慢性阻塞性肺疾病合并心房颤动的研究进展
慢性阻塞性肺疾病合并心房颤动的研究进展
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种慢性肺部疾病，其特征是由于小气道疾病和实质破坏导致的不可逆性气流受限。心房颤动（房颤）在COPD患者中的患病率很高，有研究表明COPD可能会促进房颤发生并降低其治疗效果，房颤的治疗也可能会导致COPD的恶化。本文对COPD与房颤关系的研究进展作一综述。
一、流行病学
房颤是最常见的心律失常，在20岁及以上的成年人中，房颤的患病率约为3%。据流行病学调查显示，2010年全球房颤人数约为3 350万。据估计，从2010至2060年，荷兰和欧盟55岁及以上患有房颤的成年人数量将增加1倍以上。而在中国，目前估计有近800万（占总人口的1.8%）45岁及以上的成年人被诊断为房颤。房颤的发生给世界公共卫生带来了巨大的经济负担与挑战。如美国在2008年为应对房颤及其并发症（如卒中）总计投入了60亿~260亿美元。COPD是全球高发病和主要死因之一。根据BOLD和其他大规模流行病学研究，2010年COPD病例数量约为3.84亿，全球患病率为11.7%，男性11.8%，女性8.5%，每年大约有300万人因此死亡。据估计，2015年中国有9 990万20岁或以上的成年人被诊断为COPD。有研究预测，2060年后全球每年将有超过540万人死于COPD和相关疾病。此外，据相关机构统计，欧盟COPD的总直接成本估计约为年度医疗预算总额的3.4%（386亿欧元）。
COPD是房颤发生的独立且强有力的预测因子。约30%的COPD住院患者同时存在心律失常，其中房颤约占22.1%。稳定期COPD患者的房颤患病率从4.7%~15%不等，极重度COPD患者的患病率更高，为20%~30%。在合并房颤的患者中，慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD）已被证明与90 d内房颤相关住院的较高风险有关，其风险增加约2倍。此外，COPD患者房颤发病率具有性别差异，Méndez-Bailón等根据西班牙国家医院出院数据库进行的一项回顾性研究显示，男性COPD患者的房颤发病率明显高于女性。如在2012—2013年，西班牙男性COPD患者房颤的发病率为222.68/10万，而女性COPD患者房颤的发病率则为184.59/10万。
二、COPD合并房颤的病理生理机制
1.低氧血症：缺氧对心房电生理的影响目前仍有争议。Lammers等发现在低氧条件下，心房肌冲动波长缩短及早搏波前传导不均匀性增加，进而导致更易诱发心房内折返，致使房颤发生风险增加。另外，缺氧诱导因子-1α是血管内皮生长因子的转录因子，能感知氧浓度的变化并可强烈调控血管内皮生长因子的表达。基质金属蛋白酶-9在房颤患者中表达增加，可能参与房颤的心房结构重构。而Ogi等的发现则提示基质金属蛋白酶-9的上调可能受缺氧引起的缺氧诱导因子-1α/血管内皮生长因子的激活所引导。但Krause等发现任何一种缺氧方法都不能增强程序性电刺激诱发的房性和室性快速性心律失常，Stevenson等的研究也不支持低氧血症是导致房颤易感性增加的关键因素。虽然他们的研究结果均反对缺氧的直接电生理效应，但不能排除交感神经激活对心律失常发生的间接影响。
2.高碳酸血症：高碳酸血症和低氧血症会引起肺小动脉收缩，导致肺动脉高压和右心室高压。右心室高压可导致右心房扩张和心内膜血管跨壁压升高，改变血流分布，从而诱发心律失常。另外，Stevenson等发现高碳酸血症产生了明显的、均匀的房室反射性增加和房室传导减慢，并且CO2浓度恢复正常后，心房折射性迅速恢复到基线水平，但传导减慢仍然存在，提示高碳酸血症可能会导致房颤底物的生成。
3.氧化应激和炎症：氧化应激在房颤发生过程中的确切发病机制仍不清楚。有研究表明，氧化应激可能参与了心房结构和电的重构，而这是房颤病理生理学中的一个关键过程，且有越来越多的证据支持这一假设。Mihm等发现，无论是房颤患者还是房颤动物模型，都存在氧化损伤，且房颤患者的氧化应激标志物增加，与房颤存在相关性；另外，具有抗氧化特性的药物对房颤的发生有有益的影响。
4.去极化传导：最近有一种观点认为，COPD患者的心房可能存在长时间的、不均匀的去极化传导。Caglar等研究发现COPD患者右心房电机械延迟显著延长，且与第1秒用力呼气容积呈负相关，同时也发现COPD患者P波时限和离散度较高，提示心房除极功能受损。P波时限与PQ间期>150 ms是房颤发生的独立危险分层因素。然而，Buzea等则认为P波信号平均心电图分析和心房晚电位检测对于评估COPD中室上性心律失常风险的价值不大。P波离散度的增加反映了心房冲动传导的不均一性，并已被证明可预测不同人群中阵发性房颤的发展。而COPD的存在预示着P波离散度的增加，COPD急性期比稳定期P波离散度更大，而且病情加重越频繁的患者P波离散度越大。这表明COPD频繁加重的患者在急性期更易出现电重构。
5.心室舒张功能障碍：COPD可导致心室舒张功能障碍，有研究发现心室舒张期充盈参数与房颤的发生风险有很强的相关性。左心室舒张末期容积的小幅增加可能对左心室舒张末期压力产生不利影响，从而导致左心房的压力突然增加和室壁拉伸，致使左心房的心房电动力学急剧变化，进而诱发房颤。由于各种急性应激源导致的大弹性动脉的硬化改变也可能一过性地影响功能性二尖瓣反流的程度，进一步加重左心房的负担，增加房颤发生风险。
三、COPD合并房颤治疗的研究进展
1.房颤患者COPD的治疗：
COPD常用的药物包括支气管扩张剂（β2受体激动剂、抗胆碱能药、甲基黄嘌呤）和皮质类固醇，有研究发现这些呼吸系统药物可能会诱发心律失常的发生。
（1）支气管扩张剂：除了仅偶尔出现呼吸困难或已经长期服用长效支气管扩张剂进行维持治疗的患者外，长效β2受体激动剂（long-acting beta2-agonist，LABA）和长效抗胆碱能药（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）比短效β2受体激动剂（short-acting beta2-agonist，SABA）及短效抗胆碱能药（short-acting anticholinergic，SAMA）更为可取，且相比口服，更推荐使用吸入性支气管扩张药。SABA可增强房室结传导，缩短AH间期并降低心房折返性，诱导房颤的发生，且可抑制副交感神经，增加快速性心律失常的发生率。此外，并不建议长期使用甲基黄嘌呤制剂（如茶碱和氨茶碱）扩张支气管，除非没有其他有效的支气管扩张剂。因为甲基黄嘌呤制剂可能会通过去极化效应、电解质耗竭及钾镁排泄增加等机制诱发房颤的发生。
（2）抗炎药物：不建议长期单用吸入性糖皮质激素（inhaled glucocorticoids，ICS）或长期口服糖皮质激素（oral corti costeroids，OCS）治疗，但是对于有病情加重史的患者，可长期联合使用LABA及ICS。OCS与房颤风险的增加有关，ICS使用者总体上没有出现心律失常风险增加。长期使用糖皮质激素与动脉粥样硬化、高血压、糖尿病及缺血性心脏病等房颤危险因素的风险增加有关；大剂量糖皮质激素或可通过直接作用于细胞膜介导钾外流而诱发心律失常；另外，糖皮质激素也可能具有直接的致心律失常作用。虽然这些药物可在一定程度上诱发房颤的发生，但是2021年COPD全球倡议也表明，房颤的存在不会改变COPD的治疗，LABA及抗胆碱能药物的安全性总体上是可以接受的；而ICS与OCS相比，所需剂量小，进入血液的剂量更是微乎其微，所以安全性总体上也是可以接受的；此外，仍建议慎重使用SABA和茶碱类药物。
（3）氧疗：动脉血氧不足定义为：PaO2<55 mmHg或SaO2<88%，或PaO2 55~60 mmHg伴有肺动脉高压、右心衰竭或红细胞增多症。对于有动脉血氧不足的稳定COPD患者，建议进行长期家庭氧疗，以维持SaO2>90%。纠正低氧血症和酸中毒应作为急性肺部疾病或COPD加重期间发生房颤的患者的初始处理及一线治疗。
2.COPD患者房颤的治疗：
（1）抗凝及卒中预防：临床上常应用口服抗凝药来预防房颤患者卒中的发生。维生素K拮抗剂（VKA）如华法林是房颤患者首选的抗凝药，与服用或不服用阿司匹林相比，VKA疗法降低了64%的卒中风险和26%的死亡率，且VKA是目前唯一已被证实的可安全应用于风湿性二尖瓣疾病和/或机械心脏瓣膜置换术术后患者的抗凝药。目前欧美指南均优先推荐大多数非瓣膜性房颤患者使用非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOAC）而不是VKA治疗，主要是由于NOAC在预防卒中/系统性栓塞方面不逊于华法林，且能显著降低大出血风险，尤其是颅脑出血风险。COPD患者长期处于缺氧状态，血液相对更加黏稠，发生肺栓塞的风险明显增加，因此在合并COPD的房颤患者中应用口服抗凝药不仅可以预防卒中的发生，还可以预防肺栓塞的发生。
（2）控制心室率：心室率控制是房颤患者治疗中的重要一环，可以改善房颤相关症状。应用β-受体阻滞剂、地高辛、钙通道阻滞剂或联合治疗，可以实现急性或长期心室率控制。对于同时需要节律控制的患者，也可应用胺碘酮、索他洛尔等抗心律失常药物。β-受体阻滞剂通常是一线心室率控制剂，但β-受体阻滞剂在COPD合并心血管疾病患者中的使用一直存在争议，由于担心肺功能恶化，在合并房颤等心血管疾病的COPD患者中β-受体阻滞剂通常是使用不足的。一项系统回顾和荟萃分析研究表明在COPD患者中使用β-受体阻滞剂不仅安全，而且可以降低住院死亡率，甚至可以延缓COPD的恶化，且心脏选择性β-受体阻滞剂不会影响支气管扩张剂的作用，还可以降低支气管扩张剂引起的心室率加快。但是，在Dransfield等的前瞻性随机试验中，比较β-受体阻滞剂（缓释美托洛尔）及安慰剂后得出美托洛尔会增加病情恶化而住院的风险。非二氢吡啶钙通道拮抗剂或胺碘酮可安全实现心室率控制。地高辛与钙通道阻滞剂联用也可以控制心室率，特别是对于左心室射血分数保留型的患者。
（3）恢复并维持窦性心律：恢复和维持窦性心律是房颤治疗不可或缺的一部分。采用抗心律失常药物治疗的患者窦性心律的维持率几乎是不治疗者的2倍，但死亡率或心血管并发症发生风险并未降低。另外，对于药物治疗无效的患者可选用房室结消融和心室起搏来治疗，房室结消融还可改善COPD患者日后的生活质量。但是也有研究表明，COPD与电复律复发及导管消融成功率降低有关。
四、小结和展望
综上所述，COPD患者的房颤患病率高，COPD是房颤发生的独立且强有力的预测因子。此外，COPD患者的房颤发病率具有性别差异。COPD可通过低氧血症、高碳酸血症、炎症与氧化应激、去极化传播及心室舒张功能障碍来诱发房颤发生。虽然呼吸系统药物也可诱发房颤发生，但是房颤的存在不会改变COPD的治疗方案。对于COPD合并房颤的患者，应实施针对性的监测策略和早期干预措施，并更加注重综合管理及个体化治疗，从而降低不良事件发生率，改善患者预后。目前迫切需要更强有力的证据来指导COPD合并房颤的指南制定和最佳临床实践。
引用: 周昕蕾, 李俊培, 谢严攸, 等. 慢性阻塞性肺疾病合并心房颤动的研究进展 [J] . 中华心血管病杂志, 2022, 50(9) : 943-946.