连续性肾脏替代治疗核心：如何抗凝？

CRRT是一种缓慢、连续清除体内水分和溶质的治疗方式，被广泛应用于危重病人的救治中。相较于其他治疗方式，CRRT具有血流动力学稳定、溶质清除率高、利于营养支持和清除炎症介质等优势。

CRRT治疗过程中可能发生凝血问题，这与生物不相容性引起的患者凝血系统激活、血流停滞、血液浓缩和动静脉壶中气液接触等因素有关。此外，血液制品输入和患者的高黏滞状态也会增加凝血的可能性。频繁凝血不仅会缩短有效治疗时间，增加治疗成本和医护人员的工作量，同时也会造成患者大量的血液丢失和需输血。因此，减少凝血的发生，延长滤器及管路的寿命具有重要的临床意义。

如何选择适合患者的抗凝方法呢？我们可以根据患者的具体情况和病情来判断，今天我们系统为大家分享以下5种重症血液净化抗凝技术。

1、依赖抗凝血酶Ⅲ的抗凝剂
在CRRT中，抗凝剂是必不可少的，目前全球最常用的抗凝剂是肝素。肝素主要通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性来抑制凝血酶（Ⅱa因子）和Ⅹa因子。它是一种分子量介于5k～30kD的长链糖胺聚糖，其中较大的片段主要是抑制Ⅱa因子的活性，而较小的片段主要抑制Ⅹa因子活性。
肝素不被透析或血液滤过清除，主要在肝脏代谢，代谢产物由肾脏排出，其半衰期约为90分钟，但在肾功能不全的患者半衰期可延长至3小时。肝素的抗凝效果可以通过活化凝血时间（ACT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）来监测，但ACT结果易受干扰，需定期进行质控，而APTT则是反映肝素抗凝效果及安全性的一个可靠指标，通常认为将体内APTT值维持在34～45秒或者正常值的1.5～2倍能够取得较好的抗凝效果且减少出血的发生。
除了肝素，低分子量肝素和达那肝素等类似的抗凝剂也被广泛应用于CRRT治疗中。低分子量肝素是普通肝素的解聚产物，分子量在5kD左右，主要通过抑制Ⅹa因子活性而发挥抗凝作用，降低了出血风险，但只能被鱼精蛋白部分中和。达那肝素是一种由硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素构成的糖胺聚糖的混合物，分子量为5.5kD，它同样通过与抗凝血酶Ⅲ结合而发挥抗凝作用，主要表现为抑制Ⅹa因子活性。这些抗凝剂在CRRT中的使用需要根据不同的药物种类来给予最适的治疗剂量，并通过监测抗Ⅹa因子水平来控制其效果。
使用抗凝剂也存在一定的风险和局限性。肝素的药代动力学复杂并个体差异性较大，需要密切监测患者的凝血功能、肝肾功能、药物剂量和血液流量等指标，以避免出现出血或血栓等不良反应。此外，一些患者可能存在肝素过敏、出血倾向或凝血异常等情况，需要根据患者的具体情况来选择适当的抗凝剂和剂量。
在CRRT中使用抗凝剂需要综合考虑患者的具体情况，采取个体化的治疗方案，以确保治疗效果和安全性的平衡。除了药物治疗，还可以采取一些非药物治疗措施，如改善血流动力学状态、减少血管通路摩擦和搏动等，以降低血栓和出血的风险。

2、凝血酶的直接抑制剂 
首先，看一种名为水蛭素的直接抑制剂。它能直接抑制凝血酶的活性，而且不会与HIT抗体发生交叉反应。这使得它成为了HIT患者抗凝治疗的一线选择。然而，当患者再次接触水蛭素时可能会发生过敏反应。此外，它的正常半衰期为1-3小时，不能通过透析膜，但可被血液滤过清除，清除率与滤过膜的筛选系数有关。超过90%的水蛭素是从肾脏清除，因此在肾衰竭患者中，其半衰期可延长至36-75小时。
此外，APTT值与体内水蛭素水平的线性关系只存在于低浓度时，因此需要检测更为可靠的Ecarin凝血时间（ECT），但ECT检测在临床上并未常规开展。长时间使用时会产生抗水蛭素抗体，抗体会通过阻碍水蛭素的肾脏清除而延长其血浆半衰期。此外，缺乏简单有效的拮抗剂，这增加了使用水蛭素时出血的风险。在CRRT中使用水蛭素时，出血率可达38%。因此，需要进一步研究水蛭素的最佳剂量和安全性问题。
其次，看另一种直接抑制剂，阿加曲班。它是一种精氨酸的衍生物，是第二代凝血酶直接抑制剂。它与凝血酶可逆性地结合，且半衰期较短，约40-50分钟，因此机体能在停药后较快地恢复正常的凝血功能。阿加曲班通过肝脏代谢和胆汁排泄，不会与HIT抗体产生交叉反应，因此是急性肾损伤患者和HIT患者接受CRRT治疗时较好的抗凝选择。同时，它也可用于因抗凝血酶Ⅲ缺乏而致肝素抵抗的患者。与水蛭素相似，阿加曲班没有特效的拮抗剂，但是APTT值与其血浆浓度具有很好的相关性。
在CRRT中，阿加曲班的推荐用法是首剂250μg/kg，维持剂量2μg/(kg·min)，对于肝衰竭患者，减量至0.5μg/(kg·min)以维持APTT在正常值的1-1.4倍。这种直接抑制剂的使用虽然也存在出血风险，但相较于水蛭素而言，其出血率较低。
最后，看另一种直接抑制剂——硫酸皮肤素。它能通过增强内源性肝素辅因子-II的作用而选择性抑制凝血酶，不会与血小板发生相互作用，在肾衰竭患者中半衰期可延长2.5-3倍。硫酸皮肤素已被成功用于普通透析的抗凝治疗，但在CRRT中的使用经验较少。有报道称将硫酸皮肤素用于急性肾衰竭患者的CRRT治疗，平均滤器寿命达58小时，显著高于肝素抗凝组的47小时，且无出血事件的发生。在CRRT中，硫酸皮肤素的推荐使用剂量为首剂150mg，维持剂量15mg/h，控制APTT在正常值的1-1.4倍。
总之，凝血酶的直接抑制剂是CRRT治疗中重要的抗凝选择。每一种直接抑制剂都有其独特的优缺点和使用要点，我们需要根据患者的情况和治疗需要进行选择和调整。在使用过程中，还需密切关注出血风险，并采取相应的措施。

3、血小板抑制剂---前列环素
前列环素是一种由血管内皮细胞产生的花生四烯酸代谢产物，具有显著的舒张血管和抑制血小板聚集的作用。同时，前列环素还能抑制血小板与非生物表面的黏附，它的抗血小板效应能持续2小时，比血管舒张作用的半衰期2分钟更长。然而，前列环素的常见副作用是因血管扩张而导致的低血压和颅内压升高。剂量越高，低血压的发生率越高，比如20ng/（kg·min）的剂量会导致低血压的发生。
前列环素的输入途径也会影响副作用的发生。有报道表明，将前列环素由静脉直接输入改为由体外循环输入可以减少低血压和颅内压升高的发生。另外，前列环素的价格较为昂贵，24小时的治疗费用明显高于普通肝素。
根据一些临床对照试验的结果，与普通肝素相比，前列环素在减少滤器凝血和出血风险方面更加有效。同时，前列环素和肝素在CVVH中联合应用较两种药物单独使用能明显延长滤器寿命且具有稳定的血流动力学。然而，前列环素的单独使用会显著降低患者的平均动脉压。

4、蛋白酶抑制剂——甲磺酸萘莫司他
萘莫司他是一种通过抑制凝血因子、激肽释放酶、血小板和补体系统来发挥抗凝作用的人工合成蛋白酶抑制剂。这种药物的分子量较小（仅540D），能被CRRT部分清除，同时半衰期较短（仅5-8分钟），因此它的抗凝作用被很好地限制在体外循环中。在CRRT中，萘莫司他的推荐使用剂量为0.1-0.5mg/(kg·h)，可维持滤器前的APTT值大于正常值的2-2.5倍。与血液滤过模式相比，血液透析滤过模式的使用剂量更高（0.3 vs 0.1mg/(kg·h)）。
但需要注意的是，萘莫司他因带有正电荷，容易被带负电荷的透析膜吸附，因此不适合用于使用聚丙烯腈膜（AN69膜）的血液透析治疗。萘莫司他的常见副作用包括粒细胞缺乏症、高钾血症以及过敏反应等。

5、无抗凝CRRT

对于某些特殊患者，如严重出血倾向或对肝素和柠檬酸钠均过敏的患者，我们可以尝试无抗凝CRRT。这种方法的关键在于缩短血液在管道和滤器内的停留时间，减少血栓形成的风险。操作时，我们可以加快血流速度、使用生物相容性较好的滤器材料等方法来降低凝血风险。

总结

抗凝在CRRT中发挥着举足轻重的作用。理想的抗凝剂应具备稳定的抗凝效果、对凝血功能影响小、不易在体内积累、具有特异性拮抗剂以及价格低廉等特点。诸多研究和荟萃分析显示，局部枸橼酸抗凝相比肝素更安全，抗凝效果与肝素相媲美，还可能具有更好的组织相容性，提高患者生存率等附加益处。最新的KDIGO指南也将局部枸橼酸抗凝列为CRRT抗凝的首选。然而，由于潜在的代谢并发症、操作复杂性和缺乏统一的治疗标准，局部枸橼酸抗凝在实际应用中仍受到限制。我们提出的简化含钙置换液的枸橼酸抗凝方法值得期待。

对于高出血风险的患者，应优先考虑局部枸橼酸抗凝，仅在存在使用禁忌时才考虑无抗凝剂法。HIT患者可选择阿加曲班或低分子肝素，而枸橼酸抗凝也是安全的。高凝状态患者可选择前列环素联合肝素或低分子肝素，或者采用局部枸橼酸抗凝与全身抗凝相结合。总之，选择CRRT抗凝方式时，不应拘泥于某种特定方法。我们应根据患者体内的不同抗凝状态进行个性化和动态调整，以最大限度地确保抗凝的有效性和安全性。

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