机械通气：反转触发——易被忽视的人机不同步

作者：李宏亮，周建新

单位：首都医科大学附属北京世纪坛医院重症医学科

来源：中华重症医学电子杂志2023年第9卷第1期

【摘要】 在众多的人机不同步类型中，源于呼吸拖带所致的反转触发是一种较为独特的存在，除具有高度的隐匿性之外，如果成功触发呼吸机导致呼吸叠加，将会在控制性机械通气的预期之外提供更大的潮气量和更高的跨肺压，从而引起呼吸机相关肺损伤，并且对膈肌功能也产生一定的影响。本文从流行病学、病理生理学机制、临床意义及分型、识别及干预措施等角度对其研究现状进行综述，旨在提高临床医师的重视程度，并希望以此推动相关临床及基础研究的开展。

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人机不同步（patient-ventilator asynchrony，PVA）在危重症患者接受机械通气治疗的过程中较为常见，其发生率甚至可高达90%以上。大量证据表明，除可引起患者不适乃至人机对抗之外，PVA还会延长机械通气时间并增加患者病死率。快速、准确识别PVA并予以积极处理，是目前机械通气治疗领域的热点和难点。

镇静镇痛是有效解决PVA的主要策略之一，但唯独会诱发一种极为独特的类型：反转触发，即在控制性容量/压力通气模式下，因呼吸机的周期性送气而有节律性地诱导（触发）患者产生自主呼吸。如果这种意外出现的呼吸驱动过强，有可能触发呼吸机二次送气，由于此时患者尚未开始呼气或呼气不完全， 通常又称呼吸叠加（breath stacking）。最新研究显示，这种可引起呼吸机相关肺损伤的呼吸叠加，其诱因约1/3都与反转触发有关，可见后者会对保护性肺和膈肌通气策略构成巨大挑战。近年来随着相关研究的增多，学术界对反转触发的认识逐渐加深，本文就其流行病学、病理生理学机制、临床意义、识别及处理等内容进行综述，旨在为重症医学从业者提供一定的参考。

一、反转触发的流行病学

反转触发的概念由Akoumianaki等于2013年首次提出，用于描述在8例深度镇静的急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者中观察到的因呼吸机送气而诱发呼吸肌肉做功的现象。由于反转触发主要发生在深度镇静、被动通气这一往往被认为是PVA风险最小的背景下，仅凭肉眼观察呼吸机波形曲线很难予以识别，往往需要借助食管内压监测等技术才能明确，因此目前尚不清楚其真实的发生率。现有研究显示，无论是否合并ARDS，在深度镇静且接受容量或压力辅助/控制通气模式的机械通气患者中，反转触发的发生率均不容低估。例如Bourenne等对前期研究中记录下来的波形进行回顾性分析，发现在未接受神经肌肉阻滞治疗的对照组ARDS患者中，反转触发的发生率为33%。Rodriguez等进行了一项样本量更大的前瞻性多中心研究，纳入机械通气（容量控制通气模式，恒定流速）不足72 h，深度镇静且尚未使用神经肌肉松弛剂的轻中度ARDS患者，观察到反转触发的发生率高达50%，其中绝大多数（97%）均未合并呼吸叠加。与之略有不同，在Baedorf Kassis等的研究中反转触发发生率为45%，但其中27.3%同时合并存在呼吸叠加。Pham等的研究中至少出现过一次反转触发的患者人数占总人数的一半以上，且几乎都是在控制通气模式下出现的，但也有少数发生在压力支持通气模式的自动触发之后。Su等回顾性分析前期研究的ARDS数据库，显示反转触发发生率为30%，其中40.9%发生在吸气晚期，59.1%发生在呼气早期。

在深度镇静，接受容量或压力辅助-控制通气的非ARDS患者中，Mellado Artigas等通过监测膈肌电活动证实，超过90%的患者都至少出现过一次反转触发，但其发生频率在各自的监测时间段内存在巨大差异，中位发生率为8%，且与病因、疾病严重程度、镇静方式及镇静深度无关，如果以1 μV、3 μV和5 μV作为膈肌活动的电信号阈值，分别有44%、26%和13%的患者反转触发次数超过了总呼吸次数的10%，但呼吸叠加的发生率低至可忽略不计。来自广州呼吸疾病研究所的小样本量研究也显示了较高的发生率（66.7%），反转触发次数占纳入分析的呼吸总次数的46.1%，且发生频率在个体间具有较大的差异（19%～88.6%）。

儿科危重症患者同样会发生反转触发。在采用同步间歇指令控制联合压力支持通气模式的儿童ARDS患者中，反转触发的发生率为41.6%，在全部纳入分析的呼吸中占比2.46%，其中26.5%（患者占比93.3%）会引起呼吸叠加，进而导致潮气量（tidal volume，Vt）＞12 ml/kg。上述研究普遍存在的缺陷在于，相对于患者长时程的机械通气过程而言，大多数研究纳入分析的时间段普遍较短，时长仅仅局限于数十分钟，最多也是以小时为单位，这会严重影响其评估的准确性。

二、反转触发的病理生理学机制

主流观点认为，呼吸拖带（respiratory entrainment）是反转触发最主要的发生机制。拖带（entrainment）本身属于物理学中的共振范畴，用来形容两个周期不同的振荡系统相互作用时，有彼此偶联进而周期同步的现象，或者非线性系统的相位及周期主动与固定不变的外源性周期性输入信号相偶联。在生物学领域也是如此，例如心脏跳动的节律会趋同于外界音乐的节奏快慢等。位于延髓的呼吸控制系统（respiratory control system，RCS）作为一种伺服振荡系统，其相位输出（激活呼吸肌的运动神经纤维）可受到几种不同来源的机械和化学信号的影响。呼吸机周期性送气时的气流和压力，通过激活上呼吸道、肺及胸壁的牵张感受器传入呼吸中枢，导致后者为了匹配外源性刺激的频率及时相而产生一个重复性的呼吸模式，且两者之间存在一定程度的固定关联。

呼吸拖带本身是一种生理现象，无论是麻醉后的动物，还是清醒、睡眠或麻醉中的健康成年人，机械通气过程中都可出现呼吸拖带，此时的拖带可改善人机同步性，表明呼吸中枢具备应对外界刺激进而改变呼吸的能力，额叶皮质和高阶控制中枢可能参与其中。这一现象在深度的镇静状态下会更容易暴露出来，特别是当呼吸机设置的呼吸频率（respiratory rate，RR）或Vt接近个体自主呼吸条件的情况下，而影响呼吸驱动的二氧化碳分压水平对其并无影响。

拖带比（entrainment ratio），又称相位同步（phase-locking），可以很好地被用来描述机控通气与呼吸拖带之间的关系，1∶1即1次机控通气对应1次神经呼吸（亦称谐和拖带，harmonic entrainment）；2∶1即2次机控通气对应1次神经呼吸，以此类推。其中1∶1最为常见也最为稳定，通常可持续较长时间。如果改变呼吸机设置的RR，有可能会改变拖带特征（例如从1∶1变为3∶1）或者完全消除拖带的发生。至于神经呼吸与机械通气周期开始时间之间的时差迟滞，可以用相位差（phase difference，dP）来表示（图1），单位为秒（s）。考虑到呼吸周期的长短不同，相位角（phase angle）这一标准化的表达方式可以更为准确地反映两者之间的关系：相位角（θ）＝（相位差/呼吸机通气周期）×360°，其中0°相位角代表了最为完美的人机同步性，180°意味着患者自主吸气动作恰好开始于两次机控通气的时间中点。

然而，在呼吸拖带引起的反转触发中，是否必须有一个特定的、稳定的拖带比仍然存在较大的争议，因为这涉及与患者自主呼吸之间的鉴别，且尚不清楚这一细微差别是否与治疗或患者预后相关。de Vries等提出，如果机控通气之后的自主呼吸，其相位角变异系数（%）（标准差/平均值×100%）≤15%，则考虑是呼吸拖带的反转触发而非纯粹的自主吸气努力。通过激活慢适应肺牵张感受器，进而启动迷走神经介导的黑-伯反射（Hering-Breuer reflex）曾经被认为是呼吸拖带的必要条件，因为在双侧迷走神经切断的麻醉动物中，拖带现象消失。但随后无论是在迷走神经已经离断的双肺移植术后，还是脑干反射消失的脑死亡患者，仍然观察到了反转触发的存在，因此目前认为，迷走神经甚至呼吸中枢都不是引发反转触发的必要条件，而包括例如上呼吸道、肺、胸壁及膈肌机械牵张感受器，甚至更为复杂且尚未被证实真实存在的，通过脊髓反射介导的脊髓呼吸节律发生器可能都参与其中。除此之外，快适应感受器、迷走神经C纤维、皮质和皮质下功能均对反转触发的发生有一定程度的影响，甚至呼吸机管路漏气导致的自动触发也是反转触发的诱因之一。Mellado Artigas等发现，无论与呼吸机送气周期是否保持稳定的节律关系，规律或不规律发生的反转触发在膈肌电活动的幅度或相位角上都没有明显的差异，提示两者都源于同一发病机制。由此可见，反转触发的病理生理学机制极为复杂，特别是在危重症患者身上，其中一个或多个机制都可能会参与其中。

反转触发的自主吸气动作以膈肌收缩为主，少数情况下也可见到呼吸辅助肌肉的收缩。当吸气努力达到呼吸机预设的触发条件时，会再次触发呼吸机送气，造成一次双重触发（相位角越大，其概率越高），经常被称为呼吸叠加。连续2次呼吸机送气会造成实际输送的Vt显著高于预设值，相应增加呼吸机相关肺损伤的风险。

三、反转触发的主要临床表型

在基于食管内压监测技术描绘出的Campbell曲线（胸壁的压力-容积环）上，Baedorf Kassis等将反转触发出现/结束与肺膨胀/回缩的时间点进行相关性分析，将其进一步细分为以下5种临床表型。

1. 早发-早期松弛型（early reverse triggering with early relaxation）：膈肌最大收缩完全发生在肺膨胀期，同时膈肌松弛及反转触发的结束位于肺膨胀期或回缩早期（肺排气容积＜50%）。
2. 早发-延迟松弛型（early reverse triggering with delayed relaxation）：膈肌最大收缩完全发生在肺膨胀期，但膈肌松弛及反转触发的结束均发生在肺排气容积超过50%以后。
3. 中期切换型（mid-cycle reverse triggering）：反转触发开始于肺膨胀期，但最大吸气压产生于肺回缩期，此类型最为常见，但频率变异较大，其中以稳定的1∶1、2∶1以及混合型居多。
4. 晚期型（late reverse triggering）：反转触发的出现及最大吸气压全部处于肺回缩期。
5. 反转触发合并呼吸叠加：属于晚期型中的一种特殊类型，通过Campbell及时间曲线可以确认额外叠加的呼吸完全是由于反转触发所致。

与中期切换/晚期型以及反转触发合并呼吸叠加相比，两种早发表型的平均相位差更短，相位角更小。与被动呼吸相比，早发/中期切换型的吸气努力均开始于肺膨胀期，由于膈肌的主动收缩，吸气相跨肺压增加，在压力控制模式下会吸入更多的Vt，此时可在压力-时间波形上观察到凹陷，在流速-时间波形上观察到流速的增加；晚期型由于开始及结束均发生在肺回缩期，因此对Vt及跨肺压无明显影响。此外，中期切换/晚期型的最大吸气压力出现于肺回缩期，而早发-延迟松弛型的吸气肌肉活动会延迟到呼气相，因此与被动呼吸相比，这些类型的反转触发会增加呼气相跨肺压，降低呼气流速并影响肺完全排空（呼出Vt变小），其独有的呼吸机波形特征包括呼气流速的一过性降低，以及“膝”征（“knee”），即容积-时间曲线上在呼气相的一过性的下降延迟。

四、反转触发的临床意义

反转触发对患者的肺及膈肌功能均可产生一定的影响，取决于其发生的背景、出现频率的高低，呼吸做功的强弱、持续时间的长短以及是否合并呼吸叠加等。尚未证实的观点认为低频发生的反转触发合并呼吸叠加，其生理学意义与“叹息”类似，可起到肺复张的效果，但成簇出现或者持续时间过长，累积起来则可产生较为明显的损伤作用。近期的研究发现，存在反转触发患者似乎更容易在辅助/控制通气模式下激活“辅助”模式，在评估次日成功拔管的比例也更高，提示其出现似乎意味着患者能更早恢复自主活动，进而产生更好的预后。

在压力控制模式下，反转触发可一定程度上导致患者吸入更大的Vt，虽然在Baedorf Kassis等的研究中，这一增加似乎并不明显。容量控制模式下，膈肌收缩产生的Pendelluft 效应可能引起重力依赖区的肺组织过度牵拉，其承受的牵张力为相应吸气努力强度的1.6 倍，如果食管内压出现10 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa）的下降幅度，相当于被动通气下提供11 ml/kg的Vt，进而导致呼吸机相关肺损伤。无论是哪一种模式，一旦发生呼吸叠加，其危害更是显而易见的。

反转触发对膈肌的影响究竟是损伤还是保护尚且存在争议。一方面，反转触发引起的膈肌收缩有助于保持其部分肌肉活性和力量，避免膈肌无力或失用性萎缩，最终有助于缩短机械通气时间，例如在de Vries等的研究中，体现反转触发过程中膈肌在单位时间内做功大小的压力时间乘积（pressure-time product，PTP）为172 cmH₂O∙s/min，与生理水平相近。但另一方面，过于强烈的反转触发（吸气肌内收缩产生的压力＞300 cmH₂O/s）同样可引起膈肌的过载性损伤，Damiani等的动物实验已经证明了这一点。事实上，反转触发产生的吸气压力中位数为8.7 cmH₂O，如果合并有呼吸叠加则约为15 cmH₂O，但个体内/个体间差异巨大，最高甚至可达37 cmH₂O。此外，著名的“呼气制动”（expiratory braking）现象，即呼气过程中膈肌出现离心性收缩，半数以上都由中期切换/晚期型反转触发所引起，虽此时能维持较高的跨肺压和肺容积，防止肺泡塌陷，但也会增加膈肌纤维断裂的风险，引起严重的膈肌损伤。

五、反转触发的识别

通过仔细观察患者的呼吸形式和呼吸机的波形特征（压力-时间波形曲线上意外出现凹陷同时伴吸气流速增加，或者呼气峰流速意外降低），以及进行简单的床旁操作（长达20 s 的呼气末屏气），均有助于经验丰富的临床医师及时识别出反转触发，但要实现床旁实时评估并不现实。虽然食管内压或膈肌肌电信号监测技术是诊断的金标准，但因为是有创操作，而且对设备、耗材及数据分析均有较高的要求，因此在非科研单位也无法广泛推广。在实时进行气道压力-时间及流速-时间波形分析的基础上，新型人工智能识别软件可连续捕捉反转触发，甚至同时进行亚型分类，例如Rodriguez等开发的分析软件，经与经食管压监测和专家组验证的数据集验证，准确性分别为92%和96%，而Pham等开发的软件自动识别的准确性为95.5%，敏感度为83.1%，特异度为99.4%，阳性预测值为97.6%，阴性预测值为95%。

六、针对反转触发可供采用的干预措施

鉴于反转触发可能引起的呼吸机相关肺或膈肌损伤，积极进行干预可能会让患者受益，但过于激进或不合适的治疗同样可能产生令人担忧的后果。长期以来，使用镇静镇痛药物以增加镇静深度，通过抑制患者呼吸驱动可降低某些PVA的发生率，是常用的改善人机同步性的治疗措施，但并不一定是最佳方案，例如深镇静虽然可大幅降低呼吸叠加的发生率，但有研究显示反转触发的发生率会随之升高，虽然近期研究并未证实镇静药物剂量与其发生率之间存在显著相关性。还有迹象表明，反转触发的出现可能代表患者呼吸驱动开始恢复，意味着患者处于从深度镇静状态到恢复自主呼吸驱动之间的过渡。在清醒的ARDS患者，机械通气过程中发生反转触发也有少数个案报道。因此，目前的主流观点认为，在采取更为激进的针对反转触发的措施（例如使用神经肌肉阻滞剂）之前，至少应该尝试降低镇静镇痛的深度。

优化呼吸机的模式及参数设置不仅仅能增加患者舒适度，也可能在无需加强药物治疗干预的情况下终止反转触发，同样是有效的核心管理策略。目前研究显示辅助/控制通气模式无论是预设容量还是压力都会发生反转触发，如果条件允许可以尝试切换为压力支持模式。RR、Vt、呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）等设置的通气参数与反转触发的关系尚未明确。增加RR有可能通过诱导内源性PEEP 来减少呼吸叠加的发生，但无法打断呼吸拖带并结束反转触发，更常见且有效的做法是降低设置的RR直到所有呼吸都由患者自主触发。相对较大的Vt理论上会引起肺组织更明显的“牵拉”，进而通过增强黑-伯反射来增加反转触发的概率，但也有观察发现较小的Vt与高频出现的反转触发有关，增加Vt（或压力控制下的吸气压力）反而可消除反转触发。针对ARDS患者，目前临床上倾向使用较高水平的PEEP以改善气体交换，减少基于Pendelluft的重力

依赖区肺过度膨胀，从而降低总体的呼吸驱动，但其同样会引起呼吸系统更多的“牵拉”，增加患者发生反转触发的风险。对于频繁出现呼吸叠加的患者，提高触发阈值可能会降低双重触发的发生率，但无法从根本上解决反转触发，反而容易被误认为无效触发。

综上所述，到目前为止尚没有强有力的证据表明任何标准化的策略或方案能够有效对反转触发进行管理，这也是未来研究的关键点之一。

七、总结

作为极为独特的一种PVA类型，虽然反转触发这一概念已经问世十周年，但学术界仍然对其知之甚少。有限的资料表明，反转触发在危重症患者的机械通气过程中较为常见，由于缺乏监测手段，临床工作者常常忽视其存在。当合并呼吸叠加时，显著增大的Vt及升高的跨肺压会影响保护性肺和膈肌通气策略的实施。呼吸拖带是反转触发最重要的发生机制，通过减轻镇静深度，降低呼吸机设置的RR等措施，有可能打断呼吸拖带并消除反转触发。而关于反转触发更多的认识，期待未来的研究能逐一为我们解答。

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