中国老年衰弱相关内分泌激素管理临床实践指南2023
中国老年衰弱相关内分泌激素管理临床实践指南2023
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第一章 前言
老年人衰弱是重要的老年综合征，常见于高龄和共病的老年人，为老年人失能前期，是介于生活自理与失能、死亡前的中间阶段。更为重要的是老年人衰弱的发生、发展在全生命周期中是一个可控、甚至可逆的动态过程，因此成为重大公共健康问题，近二十年来一直是老年医学界研究热点领域。我国60岁及以上的社区老年人中约有10%患有衰弱，75~84岁老年人约15%，85岁以上老年人约25%~50%，住院老年人约30%。我国老龄人口总数和老龄化速度均居世界首位，积极应对人口老龄化已上升为国家战略，健康中国行动之老年健康促进行动目标之一是降低老年人失能的发生率，因此老年人衰弱的防控与诊疗管理应受到临床医生和研究者的重点关注。
按照IAGG的定义：衰弱是力量降低和多器官系统生理储备下降，这一状态增加个体的依赖性、脆弱性及对死亡的易感性。衰弱是老年个体健康缺陷不断累积的结果，将导致对应激事件的易感性增加，这一非特异性状态显著增加老年人发生多种不良健康事件的风险，包括失能、谵妄、跌倒、骨折、急性疾病、恢复缓慢甚至死亡等。衰弱老年人会因较小的应激，如感染、服用新药、便秘或尿潴留等而使身体健康较前恶化。导致衰弱的因素很多，包括与衰老相关的生理性衰退、内分泌代谢紊乱、营养不良、疾病、炎症、多重用药及孤独、抑郁等。肌少症是衰弱的核心，它是一种以进行性、广泛性的骨骼肌数量减少、质量降低及肌力下降为特征的综合征，影响体力、运动能力和ADL。由于内分泌激素与神经系统、免疫系统、代谢营养有着复杂的相互关系，下丘脑-垂体轴通过激素的信号传导调控代谢和能量，被认为是衰弱发生发展中最关键系统之一(见图1)。已证实，老年衰弱通常是一个有迹可循的缓慢发展过程，内分泌系统激素分泌及作用的衰老改变、激素替代不当和治疗不良反应均是促进老年衰弱发生、发展的重要因素，显著影响老年人在健康、衰弱前期、衰弱和失能不同状态间转换，其中胰岛素和胰岛素抵抗、甲状腺激素、糖皮质激素、雄激素、GH和胰岛素样生长因子尤为重要；与单一激素分泌及作用异常相比，内分泌系统衰老导致多种激素-代谢轴分泌及作用缺陷与衰弱发生关系更确定。因此，老年衰弱相关内分泌激素的高质量管理对于提高老年人生命质量具有重要意义。
目前，老年衰弱领域存在巨大的知识缺口，有关老年衰弱的文献侧重于衰弱识别、预防与照护，缺乏具体的临床推荐。随着全球老年人口数量的快速增长，在老年衰弱防控工作中加强内分泌激素管理势在必行。为满足临床和保健工作的需要，由中华医学会老年医学分会老年内分泌代谢疾病学组发起，在国际实践指南注册平台完成双语注册学(注册号：PREPARE-2022CN457)，由刘幼硕教授担任首席临床专家，于普林教授担任首席方法专家，中华医学会老年医学分会专家多次讨论，组织我国老年医学、内分泌学、循证医学等相关领域的多学科专家学者共同完成，制定了《中国老年衰弱相关内分泌激素管理临床实践指南(2023)》。本《指南》旨在让医疗卫生专业人员更好地认识衰弱，提高防控意识，进而能够在老年衰弱防控工作中采用最佳的、可利用的内分泌激素管理科学证据，规范老年衰弱的临床管理。本指南将在老年医学和中老年保健系统进行推广，以指导中国的临床医生将老年衰弱防控关口前移，在有限的医疗资源下帮助老年人维持较高的QOL，延缓失能发生。本指南推荐的条款根据循证医学的强度分为5级，见表2。
目前尚无统一的诊断标准或评估方法识别衰弱及评估严重程度。尽管我国前期少量研究结果已证实，衰弱指数(FI)适合评估我国老年人衰弱，但真正在临床上常规应用还需要进一步大样本验证。目前Fried衰弱表型(FP)及FRAIL量表在临床上应用更广泛，可帮助临床医生尽快识别老年人健康、衰弱前期、衰弱等不同状态。
推荐1-1：在衰弱发生、发展中，内分泌系统衰老导致多种激素分泌及作用缺陷比单一激素缺陷更重要(推荐级别A)。
第二章 老年衰弱防治的胰岛素管理
问题1：健康增龄过程胰岛素分泌有何变化？
胰岛是与老年糖尿病发生、发展关系最密切的内分泌组织。胰岛β细胞数量中年后每年约减少0.5%，且老年人胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷常见，主要表现在葡萄糖负荷后第一时相(或早时相)分泌峰值减弱或消失，不足以有效抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素，导致胰岛素第二时相(或晚时相)分泌呈代偿性升高及峰值后移，回落至基础值缓慢，与进食引起的肠糖吸收时间不匹配，部分呈现高胰岛素血症、餐后高血糖和下餐前低血糖。另一方面，胰岛素敏感性随增龄下降，其产生的机制包括胰岛素受体数目减少、亲和力下降及受体后缺陷，从而使靶细胞(主要是骨骼肌、脂肪和肝脏)对胰岛素的敏感性下降，表现为胰岛素相对不足，继发代偿性高胰岛素血症，加重了胰岛β细胞分泌胰岛素的负荷。长期作用使胰岛β细胞分泌功能逐渐衰退，随衰老进程胰岛素分泌逐渐减少，血清胰岛素水平正常或下降。部分老年人胰岛素原与胰岛素的比例增加，表明胰岛素分泌质量也有缺陷。发展到一定程度，将失去调控血糖稳态的能力，临床上首先出现糖耐量低减和空腹血糖调节受损，二者可分别或同时存在，称为糖尿病前期最终进展为糖尿病。从糖耐量正常到糖耐量低减直至T2DM的发展过程中，β细胞功能呈进行性减退、衰竭。长寿老年人体内有较低的血清胰岛素水平及较好的胰岛素敏感性，提示低胰岛素血症可能对健康长寿相当重要。
推荐2-1：随衰老进程葡萄糖负荷后第一时相(或早时相)分泌峰值减弱或消失，胰岛素敏感性随增龄下降(推荐级别A)。
推荐2-2：老年人从糖尿病前期至T2DM的发展过程中，β细胞分泌胰岛素功能进行性减退、衰竭(推荐级别A)。
问题2：胰岛素对代谢主要有哪些生理作用？
胰岛素在肝脏、骨骼肌、脂肪等组织的多种代谢中发挥作用。在肝脏中，胰岛素促进肝糖原合成与储存，抑制肝糖原分解和糖异生。在骨骼肌肉中，胰岛素刺激葡萄糖的摄取和肌糖原合成，促进蛋白合成。在脂肪组织中，胰岛素在促进葡萄糖的摄取与利用同时，促进脂肪的合成与贮存，抑制脂肪的氧化与分解。此外，胰岛素可通过影响下丘脑的相关受体活化或神经递质释放，调节摄食、能量稳态和肝脏糖异生。胰岛素甚至可调节海马的空间记忆等神经功能。
问题3：老年期胰岛素分泌相对或绝对不足对肌少症、衰弱有何危害？
胰岛素分泌相对或绝对不足可减少肌肉蛋白质的合成代谢，胰岛素信号通路受损也导致肌肉蛋白质合成代谢减少、分解代谢增加，使骨骼肌量减少并影响肌力，从而增加肌少症的发生风险，进而促进衰弱的发生与进展。
推荐2-3：胰岛素分泌相对或绝对不足增加肌少症和衰弱的发生风险(推荐级别A)。
问题4：老年期胰岛素抵抗与肥胖型肌少症有什么相互影响？
胰岛素敏感性随增龄而减退，胰岛素抵抗随增龄而增加。肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素抵抗是与增龄相关的中心性肥胖、T2DM等代谢性疾病的主要病理、生理基础。胰岛素抵抗与肥胖型肌少症形成正反馈的互相影响。一方面，肥胖型肌少症的体脂成分增加，增加胰岛素抵抗；另一方面，胰岛素抵抗激活泛素-蛋白酶通路，导致肌肉蛋白降解，还使肌细胞摄取血糖能力下降和糖代谢受损，细胞内能量供应减少，肌肉收缩能力下降；此外，胰岛素抵抗增加脂质分解，血清中游离脂肪酸水平增加，促进脂肪在肝脏及骨骼肌的异位聚积，损害肌细胞的线粒体功能，导致肌肉质量和肌力下降。
推荐2-4：胰岛素抵抗随增龄增加，与肥胖型肌少症形成正反馈的互相影响(推荐级别B)。
问题5：老年人肥胖相关的营养不良对衰弱有何危害？
老年人肥胖相关的营养不良因蛋白摄入不足、高热量、高脂含量食物摄入过多所致，同时也与老年人活动量减少相关，这两大原因可加重衰弱的发生风险。
问题6：老年糖尿病对衰弱有何危害？
糖尿病是引起肌少症和衰弱的重要原因，反之，肌少症、衰弱已被认为是糖尿病(尤其是老年糖尿病)的重要并发症之一。老年糖尿病患者与非糖尿病人群相比，肌少症发病率高，发生衰弱的风险增加5倍。较长的糖尿病病程可增加患者发生肌少症及衰弱的风险，反之肌少症也可能增加老年人患糖尿病的风险，低肌肉质量和肥胖共存导致糖尿病的风险更高。糖尿病引起衰弱的机制，除上述胰岛素和胰岛素抵抗外，持续性高血糖会增加晚期糖基化终产物的产生并在骨骼肌中积聚，增加肌肉蛋白质交联，干扰骨骼肌收缩性，导致慢性炎症状态，增加氧化应激和损害血管内皮功能，引起周围神经病变和血管病变等并发症，上述因素共同导致肌少症、衰弱的发生和进展。老年糖尿病患者合并衰弱时，活动能力下降、血糖监测和管理难度增加，导致低血糖、跌倒、感染、谵妄、住院、恢复缓慢、死亡等负性临床事件风险增加。应关注老年糖尿病患者合并肌少症、衰弱的防控与诊疗问题，常规对老年糖尿病患者进行肌少症、衰弱的评估并给予适当干预，有助于改善老年糖尿病患者的预后并减少医疗支出。
推荐2-5：老年糖尿病患者合并衰弱时，活动能力下降、血糖监测和管理难度增加，导致低血糖、跌倒、感染、谵妄、住院、恢复缓慢、死亡等负性临床事件风险增加，推荐及时评估和干预(推荐级别A)。
问题7：什么是CGA?
CGA是指采用多学科方法评估老年人的躯体情况、功能状态、心理健康和社会环境状况等，并据此制订以维持和改善老年人健康及功能状态为目的的治疗计划，最大限度地提高老年人的QOL。
推荐2-6：推荐依托多学科团队对老年糖尿病患者进行CGA，以及时发现和干预衰弱(推荐级别A)。
问题8：基于综合评估的老年糖尿病分级管理目标如何确定？
《中国老年糖尿病诊疗指南(2021版)》提出对老年糖尿病患者的健康状态，包括共患疾病情况、肝肾功能、用药情况、ADL和IADL、认知功能、精神状态、营养情况等多方面综合评估，将每位老年糖尿病患者的健康状态分为良好、中等、差3个等级(表3)。基于该评估结果对老年糖尿病患者进行分层管理、施行个体化血糖控制目标及护理和康复策略。对健康状态差的老年糖尿病患者可适当放宽血糖控制目标，但应遵循以下原则：不因血糖过高而出现明显的糖尿病症状、增加感染风险及不因血糖过高而出现高血糖危象。
推荐2-7：推荐基于CGA结果，把老年糖尿病患者的健康状态分为良好(Group 1)、中等(Group 2)、差(Group 3)3个等级(推荐级别A)。
推荐2-8：推荐依据老年糖尿病患者健康状态等级进行分层管理，施行个体化血糖控制目标及护理和康复策略(推荐级别A)。
问题9：老年糖尿病合并衰弱的管理目标是什么？
(3)重度衰弱患者，有严重的共病，功能依赖，预期寿命显著下降，管理目标为通过控制症状或住院时间提高QOL，保持仅有的功能，预防下肢肌力减退及失能，进一步HbA1C控制在8.5%以内，FPG在7.0~10.0 mmol/L，血压在150/90 mmHg以内。
推荐2-9：推荐依据衰弱程度对老年糖尿病患者实施个体化管理(推荐级别A)。
a．健康、衰弱前期、轻度衰弱的老年糖尿病患者：管理目标为逆转衰弱及控制衰弱进程，保持良好的功能状态和QOL，预防或延缓大和(或)微血管并发症，推荐6.0%≤HbA1C≤7.5%，5.0 mmol/L≤FPG≤7.2 mmol/L，血压<140/90 mmHg(推荐级别B)。
b．中度衰弱的老年糖尿病患者：管理目标为预防QOL下降，限制微血管并发症进展，预防糖尿病急性病发作(如低血糖)的发生，推荐控制HbA1C<8%，6.0 mmol/L≤FPG≤8.3 mmol/L，血压<140/90 mmHg(推荐级别B)。
c．重度衰弱的老年糖尿病患者：管理目标为控制症状或住院改善QOL，维持功能状态，预防下肢肌力减退及失能，防止严重残疾，推荐HbA1C<8.5%，7.0 mmol/L≤FPG≤10.0 mmol/L，血压<150/90 mmHg(推荐级别B)。
问题10：老年糖尿病非胰岛素药物治疗对衰弱有何影响？
(4)GLP-1RA有食欲减退、消化道反应和减重作用，增加衰弱发生、发展的风险。
TZD药物可改善骨骼肌、肝脏及脂肪组织的胰岛素敏感性，但增加骨折、跌倒等风险，对衰弱有双重影响。
推荐2-10：部分具有减重作用的口服降糖药物，如二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1RA可能增加衰弱发生、发展的风险；TZD对衰弱有双重影响(推荐级别B)。
问题11：外源性胰岛素治疗对衰弱有何利弊？
一方面，外源性胰岛素可通过促进食欲、促进葡萄糖储存和利用、蛋白质合成、增加体重、提高周围组织的胰岛素敏感性，同时无上述口服降糖药的胃肠道不良反应，有利于老年糖尿病患者肌少症和衰弱的防治；但另一方面，外源性胰岛素用法不当可带来低血糖或高血糖症状，增加跌倒、谵妄等不良事件的风险，促进衰弱的发生和进展。
问题12：老年糖尿病怎样实施"去强化"胰岛素治疗？
在老年糖尿病患者中，胰岛素治疗方案应强调去强化。对已应用胰岛素的老年糖尿病患者，应评估治疗是否必需，及是否可简化胰岛素治疗方案。中、重度衰弱的老年糖尿病患者不建议多针胰岛素治疗。非胰岛素治疗可将血糖控制达标的老年糖尿病患者，应逐步减停胰岛素；必须联用胰岛素才能将血糖控制满意的老年糖尿病患者，应尽量简化胰岛素方案，包括(1)尽量减少注射次数；(2)采用长效或超长效胰岛素类似物控制空腹及餐前血糖满意后，在餐后血糖不达标时再考虑加用餐时胰岛素；(3)尝试将预混胰岛素转换为基础胰岛素，以简化方案并减少低血糖风险。
推荐2-11：中、重度衰弱的老年糖尿病患者不推荐多针胰岛素治疗(推荐级别D)。
第三章 老年衰弱防治的甲状腺激素管理
问题1：健康增龄过程甲状腺相关激素有哪些变化？
健康老年人HPT随增龄变化。其一，甲状腺激素(T4)的合成与释放减少，同时清除率降低，在一定程度上起到代偿作用，TBG水平轻微下降；其二，由于HPT轴的生理性调节，垂体随增龄逐渐释放更多的TSH以维持合适的T4水平，表现为随增龄，TSH上限逐渐增高，而T4水平无显著改变；其三，与T4相反，三碘甲腺原氨酸(T3)随增龄呈下降趋势，这可能与催化T4转变为T3的Ⅰ型脱碘酶活性降低导致其对TSH刺激应答下降有关，反T3(rT3)水平则随增龄而增加。因此，健康老年人血清FT3水平下降，FT4水平无显著变化，导致FT3/ FT4比值降低，TSH水平升高。依据美国第三次全国健康与营养调查(NHANES-Ⅲ)结果显示，30~39岁以后，年龄每增加10岁，血清TSH的第97.5百分位数增加0.3 mU/L；70~80岁人群TSH正常上限值比60~70岁人群高1.6 mU/L；80岁以上人群的TSH正常上限值比60~70岁人群高3.2 mU/L。寿命特长者(如百岁老人)的TSH水平常较高，部分与遗传有关。一项关于我国31省市碘与甲状腺疾病调查结果亦显示，随增龄TSH的97.5百分位数升高，每增加10岁血清TSH的上限值升高0.534 mU/L。
推荐3-1：健康老年人下丘脑-垂体-甲状腺轴随增龄变化，表现为血清TSH水平升高，FT3水平呈下降趋势，FT4水平无显著变化，FT3/ FT4比值降低(推荐级别A)。
问题2：老年期年龄特异的血清TSH参考值范围如何建立？
(5)排除使用甲状腺药物者。通过测定上述老年人群的TSH、FT3和FT4，选择95%可信区间，建立老年期年龄特异的血清甲状腺指标正常值参考范围，即第2.5百分位数为下限和第97.5百分位数为上限。
问题3：为何目前临床上老年期仍沿用成人TSH参考范围？
基于NACB标准，以中国人群为研究对象的研究结果显示，老年人血清TSH上限(8.86 mU/L)明显高于非老年人(6.57 mU/L)，而参考范围下限无明显区别。老年人TSH参考范围下限与普通成人类似，但上限有随增龄而上升的趋势，在不同国家、不同种族中均得到证实，即老年人血清TSH水平在一定范围内增高是健康增龄所致，甚至是长寿标志。但是，迄今尚未有足以证实采用老年期年龄特异的血清TSH参考值范围可改善健康结局的循证医学证据，故目前临床上老年期仍沿用普通成人TSH参考范围。
推荐3-2：推荐临床上老年期仍沿用普通成人TSH参考范围(推荐级别A)。
问题4：老年人甲状腺功能异常的患病率是多少？
老年人是甲状腺疾病的高发人群。一项包括中国31省市78 470例流行病学调查结果显示，老年人甲状腺疾病患病率高于总体人群，其中亚临床甲状腺功能减退(亚临床甲减)在老年人中最常见，患病率近20%，多数属于轻度亚临床甲减，仅有10%的患者TSH≥10 mU/L，为重度亚临床甲减。来自中国的一项研究结果表明，65岁及以上老年女性甲减与亚临床甲减的总患病率为15.07%，同龄男性为9.22%。随增龄甲减、亚临床甲减、亚临床甲状腺功能亢进的患病率升高，而甲状腺功能亢进的患病率下降。60岁及以上老年人TPOAb和TgAb阳性率分别约为11%和10%。
问题5：如采用年龄特异的TSH参考范围，老年人甲状腺功能异常患病率有何变化？
与采用试剂盒提供的TSH参考范围相比，如果采用年龄特异的TSH参考范围，≥65岁的老年人亚临床甲减的患病率由19.87%降至3.30%；临床甲减患病率由2.09%降至1.60%，临床甲状腺功能亢进患病率无变化。因此，若采用普通成年人一样的TSH参考值范围，则主要在评估老年人亚临床甲减时可能造成许多的过度诊断。如上文推荐3-2条目所述：推荐临床上老年期仍沿用普通成人TSH参考范围，即老年人亚临床甲减的血清TSH诊断界值与普通成人相同。如老年亚临床甲减患者采用甲状腺素替代治疗，则需按照分层管理的TSH控制目标给药，年龄是分层的重要因素之一。
问题6：碘营养状态对老年人甲状腺功能异常有什么影响？
甲状腺功能亢进患病率随年龄变化的趋势与人群碘营养状态有关。在碘缺乏地区，甲状腺功能亢进的患病率随增龄而增加，70岁及以上人群的患病率高达15%；碘充足地区老年人甲状腺功能亢进患病率低于普通成人，其中65%~75%为轻度。
问题7：筛查老年人甲状腺功能异常的首选指标是什么？何时筛查？
老年人甲状腺功能异常筛查指标首选血清TSH。建议老年人在衰弱进展、入住养老院、住院、常规健康体检时筛查甲减，尤其是老年女性。对于如下情况更应积极筛查：颈部外照射史或131I治疗史、甲状腺手术和甲状腺功能异常史、自身免疫甲状腺疾病家族史、患其他自身免疫性疾病、贫血、血脂异常、高血压、糖尿病等代谢性疾病，精神、认知异常、心血管疾病、肺动脉高压、消化系统疾病、骨质疏松、肌少症及应用胺碘酮、酮康唑、锂剂、干扰素-α、白细胞介素-2、酪氨酸激酶抑制剂等药物者。
推荐3-3：老年人甲状腺功能异常筛查指标首选血清TSH。建议老年人在衰弱进展、入住养老院、住院、常规健康体检时筛查甲减，尤其是老年女性和具有甲状腺疾病家族史等高危因素的老年人(推荐级别A)。
问题8：老年人甲状腺功能亢进对衰弱有何危害？
老年临床甲状腺功能亢进是导致衰弱的重要原因。老年人临床甲状腺功能亢进以淡漠型甲状腺功能亢进更常见，表现为明显消瘦、心悸、腹泻、厌食、严重时神志淡漠、嗜睡甚至神智错乱。甲状腺功能亢进易引起老年人注意力减退、情绪和认知改变，一项研究对70岁以上社区男性居民随访5.9年的结果显示，基线时血清FT4水平升高增加新发痴呆的风险。临床甲状腺功能亢进增加老年人体能降低、心房颤动、心力衰竭、骨质疏松和骨折风险。
老年临床甲状腺功能亢进主要表现为血清FT4和(或)FT3水平升高，血清TSH低于正常值下限。一项纳入3 943例70~89岁男性参与者的横断面研究结果显示，血清FT4浓度升高与衰弱发生率呈正相关(OR＝1.36，95%CI：1.04~1.79)。这项研究使用疲劳、爬楼梯困难、步行困难、共病和体重下降作为评估项目(FRAIL量表)，发现即使FT4浓度在正常参考范围内，血清FT4浓度与衰弱关联仍然存在。与该结论相同的另一项前瞻性研究显示，基线时TSH和FT4水平均与衰弱指数呈U形关联，随访10.1年后TSH水平与衰弱无关联，但FT4水平与随访时衰弱呈正相关。
推荐3-4：老年临床甲状腺功能亢进是导致衰弱的重要原因，易引起体能降低、注意力减退、情绪和认知改变，增加心血管事件、痴呆、骨质疏松和骨折疾病等风险，推荐及时治疗(推荐级别A)。
问题9：老年人亚临床甲状腺功能亢进的诊断标准如何确定？
实验室检测是老年亚临床甲状腺功能亢进的唯一诊断标准。血清TSH水平低于正常范围下限甚至测不出，而血清FT4、TT3和(或)FT3处于正常范围，并需要在3个月内复查，得到类似的结果才能诊断亚临床甲状腺功能亢进。老年患者需重视病因查找并进行风险评估。
推荐3-5：老年人血清TSH降低，甲状腺激素水平正常，需在3个月内复查，得到类似的结果才能诊断亚临床甲状腺功能亢进(推荐级别A)。
问题10：老年亚临床甲状腺功能亢进对衰弱有何危害？
老年亚临床甲状腺功能亢进一般无症状或仅有轻微症状，但有临床研究结果表明，其显著增加老年衰弱发生、发展的风险。基于人群前瞻性观察和Meta分析结果均显示，重度亚临床甲状腺功能亢进患者心房颤动等心律失常、心力衰竭、主要心血管不良事件、心血管死亡及全因死亡风险均显著升高。此外，老年亚临床甲状腺功能亢进导致骨质疏松和痴呆的风险上升。研究结果表明，老年亚临床甲状腺功能亢进患者还可能伴有情绪改变、认知功能下降、体能降低等方面的症状。
一项纳入1 455例65岁以上老年男性的前瞻性队列研究中，根据甲状腺功能进行分组，采用心血管健康研究指数评估受试者是否存在肌肉减少、软弱无力、精疲力竭、迟钝或活动减少等，结果显示≥65岁亚临床甲状腺功能亢进患者衰弱的风险较正常老年男性增加(OR＝2.48，95%CI：1.15~5.34)。
推荐3-6：老年亚临床甲状腺功能亢进显著增加老年衰弱发生、发展的风险，增加心血管事件、痴呆和骨折疾病等风险，引起情绪改变、认知功能下降和体能降低等方面的症状，推荐及时治疗(推荐级别A)。
问题11：老年甲状腺功能亢进和亚临床甲状腺功能亢进临床诊治流程？
问题12：老年临床甲减对衰弱有何危害？
老年临床甲减是引起衰弱的重要原因。相比甲状腺功能亢进老年人群甲减更为常见，起病隐匿、进展缓慢，表现为畏寒、乏力、少汗、手足肿胀感、嗜睡或失眠、沮丧、记忆力减退、行走失衡、体重增加、便秘或关节肌肉疼痛。研究结果表明，FT3与营养状况、残疾、合并症和握力间存在相关性；衰弱与FT3呈负相关。
推荐3-7：老年临床甲减是导致衰弱的重要原因，且增加心血管疾病、肾功能不全、贫血、认知和心理功能障碍等风险，推荐及时治疗(推荐级别A)。
问题13：LT4替代治疗临床甲减的目标是什么？
③有快速心律失常或骨质疏松性骨折高风险的老年患者，血清TSH控制目标应在6~7 mU/L。
问题14：老年临床甲减LT4治疗药物和剂量如何选择？
相关指南意见一致，推荐采用LT4作为甲减的替代治疗药物，单药使用；不建议LT4联合LT3治疗；干甲状腺片是动物甲状腺干制剂，因其甲状腺激素含量不稳定并含T3量较大，一般不推荐用于老年患者。老年患者开启LT4治疗前，应常规进行心脏结构与功能检查，对于合并冠状动脉显著狭窄患者，建议先予以冠状动脉血流重建术。
LT4替代治疗老年临床甲减应从小剂量起始，约0.25~0.5 μg·kg－1·d－1(约12.5~25 μg/d)，每4~6周复查TSH，根据TSH水平逐步增加LT4剂量，每次调整剂量为12.5~25 μg/d，直至达到相应的TSH控制目标，改为每6~12个月复查TSH。患缺血性心脏病的老年患者起始剂量宜更小，调整剂量更慢，防止诱发心绞痛或加重心肌缺血，最终维持剂量一般低于成年人。LT4半衰期7 d，每天早晨服药1次即可，首选早饭前1 h，与其他药物和某些食物的服用间隔应在2~4 h以上。因有些药物和食物会影响T4的吸收和代谢，需要根据监测结果调整LT4剂量。通常需要终生服药，但也有桥本甲状腺炎所致甲减自发缓解的报道。
推荐3-8：老年人甲减的控制目标需要根据年龄、心脏疾病及危险因素、骨质疏松及骨折风险、衰弱等CGA的结果个体化制定(推荐级别A)。
c．有快速心律失常或骨质疏松性骨折高风险的老年患者，推荐将血清TSH控制在6~7 mU/L(推荐级别B)。
推荐3-9：老年临床甲减患者甲状腺激素替代治疗首选LT4(推荐级别A)。
推荐3-10：老年甲减治疗的L-T4治疗推荐采用低起始剂量，约0.25~0.50 μg·kg－1·d－1起始；每次调整剂量为12.5~25.0 μg，患缺血性心脏病的老年患者起始和调整剂量宜更小(推荐级别A)。
问题15：老年亚临床甲状腺功能减退(亚临床甲减)的诊断标准如何确定？
老年人血清TSH水平持续增高，而TT4和FT4正常；2~3个月重复测定仍然为相似结果，方可诊断老年亚临床甲减。轻度亚临床甲减为TSH在正常范围上限至10 mU/L，重度亚临床甲减为TSH≥10 mU/L。
(8)药物：胺碘酮和锂治疗等。
推荐3-11：老年亚临床甲减的诊断标准是：血清TSH水平持续升高，TT4、FT4水平正常，2~3个月重复测定仍然为相似结果，排除其他原因引起的血清TSH增高，方可诊断(推荐级别A)。
问题16：老年亚临床甲减对衰弱有何危害？
老年人亚临床甲减是否引起衰弱尚存在争议。研究结果显示，老年亚临床甲减患者TSH≥10 mU/L时心血管事件、骨折和死亡的发生风险升高。一项Meta分析结果显示，当TSH≥10 mU/L时，心力衰竭事件发生的风险升高。另一项针对老年男性的前瞻性研究结果显示，老年亚临床甲减与衰弱间无关联，5年随访研究老年亚临床甲减患者中发生衰弱并未增多。亚临床甲减对老年人尤其是高龄老年人的认知功能和QOL的影响存在争议，仍需进一步研究。一项针对70~79岁老年亚临床甲减患者的研究，9年随访未发现亚临床甲减与痴呆风险和认知能力下降相关。而一项Meta分析结果显示，老年亚临床甲减与认知障碍的相关性仅存在于年龄小于75岁人群，且认知障碍风险与TSH升高程度呈正相关。对≥65岁亚临床甲减患者进行横断面研究结果显示，亚临床甲减患者在症状(乏力、便秘、体重增加、精力不足)、认知、神经心理功能、情绪和QOL方面与甲状腺功能正常者无差异。
问题17：LT4替代治疗能否改善亚临床甲减老年人的衰弱？
尚无证据表明LT4治疗可改善亚临床甲减老年人的衰弱。一项针对亚临床甲减非妊娠成人的随机对照试验的Meta分析结果显示，甲状腺激素治疗与一般QOL、甲状腺相关症状、抑郁症状、疲劳/疲倦、认知功能、肌肉力量、血压或BMI的益处无关。对老年亚临床甲减的患者，使用LT4治疗后，一般QOL、甲状腺相关症状、抑郁症状、疲劳、认知功能、肌肉力量和BMI无差异。对于LT4治疗能否降低老年亚临床甲减患者的心血管疾病风险和改善认知功能存在争议。一项关于老年亚临床甲减患者的研究结果显示，LT4治疗组与对照组颈动脉内膜中层厚度和颈动脉粥样硬化的差异均无统计学意义。而另外一项随机对照研究结果表明，对40~70岁的亚临床甲减患者补充LT4可降低心血管事件的发生风险，而在>70岁的患者中无此作用。此外，对94例年龄≥65岁(57例女性，37例男性)亚临床甲减患者随访1年，未发现LT4治疗能改善认知功能。一项针对21 055例成人的5项观察性研究和2项随机对照试验的Meta分析结果显示，使用甲状腺激素治疗对患有亚临床甲减的老年人的死亡率无保护作用。
问题18：LT4替代治疗老年亚临床甲减的指征及目标是什么？
②TSH≥ 10 mU/L：建议LT4替代治疗。
推荐3-12：老年亚临床甲减患者LT4治疗需谨慎，建议加强CGA，及时发现衰弱进展或者改善；推荐基于血清TSH升高的程度、患者的年龄和预期寿命、潜在的相关危险因素、衰弱及合并疾病进行个体化LT4替代治疗(推荐级别A)。
问题19：怎样确定老年亚临床甲减LT4替代治疗的起始剂量？如何调整剂量？
LT4治疗的剂量和调整方案同老年临床甲减。LT4治疗老年亚临床甲减起始剂量约0.25~0.50 μg·kg－1·d－1，每次调整剂量为12.5~25.0 μg，直至达到治疗目标。
问题20：老年亚临床甲减患者如试用LT4替代治疗，如何监测？
老年亚临床甲减患者如试用LT4替代治疗，监测方案与老年临床甲减相同。即：LT4治疗初期每4~6周测定血清甲状腺功能相关指标，并结合CGA结果尤其是衰弱评估结果调整LT4剂量。治疗达标后每6~12个月复查1次甲状腺功能。
推荐3-13：老年亚临床甲减试用LT4替代治疗时，推荐小剂量起始、小剂量调整，结合每4~6周测定血清TSH和衰弱评估结果进行调整(推荐级别B)。
问题21：老年临床甲减和亚临床甲减临床诊治流程？
见图3。
第四章 老年衰弱防治的糖皮质激素管理
问题1：糖皮质激素的生理作用包括哪些？
下丘脑接收并整合来自不同大脑区域刺激的传入，以协调对压力和炎症的反应，其中部分通过调控糖皮质激素分泌起作用。糖皮质激素属于类固醇激素(甾体激素)，在应激状态下增加分泌，以适应生存所需的生理学改变。生理剂量糖皮质激素在体内作用广泛，不仅为调控糖、蛋白质、脂肪代谢所必需，且具有调节钾、钠和水代谢的作用，对维持机体内外环境平衡起重要作用。药理剂量糖皮质激素主要有抗炎、免疫抑制、抗中毒和抗休克等作用。
问题2：健康增龄过程中糖皮质激素的变化如何？
既往众多学者探讨了下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)增龄性变化，结果表明老年人早、晚糖皮质激素水平较高，昼夜节律减弱，皮质醇唤醒反应更明显，皮质醇分泌抑制减少及应激恢复受损。老年人对应激的糖皮质激素反应可能会由于抑制ACTH分泌的迟钝而延长，从而增加糖皮质激素的总暴露量。与年龄有关的HPA轴的变化，可能与下丘脑负反馈敏感性降低、中枢神经系统改变及CRH、ACTH和糖皮质激素的代谢清除率降低有关。
推荐4-1：老年人糖皮质激素昼夜节律减弱，皮质醇唤醒反应更明显，皮质醇分泌抑制减少，应激恢复受损，糖皮质激素的总暴露量增加(推荐级别A)。
问题3：糖皮质激素与衰弱的哪些表型有关？
Fried衰弱表型包括：不明原因体重下降；疲乏；握力下降；行走速度下降；躯体活动降低(体力活动下降)。糖皮质激素影响代谢活跃的组织，包括骨骼肌、骨骼和心血管系统，这些组织在衰弱表型的发展中起重要作用。长期高浓度的糖皮质激素促进骨骼肌的分解代谢，导致肌肉质量减少，甚至肌无力和肌肉萎缩。此外，糖皮质激素过量常引起类固醇性糖尿病和类固醇性骨质疏松症，严重者可导致椎体、肋骨和髋骨等部分骨折。若老年人同时患有肌少症和骨质疏松症，衰弱的风险显著增加。另外，高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化、血栓形成等心血管疾病等不良反应也增多。这些均能引起老年人疲乏、握力下降、行走速度下降、躯体活动降低等衰弱表型。
问题4：衰弱患者的糖皮质激素有何变化？机制是什么？
衰弱患者糖皮质激素变化主要表现为昼夜浓度的持续升高。一项关于214例女性的横断面研究结果显示，表型模型测量的衰弱与长期升高的昼夜皮质醇浓度独立相关。持续高浓度的皮质醇增加骨骼肌分解代谢，提示皮质醇持续升高和衰弱密切相关。Carvalhaes-Neto等的研究结果表明，老年护理院居民皮质醇抑制作用减少，其中有衰弱标志物，表明HPA轴反馈失调。进一步研究结果显示，衰弱患者皮质醇的昼夜浓度持续升高是由于皮质醇抑制作用受损引起负反馈消失导致，而并非ACTH持续刺激作用引起。
推荐4-2：长期升高的糖皮质激素与衰弱密切相关(推荐级别A)。
问题5：长期应用糖皮质激素治疗有哪些注意事项？
老年人长期应用糖皮质激素要加强防治肌少症、类固醇性骨质疏松症、类固醇性糖尿病、高血压、充血性心力衰竭、血栓形成、感染及消化道溃疡，以上与药物剂量糖皮质激素相关的不良反应可能导致衰弱发生或加重。在疾病或症状基本控制后，应避免糖皮质激素减量太快或突然停药，以防出现反跳现象和停药反应，从而加重病情及导致衰弱。
推荐4-3：老年患者如长期应用糖皮质激素，推荐通过加强防治肌少症、类固醇性骨质疏松症、类固醇性糖尿病、高血压、充血性心力衰竭、血栓形成、感染及消化道溃疡，防止衰弱发生或加重(推荐级别A)。
推荐4-4：老年患者如长期应用糖皮质激素，停用时应避免减量太快或突然停药，以防出现反跳现象和停药反应，防止衰弱发生或加重(推荐级别A)。
问题6：老年人应激期糖皮质激素升高如何影响肌少症？
糖皮质激素通过促进肌原纤维降解和抑制蛋白质合成刺激肌肉萎缩。在饥饿、代谢性酸中毒和败血症时，糖皮质激素可导致肌肉萎缩。当患有衰弱的老年人因急性疾病入院时，糖皮质激素在肌肉质量和力量的丧失中发挥关键作用。日常活动需要肌肉力量，这对于起床、从椅子上站起来、走很短的距离及上厕所都至关重要。当老年衰弱患者经历急性应激事件时，他们执行这些关键技能的能力常降低，且不稳定风险增加，导致肌肉量进一步减少，跌倒风险增加。
推荐4-5：衰弱老年人发生急性疾病时，应激期糖皮质激素升高对肌少症和衰弱发展起关键作用(推荐级别A)。
问题7：糖皮质激素如何通过与炎症相互作用从而影响衰弱进程？
正常炎症反应可消除病原体，从而恢复生理稳态；而炎症反应过激或失调，会导致分子和细胞慢性损伤，加速推动衰弱发展。一方面，神经系统炎症导致HPA轴的激活和皮质醇激素的释放，这些糖皮质激素被海马体感知，从而在负反馈回路中抑制下丘脑CRH的产生，同时增加新陈代谢和改变大脑功能；另一方面，炎症反应过激有可能引起细胞损伤，如海马神经元的丧失可能损害糖皮质激素系统，从而导致不受控制的炎症和细胞损伤增加，最终加速衰老和衰弱。
问题8：糖皮质激素对老年阶段神经系统的作用如何？
在老年阶段，过量的糖皮质激素对神经元更多地产生危害作用。不论是在个体发育早期还是晚期，过量的糖皮质激素对神经系统均可能起危害作用，而老年期的神经系统表现出对糖皮质激素的危害作用更为敏感。研究结果表明，高水平的糖皮质激素可增加背侧海马中锥体神经元细胞与年龄相关的丢失。在正常衰老和年龄相关的疾病如阿尔茨海默病中观察到的海马神经元的丧失可能损害糖皮质激素系统，从而导致不受控制的炎症和细胞损伤增加，最终加速衰老和衰弱。糖皮质激素系统的调节失衡可能导致进一步的神经变性，因为长期升高的糖皮质激素浓度会增加海马神经元损伤。
推荐4-6：神经系统炎症过激会损害糖皮质激素系统，导致不受控制的炎症和细胞损伤增加，最终加速衰老和衰弱(推荐级别A)。
推荐4-7：老年期的神经系统对糖皮质激素的危害作用更为敏感，长期升高的糖皮质激素浓度会增加海马神经元损伤，加速脑衰老和衰弱(推荐级别A)。
第五章 老年衰弱防治的雄激素管理
问题1：雄激素有哪些？
雄激素是男性体内重要的激素，主要来自睾丸和肾上腺皮质。雄激素包括睾酮、二氢睾酮、DHEA、DHEAS、雄烯二醇和雄烯二酮。睾酮因其分布广、浓度高、检测方便最为常用，临床上将睾酮水平视为衡量体内雄激素水平的指标。下丘脑分泌的GnRH作用于腺垂体，促进腺垂体分泌FSH和LH。FSH通过支持细胞产生ABP，LH主要作用于睾丸间质细胞，调节睾酮的分泌。ABP与睾酮结合后作用于生精细胞，促进生精过程。未与ABP结合的睾酮则称为游离睾酮，即在体内发挥作用的生物活性睾酮。
问题2：雄激素有哪些生理作用？
雄激素的主要生理作用：促进胚胎性分化；促进附属性器官发育和第二性征出现和维持；促进生精；增强性欲和性行为；促进蛋白质合成，增加骨密度、肌肉量和力量；改善中心性肥胖；对心血管系统、精神心理也有作用，见下文。
问题3：健康增龄过程雄激素分泌有何变化？血清雄激素水平是否与年龄相关？
20~30岁的年轻健康男性血清睾酮水平达到高峰(13.9~24.3 nmol/L)；30岁后血清睾酮水平每年下降约1%，DHEA每年下降约2%~5%；血清游离睾酮在40岁后逐渐下降，约为每年0.4%~2.6%。中年后健康男性游离睾酮的下降速度快于总睾酮，这主要是SHBG随增龄而升高的缘故。60~80岁老年男性有20%的睾酮水平低于正常参考值下限，80~90岁老年男性DHEA水平较峰值下降80%~90%。
问题4：雄激素如何影响老年男性衰弱发展？
一系列研究结果表明，增龄相关血清睾酮和DHEA水平下降共同参与老年人肌蛋白合成减少，导致肌量下降、脂肪增加和肌少症发生、发展，促进衰弱。但对肌肉力量及躯体功能的影响，不同研究存在不同结果，其具体原因尚未明确，可能与年龄、雄激素检测方法、衰弱的评估和随访时间各不相同等有关。同时，增龄相关雄激素水平降低，还导致骨密度降低，共同促进衰弱发生。另有证据表明，单一内源性睾酮及其循环水平下降并不足以导致老年男性衰弱。
问题5：睾酮替代治疗能否改善老年男性衰弱？
在不同年龄和不同临床条件下补充睾酮的临床试验结果各不相同。睾酮替代治疗可能改善衰弱和非衰弱老年男性的瘦体重，但是否对肌肉力量和躯体功能有益仍不确定。大部分研究结果表明，对老年人补充睾酮，肌肉质量增加，脂肪含量减少，但力量未增加。有研究结果证实，补充睾酮可增加睾酮水平，对身体成分变化有益，骨密度适度改善，但躯体功能无实质性好转。另有研究结果证实，较低浓度雄激素水平与衰弱间存在关联，导致老年人跌倒、肌力下降和衰弱的风险增加，但并不能完全排除老年人多病共存、合并症、多重用药、食量减少等的影响。指南建议：睾酮替代治疗仅对有明确低睾酮和雄激素缺乏症状，如男性性腺功能减退的中老年男性才应考虑使用。
推荐5-1：增龄相关血清睾酮和DHEA水平下降导致老年男性肌少症，可能促进衰弱发生、发展(推荐级别B)。
推荐5-2：睾酮替代可改善肌肉量等中间指标，但未证实可降低老年男性衰弱发生率。不推荐雄激素治疗衰弱(推荐级别D)。
推荐5-3：有明确的低睾酮和雄激素缺乏症状，如男性性腺功能减退的中老年患者，推荐雄激素治疗(推荐级别A)。
问题6：雄激素制剂的种类有哪些？是否对使用方法和剂量也应明确？
按给药途径的不同，雄激素制剂可分为口服片剂，口服胶囊制剂，舌下含化剂，短、中、长效酯类肌肉注射剂，微囊控释肌肉注射剂，阴囊或非阴囊皮肤透皮贴剂和搽剂、皮下埋植剂及肛门栓塞剂等。目前临床上常用的雄激素制剂为口服的十一酸睾酮胶囊制剂、酯类肌肉注射制剂、透皮贴剂和搽剂。
问题7：雄激素补充治疗的绝对禁忌证和相对禁忌证？
绝对禁忌证：红细胞增多症患者，未治疗的严重睡眠呼吸暂停综合征患者，严重心脏或肝功能衰竭患者。相对禁忌证：良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻症状患者，可能发展为前列腺癌的高危患者。
问题8：睾酮补充治疗的潜在风险有哪些？
睾酮补充治疗的主要潜在风险：(1)心血管风险：既往有研究结果显示老年男性心血管疾病发病率高于老年女性，这种现象提示雄激素可能与动脉粥样硬化有关联，但是也有研究结果表明睾酮与心血管不良事件间无明显关系；(2)前列腺增生和前列腺癌：良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻症状患者，可能发展为前列腺癌的高危患者是雄激素治疗的相对禁忌证；(3)红细胞增多症：雄激素治疗可能引起红细胞增多症，而导致血黏度升高，从而引发或加剧心血管疾病这一现象需要引起重视；(4)阻塞性睡眠呼吸暂停：考虑到雄激素治疗与阻塞性睡眠呼吸暂停关系不甚明确，但合并严重阻塞性睡眠呼吸暂停应慎重；(5)男性乳腺癌：尽管尚无大样本临床证据证明雄激素治疗与男性乳腺癌间存在相关性，但多数学者同意有乳腺癌病史的不要给予雄激素治疗，并需随访检测乳腺癌。
问题9：睾酮补充治疗怎样随访？
需要睾酮补充治疗的患者如男性迟发性性腺功能减退患者，应密切随访，最大程度地避免相关潜在不良反应。需要定期随访相关指标如PSA及直肠指诊(第一年3、6、12个月随访1次，1年后6~12个月随访1次)、血细胞比容(第一年3、6、12个月随访1次，1年后6~12个月随访1次)、骨密度(1年后6~12个月随访1次)。
推荐5-4：对于补充睾酮治疗的老年患者，推荐定期进行CGA，监测PSA、血细胞比容及骨密度(推荐级别B)。
问题10：雄激素对老年人认知功能有何影响？
雄激素水平与老年人认知功能的关系，迄今研究结果不一致。无论是短期还是长期(12个月以上)雄激素替代，对健康老年人群的认知功能均未见益处，补充雄激素对阿尔茨海默病患者亦未显示获益。但有研究结果显示对某些特定情况可能有最小获益，如改善患有轻至中度认知障碍的老年女性语言流畅性。值得注意的是，甚至有研究结果表明雄激素替代对认知功能可能有负面影响。
推荐5-5：对于存在认知障碍的老年人，不推荐雄激素治疗(推荐级别D)。
第六章 老年衰弱防治的GH和胰岛素样生长因子管理
问题1：健康增龄过程GH和胰岛素样生长因子有哪些变化？
人垂体分泌的GH在青春期达到最高水平，其后随增龄GH分泌进行性下降。据报道，GH分泌从20岁开始以每10年14%的速度下降。血清IGF-1的循环水平在人衰老过程中也会下降，在50岁以上人群中，IGF-I随增龄呈线性下降，下降速度约为1.7 ng·ml－1·年－1。
问题2：GH的生理作用有哪些？
GH的主要生理作用是影响代谢，促进器官、骨骼和肌肉的生长。具体作用如下：(1)促进蛋白质合成，减少蛋白质分解；促进脂肪分解，使脂肪酸进入肝经氧化提供能量；生理水平的GH可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，加强对葡萄糖的利用；过量的GH则抑制糖的利用，使血糖升高，引起垂体性糖尿病。(2)促进生长，可刺激所有体组织的发育和增大，增加体细胞的大小与数量，各个器官在GH的影响下均变大。骨骼增长导致人体增高，软组织包括心、肝、肺等内脏器官体积增大。老年人GH分泌减少突出表现为肌肉量减少、脂肪量相对或绝对增加。
问题3：胰岛素样生长因子的生理作用有哪些？
GH能刺激肝脏产生一种小分子多肽物质即IGF-1。IGF-1是一种由70个氨基酸组成的多肽激素，具有多种功能。IGF-1的生理作用包括促进组织生长和发育、胰岛素样活性、增殖、促生存、抗衰老、抗氧化和神经保护等。此外，IGF-1是胚胎和出生后状态的主要相关激素。虽然它主要由肝脏产生以用于内分泌调节，但实际上每种组织都能够分泌IGF-1用于自分泌和(或)旁分泌调节。IGF-1的局部自分泌和旁分泌作用对于促进神经元可塑性和增加骨骼肌强度非常重要，它们在神经元衰老和肌少症的发展中发挥作用，这两者都是衰弱的核心部分。
问题4：胰岛素样生长因子与衰弱是否相关？
IGF-1在衰弱过程中发挥重要作用。一项横断面研究结果显示，与年龄匹配的对照组相比，老年衰弱患者的IGF-1浓度显著降低。另有研究结果显示，在老年男性中，较低的IGF-1水平与衰弱有关。而IGF-1缺乏的患者若合并DHEA或睾酮缺乏，更容易出现衰弱。妇女健康及老化研究(WHAS)对94例70~79岁女性校正分析结果显示，与血清总IGF-1、DHEAS、游离睾酮正常的人群比较，单个激素分泌降低的老人发生衰弱风险并不明显增高，但如同时有2~3个激素轴分泌缺陷，则发生衰弱的风险显著增高。
此外，IGF-1也与衰弱表型相关。相关研究结果显示，IGF-1低水平状态与功能下降有关，包括肌肉力量减弱、步速减慢和轻度认知障碍。另外，一项纳入4 133例老年人的横断面研究结果显示，较低的血清IGF-1水平与老年失能有关。IGF-1、白细胞计数和衰弱间关系复杂。另一项横断面研究结果显示，696例老年妇女的白细胞计数与IGF-1间相关，而IGF-1、白细胞计数和衰弱间存在复杂的U型关联，即当IGF-1浓度较低时，低或高的白细胞计数均与衰弱风险增加有关；相反，当白细胞计数高时，低或高水平IGF-1均与衰弱有关。
问题5：胰岛素样生长因子通过哪些机制影响衰弱？
神经系统衰弱和肌少症是衰弱的核心组成，而IGF-1可促进神经元可塑性，并增加骨骼肌强度。IGF-1在维持骨骼肌，特别是在维持肌肉卫星细胞中起着重要作用，这些细胞有助于肌肉肥厚并可能与年龄相关的瘦体重损失有关。另外，IGF-1还可调节许多转录因子的产生。炎症和自噬是衰弱的重要机制，IGF-1可通过调控某些转录因子(如DAF-16)，影响炎症和自噬相关基因的表达。另外，IGF-1信号通路的遗传变异与人类预期寿命的增加有关。
问题6：胰岛素样生长因子与肌少症是否相关？
IGF-1对维持肌肉力量是必需的。肌肉细胞感应自分泌和旁分泌的GH所致的细胞微环境变化，被认为对于维持肌肉力量特别重要。IGF-1通过刺激肌细胞肥大和抑制肌肉蛋白质分解来增加肌肉力量。
研究结果显示，IGF-1浓度与肌少症间存在显著相关性，IGF-1浓度与肌肉力量、握力和骨密度呈正相关。一项纳入558例参与者的前瞻性队列研究进行了多变量分析，确定IGF-1浓度与肌少症相关。一项研究检测60岁以上骨折患者的IGF-1血清浓度发现，血清IGF-1浓度降低与老年人肌少症严重程度相关，并呈负相关。一项横断面研究结果显示，较低的IGF-1水平与步速减慢有关。
问题7：GH补充治疗能否用于改善老年衰弱？
rhGH治疗对于成人GHD患者的体成分有一些轻微益处(如瘦体重增加、脂肪量减少等)，并可改善QOL。一项纳入591例接受GH治疗和562例接受安慰剂治疗GHD患者的Meta分析结果显示，GH治疗组平均瘦体重增加、脂肪量减少。一项系统评价结果显示，成人GHD患者停用GH治疗后脂肪质量增加，瘦体重减少，但对骨量的长期影响似乎尚无定论；两项关于QOL的研究结果显示，在停止rhGH替代治疗后，患者的情绪反应和幸福感评分变差，疲乏程度有所增加，但这些影响在年轻男性患者中更为明显，而在老年患者中几乎不存在。GH治疗对健康老年人的益处是有争议的，并可能导致显著的不良反应，包括高血压、糖尿病、关节疼痛、水肿、腕管综合征等。需要进一步的研究来评估GH治疗老年衰弱的长期疗效与安全性。
推荐6-1：rhGH治疗对成人GHD患者有益，但rhGH干预治疗老年衰弱的RCT研究甚少，不推荐也不反对rhGH治疗用于改善老年衰弱(推荐级别E)。
问题8：胰岛素样生长因子替代治疗能否用于改善老年衰弱？
下丘脑-GH-IGFs-1轴的活性随增龄而下降，但对老年人行IGF-1替代治疗无益处。一项纳入1 670例患者的随机对照研究结果显示，60岁及以上非肥胖老年女性补充IGF-1(15 μg/kg，2次/d)1年后可以使循环中IGF-1升高至正常值，但不能改善身体成分、骨密度及肌肉力量。另一项纳入30例患者的小型探索性研究结论与上述结论相反，显示近期髋部骨折的老年女性短期补充IGF-1对骨量、肌肉力量和功能有益。
推荐6-2：由于IGF-1替代治疗干预老年衰弱患者的证据不足，不推荐也不反对IGF-1治疗用于改善老年衰弱(推荐级别E)。
问题9：rhGH治疗常见的不良反应和可能风险有哪些？
rhGH治疗的不良反应主要与水钠潴留有关，如高血压、软组织水肿、关节痛及糖尿病等不良反应。通常在rhGH治疗开始和剂量增加期间出现，大多数可通过减量或停药减轻。因此推荐肥胖和老年患者使用较低剂量的rhGH。
一项包含37项随机、安慰剂对照临床试验的Meta分析证实，无论治疗剂量和疗程如何，GH治疗都会伴随FPG和胰岛素浓度的增加。但目前，rhGH治疗对糖尿病发生的整体影响尚不清楚。因此，在给予GH治疗时，需要对糖尿病进行细致随访，并应考虑调整抗糖尿病药物。流行病学研究表明，高循环IGF-I或GH与癌症发病率相关。但HypoCCS(Hypopituitary Control and Complications Study)数据库回顾性分析了原发肿瘤的发生风险及垂体腺瘤和颅咽管瘤的复发率，在平均4.8年的随访中，经rhGH治疗和未经治疗患者间的癌症发生风险(乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌等)并无差异；经rhGH治疗和未经治疗的垂体腺瘤和颅咽管瘤患者的肿瘤复发风险也无差异。因此，出于安全监测的目的，仍应继续进行长期监测和标准癌症筛查。
推荐6-3：为避免rhGH治疗的不良反应，在使用rhGH治疗期间推荐进行长期安全检测(推荐级别C)。
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