糖尿病（DM）发病率正不断增加，我国2017年成人DM占人口总数的12.8%，其中2型糖尿病（T2DM）占90%以上。虽然控制血糖、血压、调节血脂对DM治疗起到积极作用，但仍有约1/3 DM患者病情未能有效控制，并随着疾病进展出现不同程度的肾脏、心脏、视网膜及周围神经病变等并发症，其中糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）尤为突出，在DM患者中DKD的发生率约为20%～50%。2019年全球DKD发病例数为262万，总患病人数为1.345 8亿。2020年一项纳入79 364例中国T2DM患者的荟萃分析显示，近1/5 DM患者合并肾脏疾病。近年来，DKD在我国慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）中占比已超过肾小球肾炎，且住院人数比例也逐年高于非糖尿病相关肾脏疾病（non-DKD，NDKD）。DKD临床特征为持续性白蛋白尿和（或）肾小球滤过率（GFR）进行性下降，最终进展为终末期肾脏疾病（end-stage renal disease，ESRD）。目前DKD被认为是导致ESRD及肾脏替代治疗（RRT）的最常见原因，在英国RRT患者中DKD-ESRD占28%，美国为44%，澳大利亚为38%。中国香港糖尿病登记处报告DKD-ESRD发病率为8.69/1 000人年，推测2015年我国内地DKD-ESRD患者人数约为106万，远高于其他原因引起的ESRD，可见DKD已成为严重危害全球人类健康的疾病，在临床中需要特别重视与管理。DKD患者不仅存在肾脏损伤，同时也常常并发贫血。虽然DKD贫血属于CKD贫血范畴，但其贫血发生率更高且易被忽视。DKD肾性贫血的诊断标准参照世界卫生组织（WHO）贫血定义：女性血红蛋白（hemoglobin， Hb）水平≤120 g/L，男性≤130 g/L。目前认为DKD贫血较NDKD贫血发生更早、危害更重、机制更复杂、防治更难，因此具有其特殊性，需要更加重视。近年来国内外肾脏病学会或组织对CKD肾性贫血的诊治先后发布了贫血诊疗的相关指南或共识，对DKD贫血诊治帮助颇多。2016年印度肾脏病专家曾发表过DKD患者贫血管理共识，但其主要从CKD的角度探讨DKD贫血发病机制与管理，不能满足广大临床医师对DKD贫血诊疗的需求，故亟需制定DKD贫血认识与管理的中国专家共识。另外，DM或DKD贫血患者多分散在内分泌科、肾内科、心血管内科、血液科等多个专科，而各专科对其认识与管理有待统一，因此，有必要制定一部针对DKD这一特殊人群、适合多学科对DKD贫血管理的专家共识。鉴于此，由中国健康促进基金会发起，中国病理生理学会肾脏病专业委员会牵头组织成立了以肾脏病专家为主体，联合内分泌科、心血管内科、血液科专家组成的DKD贫血共识专家组，由执笔专家对DKD贫血管理与现状进行调研，参考国内外文献及相关指南/共识，结合专家经验，形成初稿，然后邀请本学会全体委员进行审阅，最终由多学科专家讨论定稿，形成本共识。其目的是进一步加强临床医师对DKD贫血的认识与管理，提高我国DKD贫血患者的防治水平。另外，目前肾脏病学界对DKD命名尚不统一，有DKD、糖尿病肾病（diabetic nephropathy， DN）、糖尿病-慢性肾脏疾病（DM-CKD）等，在本共识制订过程中我们统一命名为DKD，对非糖尿病肾病引起的CKD命名为NDKD。关于推荐级别，我们参考2004年牛津推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）系统结合共识制定专家组成员经验进行综合评级与推荐，分别给予“推荐”、“支持”、“不确定”三种推荐级别。其中“循证医学证据质量较高”是指既往国内外相关指南/共识均明确推荐且有系统性回顾及荟萃分析文章的支持，获益明确，或大多数获益，“循证医学证据质量一般”是指有随机对照研究及大样本量的观察性研究支持，有一定获益，“循证医学证据不充分”是指只有小样本观察性研究，或专家共识及相关指南均未明确推荐，获益有待进一步明确（详见表1）。首先，DKD患者肾性贫血发生时间较NDKD更早。CKD贫血常常发生在CKD 3期（G3），而DKD患者在肾功能损伤早期已发生贫血，大约10.8%的DM患者在肾功能代偿期即出现贫血。2004年肾脏早期评估项目（kidney early evaluation program，KEEP）的筛查信息显示，8%～15% DKD患者在CKD 1～2期（G1～2）存在贫血。另外，一项纳入808例T2DM-DKD多中心横断面研究提示，大约88.7%患者在就诊前不知自己患有贫血。其次，DKD患者贫血患病率高于NDKD患者。一组纳入2 198例CKD（510例DKD）患者的研究发现，贫血发生率为44.9%，其中DKD患者贫血发生率为75.9%。KEEP的数据发现DKD患者贫血患病率在CKD各期均高于NDKD患者。美国国家健康与营养调查（NHANES）结果显示，在肾功能损害程度相似的情况下，DKD患者贫血患病率是NDKD的两倍。我国一项纳入2 420例CKD患者的多中心横断面研究数据显示，DKD患者贫血患病率为68.0%，高于高血压肾损害（56.6%）或慢性肾小球肾炎（46.1%）。另一项巢式病例对照研究也提示DKD贫血患者发病率较NDKD患者更高。国外一项研究比较了肾功能水平相近的DKD与NDKD患者Hb水平，发现DKD患者贫血更重，尤其在CKD G3a，此外他们还发现DKD患者Hb < 110 g/L的比例为10.9%，明显高于NDKD患者（5.4%），Hb水平在110～120 g/L的DKD患者比例（20.7%）也高于NDKD患者（12.5%），而Hb水平在120～130 g/L或≥130 g/L的NDKD患者比例较DKD高。国内研究发现DKD患者及DKD维持性血液透析患者贫血程度较NDKD及NDKD维持性血液透析患者更重。红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents，ESA）阿法依泊汀对DKD与NDKD肾性贫血的疗效研究发现，DKD患者贫血纠正率低于NDKD（90.2%比96.5%）。国内一项包含68例血液透析贫血患者的研究发现，经ESA治疗后，DKD组有效率为47.62%，而NDKD组为92.31%，类似结果也有报道。这些数据表明DKD患者的贫血程度更重且纠正更难。DKD严重影响患者生活质量，合并贫血后更加重其负面影响。DKD合并贫血不仅导致患者出现疲乏、头晕、体能下降和呼吸困难等症状，同时也是加速肾功能减退、心脑血管等多种并发症的危险因素。Hb水平是DKD进展的独立相关因素。血管紧张素Ⅱ拮抗剂氯沙坦降低非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM）终点研究（the reduction in endpoints in NIDDM with the angiotensin Ⅱ antagonist losartan，RENAAL）证实，T2DM患者基线Hb水平是血清肌酐倍增或进展到ESRD的预测指标。国内一项研究发现T2DM贫血患者发生DKD的风险是非贫血患者的6倍。最近日本一项全国性的队列研究证实，经肾活检确诊的DKD G2期患者，其Hb水平与肾脏病理损伤程度，特别是间质纤维化呈负相关。一项对313例透析前CKD（包含DKD）患者的多中心队列研究显示，基线Hb每降低5 g/L，患者进入RRT治疗时间缩短13%。其他多项研究也提示DKD贫血可加速肾功能减退。目前有关肾性贫血加速DKD肾脏损伤的机制尚不十分清楚，可能与低Hb引起肾小管间质慢性缺氧、氧化应激或炎症过度激活有关，从而诱导转化生长因子-β（TGF-β）等促纤维化因子表达，细胞外基质合成增多，加重肾小管间质损伤，加速DKD肾功能减退，而纠正贫血可降低肾衰竭的风险。2. 增加心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的风险：研究表明肾性贫血可显著增加非透析CKD（non-dialysis dependent chronic kidney disease，NDD-CKD）患者初始透析、紧急住院、死亡和心血管事件（周围血管疾病、缺血性心脏病、脑血管疾病及心力衰竭）的发生风险。DKD也可增加患者CVD的发生风险，特别是合并贫血时CVD发生的风险更高。虽然心肌梗死、冠心病、中风等CVD与DM血脂代谢异常密切相关，但一项包括3 015例DM患者（其中DKD占13.7%）的回顾性研究发现贫血是心肌梗死、致命性冠心病、中风和全因死亡的危险因素；另外，国外一篇综述强调贫血是DKD患者合并CVD的潜在危险因素。提示DKD、贫血及CVD三者相互影响，而贫血在其中可能起重要的促进作用。DM合并贫血不仅加速患者心脑肾疾病进展，还可加速微血管并发症的发生发展。有研究提示，DM贫血患者视网膜病变发生的风险增加2倍，其中增殖性视网膜病变风险增加5倍，而纠正贫血可减少DKD患者视网膜黄斑部水肿。DKD贫血加重外周微血管病变的机制可能是由于贫血促进视网膜缺氧和黄斑水肿，加速DM视网膜病变。此外，DKD贫血还会加重周围神经病变，实验研究表明ESA可改善实验性糖尿病小鼠神经损伤。DKD贫血发病机制与NDKD类似，两者均与肾功能减退、肾脏纤维化、营养不良、甲状旁腺功能亢进、尿毒症毒素、失血、感染有关，但DKD贫血与促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）缺乏和抵抗、铁缺乏、微炎症状态、降糖药物、自身免疫功能紊乱的关系更为密切。EPO是肾脏成纤维细胞产生的一种造血细胞因子。肾脏损伤后成纤维细胞可分化为肌成纤维细胞，从而丧失产生EPO的能力。DKD患者常发生小管和间质损伤且与肾脏预后相关，并可导致EPO分泌减少。T1DM贫血患者常并发多发性神经病变并与EPO缺乏相关。DM自主神经病变可通过减少肾脏交感神经对EPO生成的刺激，导致DM患者贫血。此外，最近的研究表明EPO基因启动子和增强子区域的甲基化也可导致EPO转录水平受限。尿液中EPO排泄增加可能导致DKD患者循环中EPO水平降低。研究发现大量蛋白尿的肾病综合征患者尿液中EPO排泄增加，T2DM患者Hb浓度与尿白蛋白肌酐比（urine albumin-to-creatinine ratio，UACR）呈负相关。因此EPO缺乏的机制可能与尿液中EPO的排泄增加相关。也有研究发现DKD非大量蛋白尿的患者EPO缺乏可能与其生成与降解异常有关。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）贫血专家组提出，如肾性贫血患者使用一定剂量ESA治疗后仍然出现贫血，需要增加50% ESA剂量才能维持稳定的Hb浓度，可考虑ESA抵抗。有研究显示，约有22%（37/168）的DKD贫血患者EPO水平高于正常范围，但仍然出现贫血。有研究比较DM与非DM患者EPO水平，结果发现即使两组血清EPO浓度均在正常范围内，但前者Hb浓度更低。EPO抵抗原因很多，包括铁缺乏、氧化应激、尿毒症毒素、炎症因子等，其中铁缺乏可能在其中起重要作用。铁缺乏可致ESA治疗时引起红系细胞的超生理性增殖受到抑制，加重EPO抵抗。DKD患者存在微炎症状态。微炎症状态是指由炎性物质引起的血管内非感染性炎性病变。DKD通过氧化应激、晚期糖基化终产物（advanced glycation end products， AGEs）、激活的转录因子核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）等刺激内皮细胞分泌促炎因子，如白细胞介素（interleukin，IL）-1、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和Ⅰ型血管细胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）等。微炎症状态下，EPO产生减少和红系祖细胞对EPO的反应下降可导致ESA抵抗，加重贫血。2. 铁缺乏（iron deficiency，ID）：男性成年人体内铁总量为50 mg/kg，女性为35 mg/kg，其中57％铁贮存于Hb。铁缺乏分为绝对性铁缺乏与相对性铁缺乏。绝对性铁缺乏是指机体铁储备不足，血清铁蛋白（serum ferritin，SF） < 30 μg/L，转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT） < 20%；相对性铁缺乏又称功能性铁缺乏，是指巨噬细胞和网状内皮细胞释放铁的能力下降，表现为 SF 30～100 μg/L，TSAT < 20%。肖知周等的研究提示DKD患者存在铁缺乏。一项包含近3万名参与者的NHANES研究显示CKD（包括DKD）患者存在绝对性铁缺乏与相对性铁缺乏。Sonkar等发现，DKD患者存在SF与TAST水平异常，并与肾功能进展相关。DKD患者铁缺乏原因较多，与NDKD铁缺乏原因相似，主要包括膳食铁摄入减少、肠道吸收障碍、慢性炎症、ESA治疗期间铁的需求增加和透析失血等。铁调素是由肝脏特异性表达分泌的富含半胱氨酸的小分子肽，在维持铁平衡中发挥关键作用。有研究表明IL-6等炎性因子水平升高会增强铁调素的产生和分泌，铁调素可减少肠道铁吸收并抑制铁从网状内皮系统到骨髓的转运，进而引起相对性铁缺乏。DKD患者炎性细胞因子与铁调素的表达均增加，表明DKD贫血也与铁调素代谢异常有关。二甲双胍与T2DM患者的早期贫血风险有关，可增加中度贫血的发生率。糖尿病终点进展试验（A Diabetes Outcome Progression Trial，ADOPT）发现，与磺酰脲类药物相比，二甲双胍、噻唑烷二酮类（thiazolidinedione，TZD）药物的贫血发生率均增加，比值比分别为1.93和4.18。另外英国糖尿病前瞻性研究（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）提示，与控制饮食相比，二甲双胍贫血的比值比为3.40，磺酰脲类为0.96，胰岛素为1.08。最近研究显示二甲双胍治疗DM患者中维生素B12缺乏发生率大约为6%～50%。二甲双胍导致维生素B12缺乏的机制可能包括：（1）干扰回肠细胞上固有因子-维生素B12复合体与cubilin受体的钙依赖性结合；（2）小肠运动改变导致小肠细菌过度生长，继而抑制回肠远端固有因子-维生素B12复合体的吸收；（3）胆汁酸代谢和重吸收改变；（4）肝脏维生素B12积累增加；（5）胃壁细胞固有因子的分泌减少。口服降糖药TZD如罗格列酮和吡格列酮可致体液潴留和体重增加，血浆容量增加，导致轻度贫血。另外肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂可通过直接阻断血管紧张素Ⅱ对红细胞前体的促红细胞生成作用，增加血清中天然细胞调节因子浓度，从而抑制原始造血细胞的增殖或减少促红细胞生成的细胞因子IL-12的水平，抑制造血，加重贫血。4. 1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）自身免疫功能紊乱：T1DM是由免疫系统异常攻击胰岛β细胞而引起的自身免疫性疾病，常出现贫血。有研究发现39%的T1DM患者存在一种或多种自身抗体，如壁细胞抗体与内因子抗体，可导致自身免疫性胃炎。此外，T1DM患者与乳糜泻（或称麸质敏感性肠病、麦胶性肠病）发病相关。这些因素可导致铁、叶酸和维生素B12吸收不良，从而引起贫血。此外，T1DM患者常合并自身免疫性甲状腺炎，后者导致甲状腺功能减退症，也与贫血相关。DKD贫血综合管理非常重要，早期发现、及时诊治可防治相关并发症的发生发展。由于其并发症较多，涉及肾内科、内分泌科、心内科、血液科和眼科等多学科，因此DKD贫血需多学科进行综合防治与管理。（一） 贫血筛查
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1. 所有DKD患者初次就诊时，建议进行贫血筛查，G1、G2期患者存在贫血症状时应行贫血评估，G3a、G3b期每2～3个月至少评估1次，G4、G5期每1～2个月至少评估1次。（推荐级别：支持）2. DKD合并肾性贫血患者，建议根据Hb水平，酌情定期监测血常规、网织红细胞计数、血清铁、SF、转铁蛋白、TSAT、总铁结合力、叶酸和维生素B12。（推荐级别：支持）3. 对难以纠正的DKD贫血患者，建议进行系统检查，以查明贫血病因。（推荐级别：支持）
DKD肾性贫血一般始于肾功能损伤的早期，随着肾功能减退进一步加重，且与不良结局事件相关。目前肾脏病患者对贫血的认识尚不够充分，且接受治疗率低。上海市25家医院肾内科通过对2 420例NDD-CKD患者的调查结果显示，贫血知晓率仅有67.5%，接受抗贫血治疗仅44.9%。早期纠正贫血可延缓CKD进展，延长进入RRT的时间，降低病死率。中华医学会肾脏病学分会2021年版《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》推荐对所有DM患者进行贫血常规筛查，对DKD患者初诊时即行贫血筛查。我国《慢性肾脏病早期筛查、诊断及防治指南（2022年版）》专家共识提出CKD G1、G2期存在贫血症状时应行贫血评估，G3a、G3b期每3个月至少评估1次，G4、G5期每2个月至少评估1次。国外早年建议对DKD G1、G2、G3期患者每年至少进行1次贫血检查，G4、G5期每年至少2次。最近《中国肾性贫血诊治临床实践指南》提出，CKD合并贫血和贫血初始治疗阶段，每月至少检测1次血常规。由于DKD较NDKD贫血发生更早且更重，因此我们建议所有DKD患者要进行更严格的贫血筛查，并根据CKD分期采用不同的检测频率。铁代谢状态与肾性贫血密切相关，美国肾脏病基金会（National Kidney Foundation，NKF）与2012年KDIGO公布的CKD患者贫血管理指南均要求对肾性贫血患者检测铁代谢相关指标，包括网织红细胞计数、血清铁、SF、转铁蛋白、TSAT、总铁结合力等。目前有关DKD患者铁代谢检测的高水平临床研究尚缺乏，我们认为上述指南意见合理，可适用中国DKD贫血患者以便全面了解DKD贫血患者铁代谢的状态，及时调整治疗方案。如DKD患者平均红细胞体积（MCV）升高或偏高者，应注意检查维生素B12、叶酸水平，并及时纠正。另外，对难以纠正的DKD贫血，我们建议酌情进行其他系统性检查，如Coomb's试验、骨髓检查、血清免疫学检查（如免疫球蛋白、本周蛋白、补体、免疫固定电泳等），及胃肠镜检查等，以查明病因。由于DKD患者也常合并其他系统性疾病，如血液系统疾病、肿瘤、单克隆免疫球蛋白病、自身免疫性疾病、消化道出血、月经量过多等，这些因素或疾病可进一步加重DKD肾性贫血，使贫血难以纠正。（二） 贫血治疗的启动时机
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4. DKD患者贫血治疗启动时机酌情早于NDKD。（推荐级别：推荐）5. DKD患者Hb < 100 g/L可启动贫血治疗，建议对Hb < 110 g/L的DKD患者进行充分评估，可酌情考虑启动贫血治疗。（推荐级别：支持）
（三） 治疗目标
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6. 推荐DKD患者贫血治疗目标为Hb≥110 g/L，但不超过130 g/L，同时注意根据患者的具体情况制定相应的个体化Hb目标值。（推荐级别：推荐）7. 建议DKD患者贫血治疗后Hb增长速度控制在每月10～20 g/L。（推荐级别：推荐）
（四） 药物治疗
1. 低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia inducible factor prolyl‑hydroxylase inhibitors，HIF-PHI）：
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8. 推荐使用HIF-PHI（以罗沙司他为代表）治疗DKD肾性贫血。（推荐级别：推荐）9. DKD贫血患者如合并微炎症状态、感染等或ESA抵抗，首选罗沙司他治疗。（推荐级别：支持）10. 推荐罗沙司他起始剂量按患者公斤体重计算，参考罗沙司他说明书，根据患者个体化因素酌情调整起始剂量。（推荐级别：推荐）11. 在使用罗沙司他过程中，建议及时监测Hb水平与铁代谢状态，并酌情调整其剂量，避免Hb升高过快，同时注意监测血压、观察消化道反应、防止血栓形成。（推荐级别：支持）
2. ESA:推荐意见
12. ESA可用于纠正DKD肾性贫血，建议尽早启动ESA治疗。但铁缺乏未纠正前不宜给予ESA治疗。（推荐级别：推荐）13. 根据DKD患者Hb水平和临床情况酌情选择ESA种类。重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）初始治疗剂量：50~150 U·kg-1·周-1，分1～3次，或10 000 U，每周1 次；达依泊汀α：0.45 μg/kg，每1～2周给药1次，皮下或静脉给药，非血液透析患者一般皆用皮下注射。（推荐级别：推荐）14. 根据患者Hb水平、变化速度以及目前ESA使用剂量、治疗反应及患者身体状态等多种因素调整ESA剂量。（推荐级别：支持）15. 使用ESA治疗DKD贫血应注意观察心脑血管疾病、肿瘤发生等不良反应，如患者存在心力衰竭，不建议使用ESA纠正贫血。（推荐级别：支持）
ESA作为治疗CKD、DKD肾性贫血的药物在临床上已应用多年，DKD肾性贫血患者经ESA治疗后Hb［115.1 g/L（95% CI 111.5～118.5）比95.2 g/L（95% CI 91.8～98.6），P<0.001］和Hct［37.8%（95% CI 34.1%～39.8%）比32.4%（95% CI 29.6%～35.0%），P<0.001］均显著增加，故ESA可用于纠正DKD贫血。决定是否使用ESA治疗应根据患者Hb水平、铁剂治疗的既往反应、需要输血的风险及与ESA治疗相关的风险和贫血症状等因素综合判断。KDIGO指南建议CKD G5期患者Hb在90～100 g/L之间时起始ESA治疗，以避免Hb浓度降至90 g/L以下。但用药前必须排除其他原因所致贫血。NICE指南建议在铁缺乏没有得到有效控制前不宜给予ESA。由于DKD贫血发生较早且危害性更大，故我们也推荐及早启动ESA治疗。ESA分为短效（rHuEPO）与长效（达依泊汀α）两类，近年来较多的临床观察提示，两者在纠正NDD-CKD患者贫血中疗效相当，不良反应及改善生活质量方面无显著差异。但最近Minutolo等研究发现，在NDD-CKD患者中使用高剂量的ESA时，与长效ESA相比，短效ESA可能会增加ESRD或死亡的风险。另外，有研究提示，与达依泊汀α治疗初始反应较好的患者相比，初始反应较差的患者复合心血管终点（调整后的风险比为1.31，95% CI 1.09～1.59）或死亡（调整后的风险比为1.41，95% CI 1.12～1.78）的发生率较高。有学者提出ESA治疗时应同时根据CKD分级、治疗环境和ESA类型决定给药频率。故我们建议根据患者临床具体情况选择ESA种类与给药频率。关于ESA使用剂量，一项包含35 593例透析患者（19 034例DKD）的研究表明，与低剂量（20 000～30 000 U/周）ESA组比较，高剂量（> 40 000 U/周）ESA组患者复合结局事件（因心肌梗死、中风或充血性心力衰竭而死亡或住院）的风险增加。最近Tonelli和Thadhani也提出，大剂量ESA治疗并没有带来额外益处，反而会造成心血管事件和癌症复发等损害。而予以相对低剂量ESA治疗使Hb浓度达到95～110 g/L则可减少输血需求、提高患者运动耐量和生活质量。故我们建议从低剂量开始使用ESA。国内外相关指南与共识建议，使用ESA治疗CKD贫血的初始剂量应根据患者的Hb水平、目标Hb水平、Hb增长速度等临床具体情况来决定。英国肾脏病协会CKD贫血指南等建议，在ESA开始治疗后，每周应定期监测Hb浓度，直到Hb稳定，然后至少每月监测一次，以便及时调整ESA剂量。对于既往患有脑血管病、血栓栓塞、癫痫或高血压的患者，建议ESA初始剂量控制在较低范围。另外，欧洲肾脏最佳临床实践（European Renal Best Practice，ERBP）建议，对于CKD患者合并活动性恶性肿瘤或恶性肿瘤史、卒中史或者高血压时，应谨慎使用ESA。2022年美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）及美国心力衰竭学会（HFSA）联合建议，在心力衰竭合并贫血患者中，不应使用ESA来改善贫血及心力衰竭发病率和病死率。故本共识建议DKD贫血患者如合并上述相关疾病，特别是合并心力衰竭时应慎用ESA，同时在ESA治疗过程中应注意观察心、脑血管疾病和肿瘤发生等。3. 铁剂:推荐意见
16. DKD肾性贫血患者无论是否接受ESA治疗，如NDD-CKD和腹膜透析患者SF < 100 μg/L和（或）TSAT < 20%、血液透析患者SF < 200 μg/L和（或）TSAT < 20%可启动补铁治疗，如SF > 800 μg/L和（或）TSAT > 50%则停止补充铁剂，补铁目标值：100 μg/L < SF < 500 μg/L且20% < TSAT < 50%。（推荐级别：推荐）17. DKD患者伴相对性铁缺乏，建议权衡利弊后决定是否给予铁剂治疗。（推荐级别：推荐）18. DKD非血液透析患者建议先口服补铁1～3个月，如无效或不耐受再改用静脉补铁，DKD血液透析患者建议优先静脉补铁，但铁剂过敏者禁用。（推荐级别：支持）19. 急性感染期患者，避免静脉补铁。（推荐级别：支持）20. 缺铁性贫血如合并射血分数降低的心力衰竭，建议静脉补铁。（推荐级别：支持）
DKD贫血患者存在铁代谢异常，维持铁代谢平衡、补充铁剂可改善贫血。目前有关铁剂在DKD患者使用的循证医学证据与推荐意见较少，但国内外有关CKD贫血患者铁剂使用指南与共识颇多。对于铁剂治疗起始时间及停止使用时间，早年KDIGO与肾脏病患者预后质量倡议（KDOQI）指南均提出，无论是否接受ESA治疗，SF < 500 μg/L、TSAT < 30%可启动补铁治疗。NICE则提出了不同的意见，SF < 100 μg/L，TSAT < 20%时启动铁剂治疗，SF为500～800 μg/L则停止铁剂治疗。近年来我国指南/共识根据CKD患者是否透析及透析模式提出了不同的补铁启动时机，NDD-CKD和腹膜透析患者SF<100 μg/L和（或）TSAT < 20%时启动补铁治疗，血液透析患者SF < 200 μg/L和（或）TSAT < 20%时启动补铁治疗。目前DKD贫血患者铁剂使用的循证医学证据不足，我们认为上述中国指南/共识有关CKD患者铁剂使用的原则合理，值得推荐。另外，国内外指南指出，接受铁剂治疗的肾性贫血患者，SF不应超过800 μg/L，当超过500 μg/L时应复查SF水平，TSAT > 50%时应停止铁剂治疗，以防止铁超载或铁中毒，因为铁超载增加器官功能障碍风险。相对性铁缺乏贫血患者是由于铁的转运和利用障碍，循环铁含量不足导致Hb合成障碍，但体内铁储存正常或较高。这类患者即使补充足剂量的ESA也不能有效纠正贫血，甚至会发生ESA抵抗。虽然有指南曾建议对于相对性铁缺乏肾性贫血在开始ESA治疗前或治疗期间补充铁剂，但ERBP指南指出，对于相对性铁缺乏CKD贫血患者，补充铁剂可能避免或推迟ESA治疗，或提高ESA纠正贫血疗效，减少ESA使用剂量。因此，我们推荐DKD贫血患者如果存在相对性铁缺乏，应权衡治疗获益与风险后决定是否给予铁剂治疗。另外，临床上还应注意的是，绝对性与相对性铁缺乏评估除上述SF与TSAT水平外，骨髓铁染色是目前判断绝对性铁缺乏的“金指标”，应予以重视。我们建议DKD非血液透析患者先口服补铁，如无效或不耐受再改用静脉补铁。其理由是：①口服补铁成本低、更易管理；②口服补铁无创，可避免注射部位的并发症，不会增加超敏反应和感染率；③有研究表明透析患者口服铁剂与静脉铁剂疗效相似；④目前国内外指南与共识均建议DKD非血液透析贫血患者先口服补铁1～3个月，如无效或不耐受再改用静脉补铁，而血液透析患者建议静脉补铁。目前没有证据表明血液透析患者合并活动性感染时不宜使用静脉铁剂。一项包含22 820例成人血液透析患者（含14 377例DKD患者）因细菌感染住院的研究发现，与入院前接受静脉铁剂治疗但入院时停止使用静脉铁剂的患者相比，入院后继续使用静脉铁剂与住院时间延长［10.1（9.7，10.5）d比10.5（10.3，10.7）d，P=0.05］、30 d内与感染相关的再入院或死亡（比值比1.08，95% CI 0.96～1.22）无关，也没有增加全因死亡的风险（比值比0.86，95% CI 0.74～1.00）。但有研究表明急性感染期静脉补铁可能会损害中性粒细胞和T细胞功能。2012年KDIGO指南及ERBP均建议，活动性全身感染与持续菌血症患者避免使用静脉铁剂。故我们建议：急性感染期患者避免静脉补铁。值得注意的是，2022年AHA、ACC、HFSA共同发表的心力衰竭指南建议，对于伴或不伴贫血的缺铁患者如合并射血分数降低的心力衰竭，建议静脉补铁，以改善心脏功能和生活质量。有证据表明罗沙司他可增加铁利用、降低铁储备、抑制铁调素表达，改善Hb和铁代谢，且罗沙司他联合口服铁剂在多数肾性贫血患者达到与静脉补铁同样的效果，但罗沙司他治疗中何时联合铁剂治疗目前尚没有充分的循证医学证据，有待今后进一步研究。4. 输血:推荐意见
21. DKD贫血患者在病情稳定，尤其准备选择肾移植时，应尽量避免输注红细胞，减少输血反应的风险。（推荐级别：支持）22. DKD严重贫血的患者若Hb低于60 g/L，出现明显贫血症状、心力衰竭，以及急需有创检查、手术等应急状态，建议权衡利弊后予以输血治疗。（推荐级别：支持）
输血是治疗重度肾性贫血的主要方式。规范的ESA和铁剂治疗可以有效减少CKD肾性贫血患者的输血需求。有证据提示尿毒症患者如计划选择肾移植，应尽可能避免输血，以减少移植后异体排斥反应的发生风险。国内相关指南建议，肾性贫血患者在病情允许的情况下应尽量避免输注红细胞，减少输血反应的风险。如患者Hb低于60 g/L，或出现心力衰竭、炎症，以及急需有创检查、手术等应急状态，或ESA治疗无效或存在短期内难以纠正ESA低反应性时应考虑输注红细胞或输血治疗。为此，我们建议，对DKD严重贫血的患者，若出现上述表现与适应证，建议权衡利弊后予以输血治疗。
1. DKD患者启动贫血治疗前应注意排查其他系统性疾病引起的贫血：DKD临床诊断一般以DM病史、尿白蛋白排泄量、肌酐水平为依据，但实际上部分DM或DKD患者可合并其他系统性疾病，如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、自身免疫性疾病、单克隆免疫球蛋白病、肿瘤相关肾脏病以及遗传性疾病（如镰状红细胞贫血、地中海贫血）等，它们均可导致贫血，因此，在启动DKD贫血治疗前，应尽量排除上述非肾脏病引起的贫血，特别是对于难纠正的DKD贫血，建议进行血液学、骨髓及血清免疫学检查等（见筛查部分）。2. 注意降糖药物对Hb的影响：二甲双胍可能影响Hb水平（见机制部分），故建议对长期接受二甲双胍治疗患者每年进行血清维生素B12的筛查，以便及时纠正。早年一项临床研究显示，阿卡波糖可能与贫血有关，其他降糖药物如格列苯脲等均有发生自身免疫性溶血性贫血的个案报道。因此在DKD肾性贫血治疗过程中应及时发现并予处理。近年来发现新型降糖药如钠-葡萄糖共转运蛋白2 （sodium-glucose co-transporter-2，SGLT2）抑制剂、二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制剂在治疗DKD过程中对改善贫血也有帮助。接受SGLT2抑制剂治疗后DKD患者Hct有所增加。达格列净治疗T2DM患者后EPO水平升高，并在2～4周内达到稳定水平。其机制可能与SGLT2抑制剂通过Na+/K+泵降低三磷酸腺苷的消耗，缓解近端肾小管上皮细胞的氧化应激，改善小管周围微环境缺氧，恢复成纤维细胞产生EPO的能力有关。另外，有研究显示DPP-4抑制剂可改善无铁缺乏的DKD透析患者ESA抵抗指数。最新一项纳入100万例T2DM-CKD回顾性队列研究发现，与单独使用二甲双胍相比，二甲双胍和DPP-4抑制剂联合使用可降低患者贫血发生的风险（风险比0.42，95% CI 0.18～0.99）。有研究表明DPP-4可降低EPO活性，负向调节集落刺激因子活性和应激造血功能，而DPP-4抑制剂可拮抗上述作用，并通过抗氧化应激和抗炎作用改善贫血与ESA抵抗。3. 注意ESA及铁剂对糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）的影响：HbA1c是血糖监测的关键指标，其水平可能会受贫血及其治疗的影响。有报道称DKD肾性贫血在治疗过程中使用ESA与外源性铁剂可能会导致新生红细胞增加，降低HbA1c的百分比，影响HbA1c检测结果。因此DKD患者贫血治疗过程中不应仅根据HbA1c值进行降糖药物的剂量调整，建议使用糖化白蛋白、全天多次测量血糖或连续血糖监测以正确评估DKD血糖控制的实际水平。DKD肾性贫血较CKD贫血发生更早、患病率更高，贫血程度更重，纠正更难。DKD贫血不仅影响患者生活质量，同时可加速DKD进展、增加CVD及死亡风险，加重视网膜及周围血管神经病变。DKD贫血发病机制虽然与NDKD肾性贫血机制相似，但EPO不足与抵抗、铁缺乏、微炎症更加突出，同时也与降糖药物使用、自身免疫功能紊乱等相关。DKD肾性贫血应早筛、早查、早防、早治。DKD患者Hb < 100 g/L时可启动贫血治疗，Hb < 110 g/L应综合评估，酌情启动贫血治疗。由于以罗沙司他为代表的HIF-PHI类药物口服便捷、治疗靶点较多、安全有效，可改善铁代谢失衡，疗效较少受微炎症及ESA抵抗的影响，因此建议在DKD患者贫血治疗中作为首选。另外，对难以纠正的DKD贫血患者应尽量进行系统检查，查明贫血原因，及时治疗。在纠正贫血过程中，应注意Hb控制目标值及升高速率，强调个体化治疗方案。DKD患者在补充铁剂治疗时应注意判断绝对铁缺乏与相对铁缺乏，并酌情处理。DKD贫血严重的患者应根据临床具体情况给予输血治疗，但如患者近期计划选择肾移植则不宜输血治疗。值得说明的是，在共识编写过程中我们注意到，目前国内外对DKD贫血认识与管理仍存在提升空间，相关的临床循证医学研究尚有待加强。共识中部分资料来源于CKD贫血的亚组分析数据，也参考国内外肾脏病科、内分泌科、血液科、心血管内科相关指南与共识，在此表示衷心感谢。希望今后进一步开展DKD贫血的基础与临床研究，不断积累DKD贫血的循证医学研究数据，特别是注意观察DKD状态下铁代谢、炎症和ESA抵抗的发生机制与药物纠正贫血的相关措施，以便未来更新共识，改善DKD患者贫血状态及预后，进一步提高我国DKD贫血的防治水平。引用：中国病理生理学会肾脏病专业委员会糖尿病肾脏疾病贫血共识专家组. 糖尿病肾脏疾病肾性贫血认识与管理中国专家共识（2023年版）. 中华肾脏病杂志，2023，39(03):229-244. 师兄和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。