棘手的临床新问题：敌草快、百草枯混合中毒的诊治
敌草快、百草枯混合中毒的诊治
敌草快（diquat，DQ）、百草枯（paraquat，PQ）是我国常用除草剂，分别于1958年和1962年上市，具有很好的除草效果，但同时对人畜有很强的毒性，可造成多器官功能衰竭，病死率高达50%~70%。我国在2016年7月1日起禁售百草枯水剂，在2020年9月26日起全面禁售百草枯所有剂型，百草枯在生产使用过程中也被敌草快逐步替代。然而，在市场检测敌草快农药时发现很多敌草快农药中掺有百草枯。临床实际中，口服敌草快中毒患者体内亦检测到敌草快混合百草枯。百草枯、敌草快均属联吡啶类除草剂，两者中毒有一定的共性与差异。我国对百草枯、敌草快均有相应的专家共识，但目前两者混合中毒缺乏文献资料，更无临床救治规范或共识，百草枯、敌草快混合中毒已成为"后百草枯时代"下的热点问题，更需广泛关注。
1 百草枯和敌草快毒代动力学
百草枯主要经消化道吸收，有些也经过皮肤和呼吸道进入，0.5~4 h血浆浓度可达到峰值。入血的百草枯可向全身分布，肺组织是富集百草枯最多的器官，有研究指出肺组织的百草枯浓度是血液浓度的6~10倍。百草枯在体内基本不代谢，它的消除半衰期为84 h，一般是经过肾脏排泄。敌草快也可通过口腔、肺、眼部或皮肤途径吸收。吸收后，敌草快迅速分布于全身，2 h后血浆浓度和组织浓度达到峰值。敌草快通过吡啶环氧化为毒性较小的单和双吡酮衍生物进行代谢。由于胃肠道吸收低，几乎所有敌草快都通过粪便排出。胃肠道吸收入血的敌草快基本经过肾脏在48 h内排出。它在肺部的半衰期比百草枯短5倍，敌草快会对Ⅰ型肺细胞造成轻微的、可逆的损伤，但不会损伤Ⅱ型肺细胞。然而至今为止，百草枯和敌草快混合中毒的毒代动力学仍未见明显报道。笔者认为混合中毒后百草枯和敌草快的毒代动力学可能会相关影响，相互改变，最终影响疾病病程和结局。
2 百草枯和敌草快中毒机制
百草枯和敌草快中毒机制已有许多文献报道，两种农药中毒机制主要是氧化应激。两者均可产生大量氧自由基，破坏细胞结构，对机体造成损伤。百草枯进入生物体后，会消耗各种器官中的还原酶，生物体内的氧化和抗氧化反应失衡，产生ROS，导致氧化应激。同时，它也会改变炎症因子和炎症细胞的数量，进一步破坏机体的保护机制，对机体造成巨大损害。敌草快中毒的主要毒理机制是通过还原-氧化过程在细胞内产生活性氧和活性氮，导致氧化应激，进而导致细胞功能障碍，且因敌草快氧化还原电位值更高，使其氧化还原能力强于其他除草剂。而百草枯和敌草快混合中毒后，氧化应激效应将如何？笔者根据临床经验认为混合中毒后氧化应激相比单个农药中毒更为显著。
3 敌草快百草枯混合中毒损伤：1+1>2？
敌草快百草枯两者口服20%水溶液5~15 mL即可达到致死量，口服经消化道吸收，经肾脏代谢。因此，消化道、肾脏是主要损伤靶器官。除此之外，可造成包括肺脏、肝脏、胰腺、中枢神经系统在内的多器官功能损伤。不同在于，百草枯在肺内积聚，早期可造成急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征，后期出现肺纤维化。而敌草快缺乏更多依据显示可造成肺纤维化。敌草快比百草枯对人体中枢神经系统损伤更为常见和严重，敌草快对中枢神经细胞有直接毒性作用，可造成嗜睡、昏迷、抽搐等。回顾性分析显示，敌草快中毒患者具有高病死率，常死于中枢系统损伤和难治性循环衰竭。百草枯混合敌草快中毒起病更急，口服少量即可在24 h内造成多器官功能损伤，严重者出现急性呼吸窘迫、持续抽搐、严重的休克与酸中毒，3~4 d内迅速死亡。
4 早期识别与规范救治是关键
敌草快、百草枯中毒无特效解毒剂，早期识别至关重要。根据口服毒药病史、口咽或消化道腐蚀刺激表现、脏器功能受损情况可做出诊断。需要强调的是，对于口服敌草快中毒患者，应先按敌草快百草枯混合中毒进行救治，以免错失时机。救治遵循中毒救治原则进行：宜在1~2 h内充分洗胃，量大者超过6 h仍可洗胃。可用蒙脱石粉或15%白陶土吸附，应用20%甘露醇或硫酸镁导泻。应用血液净化技术促进排泄；应用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗氧化剂等的药物治疗以及脏器功能支持治疗。
5 血液净化仍是主要救治手段
血液净化方式包含血液灌流（HP）、血液透析（HD）、连续肾替代疗法（CRRT）等。研究显示，HP比HD对清除体内百草枯、敌草快毒素更具优势，且在2~6 h内行HP治疗能有效降低百草枯中毒患者病死率。因此，不论是《急性百草枯中毒诊治专家共识》还是《急性敌草快中毒诊断与治疗专家共识》均推荐早期HP治疗为首选。由于毒素在体内的二次分布，因此HP治疗应多次进行。而HP联合CRRT比单用HP能更好的清除体内炎症介质，降低多脏器功能衰竭发生率。因此，笔者认为，对于混合中毒患者，一旦出现代谢性酸中毒、KDIGO指南中肾功能下降至急性肾损伤（AKI）分级Ⅰ级或生命体征不稳定者，应第一时间予HP联合CRRT治疗。在血液净化实施过程中，基于毒物浓度检测的血液净化临床决策能提供更加精细化管理与制定后续治疗方案。同时，注重医护一体化，优化救治流程，为混合中毒患者赢得救治时间。此外，需注意血液净化治疗导致的血小板减少、凝血功能异常、创面渗血等情况。
6 其他综合救治相辅相成
药物治疗包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗氧化剂等。糖皮质激素和免疫抑制剂并不作为敌草快中毒的推荐用药，但在中重型百草枯中毒患者中推荐两者联合应用：甲泼尼龙初始剂量3~15 mg/(kg· d)，环磷酰胺剂量范围为2~15 mg/(kg·d)，通常在应用3 d后逐渐减量。常用的抗氧化剂包括：N-乙酰半胱氨酸、维生素C、还原性谷胱甘肽，能清除氧自由基，减轻氧化应激反应，三者应作为百草枯敌草快混合中毒的常规用药。只有在氧分压<40 mmHg或血氧饱和度<80%时，或氧合严重不足、急性呼吸窘迫综合征时可考虑给氧。当需无创或有创通气时，预后极差。在混合中毒患者中，需特别注意维持血压、纠正酸碱平衡紊乱、控制癫痫。
7 结语展望
百草枯、敌草快混合中毒已经是急诊科棘手的临床新问题，混合中毒后病情进展更迅速、器官功能损伤更多、预后更差，是急诊科面临新的严峻挑战。各级临床医生应充分引起重视，早期规范综合救治。未来相关基础研究和临床研究迫在眉睫，进一步创新毒物检测能力，缩短检测时间。并从流行病学、毒代动力学、致病机制、治疗、预后评估、康复、随访等方面展开全面研究。加强毒理与解毒研究，制定混合中毒临床诊治规范，以期降低百草枯敌草快混合中毒患者病死率。
引用: 陈隆望, 陈潇荣, 卢中秋. 敌草快百草枯混合中毒怎么办？[J] . 中华急诊医学杂志, 2023, 32(2) : 147-149.
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