危重症患者的个体化血糖控制进展
危重症患者的个体化血糖控制进展
1 血糖对急危重症患者的影响机制
有研究报道，在ICU病房血糖正常的患者仅占22.7%[5]。血糖紊乱与患者预后有着极其密切的联系。其中高血糖可通过细胞因子释放、血小板活化、线粒体功能障碍、电解质和酸碱紊乱等途径致使患者出现不良结局[6]，尤其是既往无糖尿病的患者[7]。低血糖可引起自主神经功能损害、白细胞激活、血管收缩以及炎症介质和细胞因子释放来增加病死率，这也体现在低血糖患者分布性休克的死亡危险比例增加[8-9]。而血糖波动可能是因为葡萄糖震荡加重氧化应激、促进炎症反应、调节ROS介导的NFκB/RAGE激活[4]，导致内皮细胞损伤[10-12]。可见，血糖的改变极易引起内环境紊乱，从而引起不良预后。因此对于急危重症患者进行血糖监测、血糖管理极为重要。
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2 危重症患者血糖控制目标的争议
2001年，Vandenberghe团队发现将血糖严格控制在4.4~6.1 mmol/L，可降低外科ICU患者的住院病死率[13]。在创伤性颅脑损伤患者中，严格血糖控制(4.4~6.7 mmol)能够显著降低神经系统预后不良的风险[14]。高血糖会加重血肿周围的脑水肿，并加剧周围的神经元死亡[15]。在心脏术后、心力衰竭患者中也被证实，更低的血糖目标能够降低病死率[16-17]。然而同样的方案在内科ICU患者身上时，发现严格血糖控制未能降低住院病死率[18]。随后的NICE-SUGAR试验则发现常规治疗组(8~10 mmol/L)病死率更低[19]。
此后的研究里，在急危重患者血糖大于11.0 mmol时启动血糖管理，并控制血糖目标值≤10.0 mmol/L获得了较多的推荐[20]。但这也被质疑，不同背景的危重症患者，如内科与外科疾病，有或无有糖尿病基础，入院前血糖控制良好或是不佳，使用单一的血糖控制目标值是否合适？
3 HbA1c与个体化血糖控制目标
对于不同病因及是否有糖尿病基础的危重症患者的个体化血糖控制目标，Gornik等[21]以糖化血红蛋白(HbA1c)的水平为切入点，开启了个体化血糖控制的新纪元。该团队的一项前瞻性观察研究发现最后存活的患者比死亡患者入院时的HbA1c明显要低，提示先前存在高血糖和病死率之间存在关联。随后Egi团队发现入院时HbA1c水平较高的患者(＞7%)，如果ICU住院时间加权平均血糖(Glu TW)越高(＞10 mmol/L)，则住院病死率越低，这提示对先前存在明显高血糖的患者采取更宽松的血糖控制目标可能会进一步降低病死率[22]。
依据患者HbA1c水平查询患者对应平均血糖水平可参考相关网站(https://professional.diabetes.org/diapro/glucose_calc)，从而设定目标血糖范围。但最近一项多中心随机对照临床研究发现相较于常规方案(血糖≤10 mmol/L)，HbA1c指导的个体化血糖控制在低血糖事件的发生及病死率方面并无明显优势[23]。
使用HbA1c的使用也存在一定局限，其测量可能会受到贫血、溶血和血红蛋白疾病等血液学状况、促红细胞生成素等各种药物、人工心脏瓣膜、甲状腺功能减退以及个体蛋白糖阳化率变化的影响[24]。并且有研究表明，HbA1c浓度每十年增加约0.1%，这种年龄效应是由于红细胞数量随着年龄的增长而减少[25]。
在Krinsly等[25]的研究中发现HbA1c水平较高的糖尿病患者在使用较高的血糖目标时，病死率更低。这一实践也为危重症患者个体化血糖目标提供了新思路。Marik等[16]提出了具体的个体化血糖控制目标，建议非糖尿病患者及或者有糖尿病病史但HbA1c < 7 % 的危重症患者血糖目标值为7.7~11.1 mmol/L，有糖尿病病史且HbA1c ≥7 %的目标值为8.8~12.2 mmol/L，无糖尿病病史的心脏手术患者及有糖尿病病史但HbA1c < 7 % 的心脏手术患者血糖目标值为7.7~10.0 mmol/L，有糖尿病病史且HbA1c≥7 %的心脏手术患者血糖目标值为8.8~11.1 mmol/L。
4 危重症患者个体化血糖控制的方法
为达到急危重症患者个体化的血糖控制目标，血糖控制的方法也极其重要。在ICU，持续静脉注射胰岛素针剂，是维持特定血糖目标的有效方法[26]。但胰岛素用量的调整需要规范的方案指导，流程化的纸质胰岛素用量治疗方案(paper based protocol，PBP)及电子化血糖管理系统(electronic glucose management systems，EGMS)可解决这一困境。其中PBP方案需要时常比对血糖的变化，再对胰岛素用量进行手工调整，临床执行困难且易受主观因素影响，常达不到理想的效果。而EGMS则仅需在系统中输入血糖值，通过与既有的健康记录系统集成的数字平台整合，进行复杂的算法计算，即可得到胰岛素用量建议[27]，操作简单且拥有较高依从性。相关研究也发现使用EGMS发生低血糖次数明显降低，在目标血糖范围内的时间更长[31]，并且提升了护理工作效率[28-29]。
目前大部分胰岛素治疗方案，都源于国外的研究，适合于国内患者的治疗方案较为匮乏。对危重症患者发明的可简易使用的血糖控制胰岛素用量调节卡尺[30]，胰岛素用量调节应用软件[31]的开发都开启国内程序化个体血糖控制的先河，使用简便，成本低，适合基层医疗机构使用。
5 持续血糖监测技术
作为血糖管理中的重要一环，血糖监测起着承上启下的作用，目前大部分医院ICU仍采用护理POC(point of care)血糖测量的方式进行血糖监测，不仅使患者饱受痛苦，也使医疗风险暴露的几率大大增加。持续性血糖监测技术(continuous glucose monitoring，CGM)的出现则让这一困境得以解决，通过实时血糖监测，指导胰岛素调节。然而目前大部分的CGM系统仅适用于正常糖尿病患者[32]。并且因其成本高、佩戴后易脱落等问题，在ICU病房普及率低，与之相关的研究也少之又少。
近年，针对感染新型冠状病毒的重症患者使实时监测的CGM系统，发现其使用灵活、准确性高，大大减少了护理POC血糖监测频率[33]，对于该类高传染性的重症患者，使用CGM系统既可减少接触，又能实时监测血糖[34]。但CGM系统用于急危重症患者安全性、有效性仍待考量。
6 智能闭环的个体化血糖控制
最理想的血糖控制方案是对患者进行动态血糖监测然后通过计算机程序对胰岛素输注速度进行目标化的自动调节，暨智能闭环的血糖控制[35]。然而一直以来由于急危重症患者病情的特殊性，针对该类患者的闭环血糖控制技术研究始终停滞不前。近年随着人工智能的发展，闭环人工内分泌胰腺[36]、闭环血糖控制系统联合血糖预测模型[37]等，为急危重症患者血糖管理提供了方案。陆娟等[38]使用适集思血糖控制技术(space glucose control，SGC)进行闭环血糖控制，发现其对高血糖控制及维持血糖的稳定性具有一定作用，但未能减少低血糖事件。
闭环血糖控制技术受制于血糖监测技术、血糖处理的相关算法系统、胰岛素输注系统三个方面。仅血糖监测传感器就存在需要定时校准、精确度差等缺点，从而影响整个闭环系统[39]。未来完善的闭环系统应该有着更精确、误差更小的传感器；更智能的算法系统预测血糖、计算胰岛素调整量；更优质的交互页面便于医护使用，甚至作用更快效果更好的胰岛素替代物。目前所有的闭环血糖控制系统在危重症患者中的应用均未获得良好设计的临床试验的支持，也未获得在危重症患者中普遍推广应用的推荐。
总之，回顾过去20年关于血糖控制的研究，血糖目标“一刀切”的观点不再被认可，根据患者自身情况选择血糖目标的个体化方案，得到了越来越多支持的声音。随着人工智能的发展，辅助个体化血糖控制的技术不断发展，但考虑到费用、技术不稳定等因素，目前大部分ICU病房仍是以护理为驱动，通过PBP调节胰岛素用量的血糖控制方式。因此，在个体化血糖控制被大部分学者所认同的当今，更多的精力应该被投入到新技术的发展，通过更多的临床研究，选择更合适的血糖控制技术。
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