成人全身播散性单纯疱疹病毒感染诊治经验

1 资料与方法

患者张**，男，55岁，因“反复发热10 d”于2021年5月13日入院。

10 d前无明显诱因出现发热，热峰39.4℃，伴头晕、心慌，偶有胸闷，当地血常规、肝肾功能、血脂、糖化血红蛋白、血沉、C反应蛋白、降钙素原等未见异常，彩超示：胆囊壁毛糙，双肾、输尿管、膀胱、前列腺、阑尾区及腹腔未见异常；CT示：右肺上叶胸膜下类圆形实性结节影，给予抗感染、抗病毒、护胃、糖皮质激素（甲泼尼龙80 mg）等治疗后，仍间断发热，伴食欲、睡眠差，大小便正常。

既往无慢性病及特殊病史，发病前10 d接种新冠疫苗第2针。

入院后给予莫西沙星、多西环素抗感染治疗，患者仍高热，出现记忆力下降、抽搐，2021年5月16日转入重症医学科。

转入查体：

T 36.9℃，P 89次/min，BP139/90 mmHg，SpO₂ 98%，意识模糊，对答欠佳，记忆力减退，定向力障碍，颈强直可疑阳性，双侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，对光反射灵敏。双肺呼吸音清，无干湿性啰音。心律齐，心脏听诊无病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，移动性浊音阴性。肌张力正常，肌力Ⅴ级，双侧肱二、三头肌腱反射正常，双侧膝、跟腱反射正常，双侧Babinski's sign阴性，双侧Hoffmann征阴性，Kernig's sign阴性。

辅助检查：

淋巴细胞亚群未见异常，血常规、血沉、C反应蛋白、降钙素原等未见异常；

脑脊液无色透明，压力400 mmH₂O，脑脊液生化: 氯114.00 mmol/L（正常参考范围：120~130 mmol/L），糖正常，脑脊液总蛋白741.00 mg/L（正常参考范围150~450 mg/L），脑脊液白蛋白544.00 mg/L（正常参考范围100~300 mg/L），淋巴细胞97.00%（正常参考范围：60%~70%），一般单核细胞1.00%（正常参考范围：30%~40%），结核抗体(-)，抗酸杆菌、墨汁染色、革兰染色(-)，自身免疫性脑炎全套（-）；

磁共振（2021年5月16日）：左侧额颞岛叶、左侧海马区异常信号, 左侧额颞岛叶、左侧外侧裂区软脑膜增多强化, 考虑炎性病变（见图 1和图 2）；

外周血及脑脊液宏基因组二代测序（Metagenomic next-generation sequencing，mNGS）：单纯疱疹病毒Ⅰ型（脑脊液序列10，外周血序列8）。

诊疗经过：

结合病史、体征及辅助检查，考虑病毒性脑炎（单纯疱疹病毒Ⅰ型脑炎），给予喷昔洛韦（0.375 g/12 h)、阿糖腺苷(0.6 g/d)抗病毒治疗，并脱水、降颅压治疗。

2021年5月19日，体温热峰（T_max）40.0℃，间断烦躁，伴有腹泻，大便1 400 mL/d，糊状，白细胞正常，降钙素原3.4 ng/mL（正常参考范围0~0.064 ng/mL）, C反应蛋白313.47 mg/L（正常参考范围0~5 mg/L），考虑院内耐药革兰阴性杆菌感染（肠道来源可能），给予美罗培南(1.0 q/8 h)联合替加环素(100 mg/12 h)抗感染治疗。

2021年5月21日仍发热，T_max 40.0℃，基础血压120~140/70~90 mmHg，下降至90~100/60~70 mmHg，心率120~145次/min，外周血mNGS洋葱伯克霍尔德菌，序列数2 999，血培养(-)，根据热病（桑福德抗微生物治疗指南41版）调整为美罗培南(1.0 g/8 h)联合左氧氟沙星(0.5 g/d)抗感染，并免疫球蛋白[0.4 mg/（kg·d）]治疗5 d，意识好转，感染指标下降，循环稳定。

2021年5月26日Tmax 39.2℃，无症状出现指脉氧饱和度下降（93%~95%），同时肝酶升高，白细胞计数10.30×10⁹/L[正常参考范围：(3.5~9.5)×10⁹/L]，C反应蛋白107.73 mg/L，降钙素原0.42 ng/mL，谷丙转氨酶421 U/L（正常参考范围：0~40 U/L），谷草转氨酶151 U/L（正常参考范围：0~40 U/L），谷氨酰转肽酶330 U/L（正常参考范围：0~58 U/L），碱性磷酸酶245 U/L（正常参考范围：35~105 U/L），肺部CT提示右肺外侧带磨玻璃影（较前新发，见图 3），筛查新型冠状病毒、甲型流感、乙型流感及其他呼吸道病原体均阴性，结核斑点实验及真菌实验均阴性，留肺泡灌洗液mNGS（检出肺炎克雷伯杆菌，考虑定植）。

继续抗病毒并保肝治疗，抗感染基础上给予“甲泼尼龙针80 mg/d”，T_max较前下降。

2021年5月31日糖皮质激素治疗5 d后T_max 38.5℃，白细胞正常，肝酶较前下降；肺部磨玻璃影吸收。

2021年6月4日T_max低于38.5℃，白细胞正常，降钙素原0.100 ng/mL；C反应蛋白87.00 mg/L，抗生素降阶梯为头孢曲松(2.0 /12 h)。

2021年6月7日停用抗生素，继续抗病毒治疗，未再出现发热，2021年6月16日好转出院。（体温热峰曲线与主要治疗药物详见图 4）。

随访结果：

出院后90 d未再出现发热及意识障碍，生活自理，一般状态良好。本病例伦理审批号：2021-KY-1186-002，经患者授权委托人知情同意。

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2 讨论

全身播散性单纯疱疹病毒感染在新生儿有报道，临床表现与细菌性脓毒症相似, 可致多系统受累（包括血液系统、脑、肺、肝脏、皮肤），产生致命的结果^[1-3]，然而在免疫功能正常的成年人中并不常见^[4-5], 有报道显示疱疹病毒检出与免疫状态有关^[6]。

单纯疱疹病毒（HSV）感染可能会发生严重的神经系统并发症，包括脑膜炎和脑炎，并且与较高的发病率和病死率相关^[7]。单纯疱疹病毒1型(HSV-1)已被确定为成人散发性脑炎最常见的病原体之一，约占成人和儿童单纯疱疹病毒性脑炎（HSVE）病例的90%^[8]。HSVE的临床表现各异，最常见的是发热、头痛、精神状态改变、恶心、呕吐以及神经功能障碍，包括失语、偏瘫和癫痫发作。脑脊液检查通常显示淋巴细胞增多、脑脊液蛋白升高以及脑脊液葡萄糖正常。脑脊液中HSV PCR阳性是诊断HSVE的金标准，磁共振有助于诊断^[9]。HSVE总病死率超过70%，只有2.5%的患者完全康复^[10]。因此，迅速诊断和早期抗病毒治疗是减少神经系统后遗症和降低病死率的关键。

本病例既往无基础疾病，早期经验性抗感染治疗后仍发热，并出现意识障碍、定向力障碍、抽搐，脑膜刺激征可疑阳性，脑脊液压力高，以淋巴细胞为主，糖正常，氯化物偏低，蛋白轻度升高，符合病毒性脑炎脑脊液改变，磁共振：左侧额颞岛叶、左侧海马区异常信号，外周血及脑脊液mNGS均为单纯疱疹病毒Ⅰ型，因此HSVE诊断成立，迅速给予抗病毒药物后患者意识好转。

初始治疗后患者仍高热，且伴有腹泻，循环波动，感染指标升高明显，外周血mNGS提示高序列洋葱伯克霍尔德菌，按照血流感染（洋葱伯克霍尔德菌）给予抗细菌治疗后，热峰较前下降，感染指标快速回落，根据治疗过程反馈，仍考虑病毒可能性大，继续抗病毒治疗，抗生素降阶梯。感染指标下降后，T_max仍超过38.5℃，同时出现疾病进展（肺及肝脏），先给予免疫球蛋白冲击5 d，在抗感染基础上给予糖皮质激素，体温明显下降。

对HSVE患者的回顾性研究表明，糖皮质激素可改善某些患者的预后^[11]。然而，目前仅推荐在脑水肿、颅内压升高和脑中线移位明显的情况下使用糖皮质激素。一些观察结果表明，接受糖皮质激素治疗的患者会重新激活潜伏的HSV，从而导致HSVE ^[12]。实际上，糖皮质激素在治疗具有过度炎症反应的感染性疾病方面具有优势。糖皮质激素可能减少几种炎症途径的激活^[13]。进行抗病毒治疗后仍有进展的证据时，糖皮质激素可用于HSVE。本病例持续抗病毒及使用免疫球蛋白后仍有进展证据（肺、肝脏），给予糖皮质激素后体温明显下降，肺部磨玻璃影吸收，肝酶下降，治疗有效。

免疫功能低下的宿主面临HSV局部扩散和播散性感染的风险^[14]。口咽HSV疾病可以传播到下呼吸道，表现为发热、咳嗽、呼吸困难、支气管痉挛和（或）胸痛^[15]。由于缺乏症状的特异性、影像学特征和呼吸道HSV的检测的方法，HSV肺炎难以诊断，可以通过病毒培养或PCR技术辅助。HSV肺炎最常见的影像学表现包括双侧对称磨玻璃影，部分实变。本例患者治疗过程中出现指脉氧饱和度下降，不除外肺栓塞可能，完善下肢静脉及心脏超声，未发现间接肺栓塞依据；胸部CT发现肺部新发磨玻璃影，肺泡灌洗液mNGS显示肺炎克雷伯杆菌（KP），但肺部影像学不符合KP肺部影像学改变，继续抗病毒治疗后肺部磨玻璃影吸收，根据治疗反馈，病原体仍考虑单纯疱疹病毒可能性大。

HSV通常表现为发热、转氨酶升高、高胆红素血症、血小板减少和腹痛。HSV相关肝炎的病死率高（> 80%），HSV病毒血症内脏受累和病死率增加有关^[16]。在ICU患者中，HSV病毒血症的肺炎（38%）、肝炎（15%）和20 d内病死率（27%）高^[17]。肝组织活检是金标准，但由于有创，风险高，实施受限。血清PCR阳性有助于诊断。本例患者治疗过程中出现肝损害，与肺部磨玻璃影像学出现时间相近，以转氨酶升高为主，在治疗方案固定情况下，药物肝可能性不大，自身免疫性肝炎、甲肝、戊肝、其他非嗜肝病毒性肝炎筛查均阴性，结合病史，仍考虑为HSV相关肝炎可能性大，给予保肝治疗后转氨酶下降，出院前肝功能恢复正常，虽未经肝穿刺活检证实，结合患者病史及“一元论”，考虑为HSV相关肝炎可能性大。

总结本例诊治经验，尽管患者治疗过程中出现反复高热，循环波动，感染指标升高，肝损伤及指脉氧饱和度下降，结合病史及诊疗过程回顾，均可用HSV感染来解释，且持续抗病毒治疗后患者结局良好，在治疗过程中，根据患者情况及时反馈，总结经验教训，最终成功治愈。

引用：秦翠红, 张曙光, 赵颖颖, 杨飞, 孙同文. 成人全身播散性单纯疱疹病毒感染诊治经验. 中华急诊医学杂志, 2023, 32(6): 817-820.

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