体外二氧化碳清除技术的重症应用场景
作者：夏金根，胡诗雨
单位：中日友好医院呼吸与危重症医学科
本文来源：中华重症医学电子杂志2023年第9卷第1期
【摘要】
体外二氧化碳清除（ECCO2R）是一种体外生命支持技术，通过体外膜肺（人工肺）清除机体过多产生的二氧化碳（CO2），以降低患者通气需求和呼吸机支持水平。随着体外生命支持相关技术的改进和临床经验的增多，最近研究提示ECCO2R在多种重症场景中具有重要的潜在价值，但亟待大样本临床研究进一步规范其临床指征及其床旁管理。本文通过文献复习和笔者经验，综述了ECCO2R在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）、肺移植围术期和哮喘持续状态等重症应用场景中的应用价值，以期为ECCO2R在重症场景中的应用提供更多参考。
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体外二氧化碳清除（extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO2R）是一种体外生命支持技术，通过体外膜肺（人工肺）清除机体过多产生的二氧化碳（CO2），以降低患者通气需求和呼吸机支持水平。ECCO2R技术最早在20世纪80年代开始应用于临床，但由于当时体外生命支持技术落后和临床认识的欠缺，早期临床研究并未能证实该技术的作用，且并发症多。近些年来，随着体外生命支持设备和技术的革新、临床经验的积累以及近期相关临床证据的发表，ECCO2R临床应用价值再次引起国际学者们的广泛关注。因此，本文结合目前ECCO2R研究现状和笔者经验阐述ECCO2R的重症应用场景。由于血液中CO2解离曲线为线性，且其在血液中溶解度显著高于氧气（O2），因此，通过体外方式清除体内CO2所需的血流量低于改善氧合所需的血流量；这亦是为何ECCO2R血流量仅需200~2000 ml/min的主要原因，而以提高氧合为主要目标的体外膜肺氧合（ECMO）技术的血流量一般要求＞2500 ml/min。
ECCO2R治疗方式包括无泵的动静脉体外肺辅助系统（pump-less arteriovenous extracorporeal lung assist system，pECLA）和静脉-静脉二氧化碳清除技术（venous-venous ECCO2R）。pECLA由置入股动脉和股静脉的两根导管、一个超声流量传感器和一个气体交换器组成，利用患者固有的动静脉血压差来驱动血液通过气体交换膜，但因对血流动力学稳定性的依赖以及并发症较多在临床中的应用逐渐减少。
静脉-静脉ECCO2R是目前最常用的方式，它通常使用一根置入中心静脉的双腔导管进行引血和回血，通过ECCO2R设备的血流通常由类似于连续性静脉-静脉肾脏替代治疗（continuous venovenous renal replacement，therapy，CVVRRT）的磁力滚筒泵或类似于ECMO的离心式磁力泵驱动，磁力滚筒泵产生200~450 ml/min的血流量，离心泵产生500~2000 ml/min的血流量。除泵外，该装置还包括一个氧合器，其表面由不同数量的气体交换纤维堆叠在一起组成。堆叠在一起的纤维越多，膜就越厚，因此清除CO2的能力也越高，但氧合器的阻力也越高。特别设计的气体交换膜对血液流动的阻力较小，旨在将血栓风险降至最低。该装置的CO2排出量取决于膜肺的大小和性质、CO2在膜上扩散的PaCO2梯度以及患者CO2产生量。
ECCO2R与ECMO的作用机制部分相似，但也有不同之处，具体的优劣势对比见表1。
2. 急性呼吸窘迫综合征：ECCO2R保障肺超保护性通气策略的实施
急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是ICU中的常见疾病，其发病率及病死率高，是一种急性、弥漫性的炎症性肺损伤，临床表现为进行性低氧血症及呼吸窘迫。ARDS患者无有效的药物治疗，机械通气是关键的治疗措施之一。肺保护性通气是ARDS机械通气实践的标准，采用小潮气量通气，限制平台压和驱动压，以及适宜水平的呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP），可以显著改善临床转归。然而，30%重度ARDS患者在接受肺保护性通气时仍会出现肺过度充气以及肺部炎性反应加剧的情况，且有研究提示潮气量和平台压越小，ARDS病死率越低。因此，针对部分重度ARDS患者，为减少呼吸机相关肺损伤的发生，临床需要更低水平的潮气量（≤4 ml/kg）、平台压（≤20 cmH2O）和驱动压（≤15 cmH2O），即肺超保护性通气策略，但这样的通气设置必然会导致严重的CO2潴留，进一步加重患者心肺负担。因此，理论上通过ECCO2R技术可以实现重度ARDS的肺超保护性通气策略的实施。早期临床生理学研究显示，ECCO2R联合肺超保护性通气策略能够在显著减少潮气量（约4 ml/kg理想体质量）的同时，进一步改善肺组织的通气分布和降低肺生物伤的发生。
关于ECCO2R联合肺超保护性通气策略是否能够改善重度ARDS患者临床转归，目前仍缺乏高质量的证据。在一项纳入79例ARDS的随机对照研究中，通过post-hoc分析发现，在氧合指数（arterial partial pressure of oxygen/fraction of inspired oxygen，PaO2/FiO2）＜150 mmHg的患者中，与标准肺保护性通气策略相比，ECCO2R联合3 ml/kg潮气量能够增加60 d无通气辅助时间。2019年，SUPERNOVA研究对3种ECCO2R系统进行了可行性和安全性的国际多中心前瞻性观察，在95例中度ARDS患者中发现，ECCO2R能够在不影响动脉血CO2分压的情况下允许潮气量由6 ml/kg降低至4 ml/kg，驱动压由13 cmH2O降低至9 cmH2O；严重并发症的发生情况很少；28 d存活率和住院存活率分别为73%和62%。为进一步验证ECCO2R联合肺超保护性通气策略对临床转归的影响，2021年一项英国51个ICU参与的REST研究将412例中重度ARDS（PaO2/FiO2＜150 mmHg）随机分为ECCO2R组和标准肺保护性通气策略组，虽然ECCO2R能够增加无通气辅助时间，但未发现两组在主要结局指标90 d病死率方面的差异（41.5% vs 39.5%，P=0.68），且ECCO2R的严重并发症（包括颅内出血等）发生率高达31%。在ECCO2R组的62例严重并发症中，22例与ECCO2R相关，对其中5例与ECCO2R相关颅内出血进行回顾，但仍无法确定这些严重并发症的明确机制。此外，该研究的远期随访也显示两组在2年病死率方面没有显著差异（47.2% vs 47.9%，P=0.89）。尽管如此，该研究因中期分析结果提示继续纳入病例仍将难以证实ECCO2R有效而提前终止，故可能难以观察到临床上的重要差异，因此该研究的效力不足。另外，该研究未能得到阳性结果的原因可能包括：①研究中ECCO2R的流量较低；②呼吸支持力度未见显著降低；③同时作者当地的相关法规规定研究中ECCO2R的持续时间应限制在7 d以下，其中33例患者因此终止了干预，也许更长的ECCO2R持续时间和更大的潮气量降低才能证明效果；④干预组俯卧位比率降低，可能会影响干预组的结局。因此，未来仍需要高质量的临床研究以探讨和证实ECCO2R联合肺超保护性通气策略的临床效果，包括合适病例的选择、高效的CO2清除技术或策略、更佳的肺超保护性通气策略等。值得注意的是，ECCO2R的主要作用是清除机体CO2，理论上对氧合功能改善作用不理想，而在实际使用中还有可能会加剧低氧血症的发生。ECCO2R与肺超保护性通气策略联用时，低水平潮气量和平均气道压导致肺泡塌陷，加重肺不张和分流量的发生，此时可考虑通过增加PEEP促进肺复张和改善氧合。
3. 慢性阻塞性肺疾病急性加重：ECCO2R避免气管插管和辅助早期撤机拔管
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种以持续呼吸道症状和气流受限为特征的慢性气道炎症，是呼吸系统常见疾病，是全球第3位主要死亡原因。在慢阻肺急性加重（acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）时期，由于动态肺过度充气导致膈肌低平和收缩力下降，以及无效腔量和内源性PEEP的增加，从而引起肺通气功能的下降和CO2排出量的减少。无创正压通气是最主要的治疗手段之一，能够显著降低气管插管率和病死率，但仍有15%~30%患者需要升级为有创通气，且有创通气AECOPD患者的病死率高达25%~39%。因此，如何避免气管插管和缩短有创通气时间是AECOPD患者通气管理的重点。
ECCO2R可以有效清除体内部分CO2，改善呼吸衰竭的程度，降低呼吸功耗，减少肺动态过度充气。因此，理论上ECCO2R可以有效应用于AECOPD患者，一方面避免无创正压通气失败导致的气管插管，另一方面也可以促进有创通气患者早日撤机拔管。在一项多中心回顾性病例对照研究中，应用ECCO2R治疗21例无创正压通气治疗失败的以AECOPD为主的急性高碳酸血症患者，结果发现90%的患者可以避免气管插管的发生；与配对的对照组相比，ECCO2R具有缩短住院时间的趋势。然而，在另外2篇小样本的前瞻观察性研究中发现，ECCO2R能够避免50%~60%慢阻肺患者气管插管，但44%~52%的患者出现了与ECCO2R相关的并发症，并且在配对分析中均未发现住院时间和病死率的降低，其原因可能是并发症的高发生率抵消了成功避免插管的潜在益处。在促进AECOPD患者早期撤机拔管方面，几项小样本的病例报道和观察研究也显示ECCO2R的潜在价值。在一份病例报告（1例）、一篇小样本前瞻性观察研究（5例）以及Burki等的研究（11例）中，ECCO2R促进患者成功拔管率为53%（9/17），其中病例报告的1例患者与小样本前瞻性观察研究的5例患者在ECCO2R的促进下均成功撤机拔管，而Burki研究中的11例患者仅3例成功拔管。因此，虽然ECCO2R治疗AECOPD具有较强的理论基础，但目前仍不能常规应用ECCO2R治疗AECOPD，亟待高质量随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）证实ECCO2R在避免气管插管和辅助早期撤机拔管方面的疗效和安全性。
4. 肺移植围术期：ECCO2R作为等待肺移植的桥接
计划接受肺移植的患者在等待肺源及肺移植手术期间均可能会发生呼吸衰竭，危及患者生命。这些患者的肺功能往往处于终末期，仅通过机械通气通常无法恢复足够的气体交换，尤其是大部分等待肺移植的患者由于肺气肿或肺纤维化终末期而表现出高碳酸血症型呼吸衰竭。ECCO2R能为计划接受肺移植的患者提供呼吸支持，纠正酸中毒，缓解高碳酸血症型呼吸衰竭，更利于等待肺移植期间进行活动和康复治疗。在几项临床观察研究和小样本病例报道中，ECCO2R帮助高碳酸血症或呼吸性酸中毒的患者桥接到肺移植的成功率为71%（24/34），应用ECCO2R的时间为4~140 d，ECCO2R相关并发症的发生率为45%（10/22）。这些研究均观察到在ECCO2R应用后出现了PaCO2的显著下降，而PaO2无明显变化。值得注意的是，在一项包含2份病例的报道中，其中1例患者在接受ECCO2R支持140 d后成功进行双肺序贯移植，这提示了ECCO2R在肺移植中期或长期桥接中的应用可能是安全的。因此，ECCO2R是等待肺移植患者潜在的有效的生命支持技术。
由于ECCO2R仅有清除CO2的作用，对于改善氧合无显著效果，但计划接受肺移植的患者往往同时存在高碳酸血症和低氧血症，因此需要明确等待肺移植患者应用ECCO2R的指征。Ricci等的研究中纳入的12例患者在接受ECCO2R前PaO2＞80 mmHg，同时PaCO2＞80 mmHg；Schellongowski等的研究中纳入的20例患者在接受ECCO2R 前PaO2/FiO2 为142（101~198）mmHg，同时PaCO2为109（70~146）mmHg。因此，轻度低氧血症及重度高碳酸血症的等待肺移植患者更适合应用ECCO2R，若在应用ECCO2R时仍发生进行性缺氧或循环衰竭，应及时升级至ECMO。在肺移植中，对捐献者肺源的保护也是决定肺移植成功率的重要因素。虽然在目前的肺移植协议中建议对捐献者采用传统机械通气，但有研究表明肺保护性通气策略对脑死亡的捐献者肺功能保护有益处，并且有学者提出肺超保护性通气策略联合ECCO2R可能有更佳效果，增加可提供肺移植的肺源数量，但目前并未有RCT证实。在肺移植后，患者可能发生原发性移植物功能障碍，严重时常规治疗和支持手段往往不足以改善肺部气体交换功能。有一项纳入了3例肺移植后出现原发性移植物功能障碍患者的病例报道中，传统机械通气难以纠正患者的严重呼吸性酸中毒，然而ECCO2R联用肺保护性通气策略可以降低PaCO2，稳定血流动力学指标，且所有患者均能在ECCO2R使用24 h后撤机拔管，未见不良事件的发生。
5. 重症哮喘：ECCO2R降低动态肺过度充气与内源性PEEP
哮喘的特征表现为气道阻力增加及动态肺过度充气，而重度急性哮喘患者的肺功能显著下降，往往导致严重的呼吸窘迫，若经常规治疗未见好转或Ⅱ型呼吸衰竭难以纠正时，应立即气管插管进行机械通气。哮喘患者机械通气应采取控制性低通气策略，遵循肺保护性通气原则，此种设置亦可能会造成CO2升高从而导致高碳酸血症及呼吸性酸中毒。ECCO2R能够通过清除体内CO2降低患者的通气需求，以达到肺保护性通气策略，减缓呼吸频率，延长呼气时间，一定程度上减少动态肺过度充气和内源性PEEP的产生。最近一篇临床研究回顾分析了26例接受ECCO2R治疗的哮喘持续状态的危重患者，机械通气均难以纠正其高碳酸血症，结果发现76%的患者可以成功撤机拔管，且这些患者均能出院；治疗中未见严重并发症的发生，其中最常见的并发症是深静脉血栓。
综上，ECCO2R是一种较为简便有效且并发症较少的体外生命支持技术，在ARDS、AECOPD、肺移植围术期和哮喘持续状态等多种重症场景中具有重要的潜在价值，但目前证据尚不支持该技术的常规临床应用。随着ECCO2R相关技术的不断创新和临床经验的积累，临床应用场景会进一步拓展；同时也亟待大样本、高质量的临床研究探索和明确该技术的适宜人群、患者管理、风险收益比与远期预后等，促进该技术的临床规范应用。师兄和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。