、运动耐量下降及反复呼吸道感染是常见临床表现。有研究显示左肺受累更为常见。特征性X线表现包括单侧肺野透过度增强，支气管及血管影稀疏、肺门影缩小，纵隔可向患侧移位，研究表明X线片常低估了疾病的范围，而高分辨率CT在检测单侧透明肺方面更敏感，在评估疾病的范围和分布方面具有优势。单侧透明肺在临床中易被误诊，有报道表明存在在最初被误诊为哮喘及气胸的患者。
1.5 MP与支气管哮喘
支气管哮喘是以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，其发生与环境、遗传、感染等多种因素相关。近年来感染，尤其是日渐增多的肺炎支原体感染与哮喘发生的关系受到了国内外学者的关注。大量临床研究发现MP与支气管哮喘的发生密切相关。
Ye等对1 330例肺炎患者进行前瞻性研究发现，MP黏附在呼吸道纤毛上皮细胞上，导致淋巴细胞和其他免疫细胞的聚集、细胞因子的产生；这些细胞因子影响Th1/Th2 T细胞的平衡，导致IgE抗体产生的激活信号被放大；过敏原特异性的IgE与嗜碱性粒细胞和肥大细胞上高亲和力的Fc受体结合，引发酶、组胺和细胞因子等活性物质的脱颗粒和释放，导致过敏性疾病的临床表现。Kannan等证实：MP能分泌一种与致病相关的社区获得性呼吸窘迫综合征(community acquired respiratory distress syndrome，CARDS)毒素，该毒素可与呼吸道上皮的活化蛋白a结合，破坏呼吸道柱状上皮细胞，引起纤毛减少甚至缺失，阻碍氨基酸的摄取、大分子合成等过程，并导致广泛的空泡形成和细胞死亡。在最新的一项动物实验中，通过支气管镜向狒狒支气管中注入MP及CARDS毒素，尸检后发现所有CARDS毒素暴露的动物肺组织均出现"哮喘样"的组织病理学改变，其特征是淋巴细胞和嗜酸性粒细胞明显增高；7只MP暴露的动物中有4只出现了"哮喘样"组织病理学改变。综上所述，MP对气道上皮细胞的损伤增加了气道高反应性，激活多种炎症细胞、释放细胞因子及炎症介质参与了气道慢性炎症的形成。Yeh等对1 591例MP感染患者及6 364例非MP感染患者进行了随访研究，研究中MP感染患者哮喘的发病率是另一组哮喘发病率的3.91倍。MP感染同时也是诱发哮喘急性发作的因素之一，Gao等研究发现哮喘急性发作患者肺炎支原体抗体检出率为48.71%，高于哮喘缓解期患儿的检出率(30.98%)。
2 对改善不良预后措施的探索
2.1 抗生素的应用
目前大环内酯类药物为儿童MPP的首选抗生素。对于大环内酯类耐药的MPP，有文献报道应用四环素类、氟喹诺酮类药物可以取得较好治疗效果，但对于不同种类抗菌素改善远期预后水平的比较目前缺乏相关研究。
2.2 糖皮质激素的应用
糖皮质激素通过减轻过度炎症反应，从而减轻肺损伤及全身炎症反应综合征。对于RMPP，应用糖皮质激素的重要性已逐渐被认识。国外学者研究发现，对于RMPP患儿早期联合使用激素治疗，可以有效降低局部炎症因子水平，减轻肺部炎症，减少肺损伤。我国学者也证明糖皮质激素可以明显缩短RMPP患儿发热时间，改善临床症状。有研究表明，使用阿奇霉素联合糖皮质激素方案治疗RMPP，肺部炎症浸润吸收率为73.9%，高于单独阿奇霉素方案的25.0%，肺不张缓解率为74.1%，也高于阿奇霉素方案的34.6%，提示糖皮质激素对降低RMPP后的闭塞性支气管炎等远期肺部并发症的发生率有潜在作用。目前尚缺乏多中心大样本前瞻性的研究资料。
2.3 纤维支气管镜肺泡灌洗术
适当、及时应用纤维支气管镜行肺泡灌洗术可能成为改善MPP预后的措施。MP损伤支气管上皮细胞，造成上皮细胞坏死、纤毛破坏、分泌物排出障碍，而纤毛的受损又加剧了局部毒素清除不畅，形成恶性循环，导致支气管黏膜糜烂、分泌物阻塞、塑型性痰栓形成、局部缺血缺氧等，可能会增加肺不张、闭塞性支气管炎的发生概率。Yan等发现75%激素疗效不佳的RMPP患儿支气管镜下可见支气管内痰栓形成。对于经过大环内酯类抗生素、糖皮质激素、理疗等常规治疗后，临床表现及肺部影像学改善不佳的患儿，目前主张早期行纤维支气管镜灌洗术。纤维支气管镜可以直接到达病变局部，冲洗痰液，清理痰栓，减少阻塞，镜下用药以减轻炎症反应。对于气道黏膜充血水肿明显患儿，予局部灌洗布地奈德减轻黏膜水肿及局部炎症反应；存在痰栓堵塞甚至塑型性支气管炎的患儿，予灌洗乙酰半胱氨酸稀释痰液，促使呼吸道通畅。多个研究证明对于儿童重症支原体肺炎，纤维支气管镜下支气管肺泡灌洗治疗可明显缩短病程，缩短肺部X线吸收时间，说明纤维支气管镜下肺泡灌洗术可能会成为改善MPP的预后的措施之一。
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