临床常用的5种三唑类抗真菌药物应用细则
临床常用的5种三唑类抗真菌药物应用细则
麦角固醇是很多真菌的细胞膜甾醇的主要成分。三唑类药物通过抑制 14α-固醇去甲基酶（即羊毛甾醇去甲基酶，一种真菌CYP450依赖酶），使细胞膜的麦角固醇不能正常合成，损伤真菌细胞膜，导致真菌死亡。
国内上市的三唑类抗真菌药物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑。
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1、氟康唑
（1）适应证：
①氟康唑适用于治疗成年患者的下列真菌感染：隐球菌性脑膜炎；球孢子菌病；侵袭性念珠菌病；黏膜念珠菌病（包括口咽、食道念珠菌病、念珠菌尿及慢性皮肤黏膜念珠菌病等）；在缺乏合适的局部治疗方案时，治疗急性或复发性阴道念珠菌病。
②0～17岁足月新生儿、婴儿、幼儿、儿童和青少年：适用于治疗黏膜念珠菌病（口咽、食道）、侵袭性念珠菌病、隐球菌脑膜炎。
（2）用法用量：
①隐球菌脑膜炎的治疗：静脉给药负荷剂量，第1天400mg；后续剂量：200mg至400mg，qd；通常至少为6～8周，危及生命感染的每日剂量可增至800mg，隐球菌脑膜炎指南推荐剂量可达1200mg。
②球孢子菌病：静脉给药200～400mg，qd；11个月直至24个月或更长，取决于患者情况。部分感染可考虑每天800mg，特别是脑膜炎。
③侵袭性念珠菌病：静脉给药负荷剂量：第1天800mg；后续剂量：400mg，qd；通常念珠菌血症的推荐疗程为首次血液培养阴性且念珠菌血症体征和症状消退后2周。
④预防中性粒细胞减少症患者的念珠菌感染：200～400mg，qd，治疗应在预计中性粒细胞减少症发生几天之前开始，并在恢复后持续7天（中性粒细胞计数升高至1000/mm3以上）。
（3）特殊人群：
儿童人群的最大剂量不应超过每日400mg。
老年人应根据肾功能调整剂量。
肌酐清除率（CrCl）＞50mL/min，正常剂量给药；CrCl≤50mL/min（未进行血液透析），50%剂量给药。进行血液透析的患者每次血液透析后应接受100%推荐剂量治疗；非透析日患者可根据肌酐清除率降低剂量。
（4）安全性和治疗药物监测（TDM）：
氟康唑常见不良反应为头痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血碱性磷酸酶升高和皮疹。可导致QT间期延长。
无需常规TDM。
2、伊曲康唑
（1）适应证：
伊曲康唑可用于治疗以下系统性真菌感染疾病：曲霉菌病；念珠菌病；隐球菌病（包括隐球菌脑膜炎）；对于免疫受损的隐球菌病患者及所有隐球菌脑病患者，只有在一线药物不适用或无效时，方可适用伊曲康唑治疗；组织胞浆菌病。
（2）用法用量：
静脉给药，开始2天给予伊曲康唑每日2次，以后改为每日1次。第1、2天的治疗方法：每日2次，每次1h静滴200mg伊。从第3天起的治疗方法：每日1次，每次1h静滴200mg。静脉用药超过14天的安全性尚不明确。或遵医嘱。
（3）特殊人群：
伊曲康唑（临床用药评价公众号：注射液和口服液）含有羟丙基-β-环糊精，通过肾小球滤过作用清除，CrCl低于30mL/min的重度肾功能损害患者禁用本品。轻度、中度肾功能损害患者应谨慎使用本品。密切监测血清肌酐水平，如发现可疑肾毒性，应考虑改用口服胶囊。
肝功能损害患者使用伊曲康唑的数据有限，应谨慎使用本品。
（4）安全性和TDM：
常见的药物不良反应为咳嗽、腹泻、呕吐、恶心、皮疹和水肿（包括全身性水肿和面部水肿），最严重的ADR为严重过敏反应、心力衰竭/充血性心力衰竭/肺水肿、胰腺炎、严重肝脏毒性（包括一些致命性急性肝衰竭病例）和严重皮肤反应。可导致QT间期延长。
伊曲康唑需要TDM。
3、伏立康唑
（1）适应证：
伏立康唑适用于成人和2岁及2岁以上儿童患者的下列真菌感染：侵袭性曲霉病；非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症；对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。
伏立康唑主要用于进展性、可能威胁生命的真菌感染患者的治疗；接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的高危患者的侵袭性真菌感染预防治疗。
（2）用法用量：
成人及15～17岁青少年：静脉负荷1天6mg/kg q12h，维持4mg/kg q12h。体质量≥40kg时口服（片剂或干混悬剂）负荷1天400mg q12h，维持200mg q12h。体质量<40kg时负荷1天200mg q12h，维持100mg q12h。
12～14岁且体质量≥50kg：静脉负荷1天6mg/kg q12h，维持4mg/kg q12h。体质量≥40kg时口服（干混悬剂）负荷1天400mg q12h，维持200mg q12h。
2～12岁儿童和轻体质量青少年（12～14岁且体质量<50kg者）静脉负荷1天9mg/kg q12h，维持8mg/kg q12h。口服（片剂或干混悬剂）负荷1天未建议剂量，维持9mg/kg q12h（最大单次剂量350mg）。
（3）特殊人群：
静脉剂型在中至重度肾功能损伤患者（肌酐清除率＜50mL/min）可能发生磺丁倍他环糊精钠（SBECD）累积，建议口服（中至重度肾损伤不推荐针剂）；伏立康唑、磺丁倍他环糊精钠的血液透析清除率分别为121mL/min、55mL/min，血液透析患者无需调整剂量。口服剂型（片剂或干混悬剂）无需调整剂量。
肝功能不全：轻中度损伤时维持剂量减少50%；重度无数据。轻中度肝硬化患者（Child-Pugh A和B）伏立康唑负荷量不变，维持量减半，不建议用于重度肝硬化患者。
（4）安全性和TDM：
常见的不良反应包括：外周水肿、头痛、视觉障碍、呼吸窘迫、腹泻、呕吐、腹痛、恶心、肝功能检查异常、皮疹、发热等。可导致QT间期延长。
伏立康唑常需进行TDM，其参考范围Cmin 1～5.5mg/L。
4、泊沙康唑（针剂、缓释片、混悬剂）
（1）适应证：
成人侵袭性曲霉病治疗；因重度免疫缺陷导致侵袭性曲霉菌和念珠菌感染风险增加患者预防（针剂≥18岁患者，口服剂型≥13岁患者）。这些患者包括接受HSCT后发生移植物抗宿主病的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者；（口服剂型）口咽念珠菌病，包括伊曲康唑/氟康唑难治性口咽念珠菌病治疗。
（2）用法用量：
（静脉或口服片剂）负荷1天300mg q12h，维持300mg qd（体质量大于120kg的患者可能具有较低的泊沙康唑暴露剂量，需密切监测突破性真菌感染）；（口服混悬剂）预防：200mg q8h。
治疗口咽念珠菌病：负荷1天100mg q12h，后续100mg qd，维持13d。
治疗伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病：400mg q12h。
泊沙康唑口服片剂应与食物同服（肠溶片随高脂饮食，Cmax和AUC分别升高16%和51%）；泊沙康唑口服混悬剂必须在进餐时或进餐后20min内立即服用。在摄入非高脂膳食、高脂膳食（约50mg脂肪）的情况下单次服用200mg剂量后，平均AUC和Cmax分别为空腹的3倍和4倍；
（3）特殊人群：
中至重度肾功能损伤患者（eGFR<50mL/min）避免使用泊沙康唑静脉剂型，且预计磺丁倍他环糊精钠（SBECD）会蓄积，要监测肾功能。而泊沙康唑口服剂型轻中重度损伤无需调整剂量。
肝功能不全患者一般无需调整剂量。
（4）安全性和TDM：
最常见的不良事件包括头痛、头晕、感觉异常等；可导致QT间期延长。
预防侵袭性真菌病（IFD）时，泊沙康唑血药谷浓度应维持>0.7mg/L；治疗IFD时，其血药谷浓度应维持>1.0～1.25mg/L。
在以下情况须开展TDM：
①治疗确诊的IFD（尤其三唑类敏感性较差时）；
②患者有胃肠吸收功能障碍的疾病；
③治疗效果欠佳，需排除其剂量不足；
④出现疑似泊沙康唑相关的不良反应；
⑤患者依从性差；
⑥同时服用/终止影响泊沙康唑吸收、代谢或排泄的药物时。
注：混悬剂生物利用度及血药浓度变异度要大于片剂和针剂，TDM更为重要。混悬剂在重度肾功能损伤的患者间变异系数96%，在其他肾功能损伤患者间变异系数＜40%。
5、艾沙康唑（胶囊、针剂）
（1）适应证：
艾沙康唑适用于治疗成人患者下列感染：侵袭性曲霉病、侵袭性毛霉病。
（2）用法用量：
①针剂：推荐的负荷剂量：前48小时内，每8小时200mg，在复溶和稀释后给药，共给药6次；推荐的维持剂量：从末次负荷剂量给药后12至24小时开始每日一次，每次200mg，在复溶和稀释后给药。
②胶囊：推荐的负荷剂量：前48小时内，每8小时200mg，共给药6次。推荐的维持剂量：从末次负荷剂量给药后12至24小时开始每日一次，每次200mg。治疗的持续时间应根据临床反应确定。由于艾沙康唑口服剂型生物利用度高（98%），所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。
（3）特殊人群：
肾损害患者（包括终末期肾病患者）不需要调整剂量。
轻度或中度肝损伤（Child-Pugh A级和B级）患者不需要调整剂量。
老年患者不需要调整剂量；但临床上的老年患者用药经验有限。
尚未确定18岁以下未成年人使用本品的安全性及疗效。
（4）安全性和TDM：
最常见的治疗相关不良反应包括肝脏生化检查结果升高、恶心、呕吐、呼吸困难、腹痛、腹泻、注射部位反应、头痛、低钾血症和皮疹。
导致永久停止艾沙康唑治疗的最常见不良反应包括：意识模糊状态、急性肾衰竭、血胆红素升高、惊厥、呼吸困难、癫痫、呼吸衰竭和呕吐。
艾沙康唑不需要常规进行TDM。
参考文献：广东省药学会. 关于发布《深部抗真菌药物临床合理用药及目录遴选指引（试行）》的通知. 粤药会〔2023〕78号. 2023-07-13.
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