限制性心肌病：定义和诊断（译文）
限制性心肌病：定义和诊断
限制性心肌病 (RCM) 被认为是最不常见的心肌病，也是最难定义和分类的一种，包括一组分类和诊断均十分具有挑战性的疾病。限制性心肌病无疑是具有最广泛病因学和组织学特征的心肌病，也是最常需要心导管插入术或心内膜心肌活检 (EMB) 才能明确诊断的心肌病。更复杂的是，RCM 的界限正变得越来越模糊，因为许多致病基因与其他心肌病共享，并且心脏表型可能随时间发生变化。尽管限制性病理生理学的血液动力学定义是无可争议的，但压力-容积关系可能会有所不同，并且诊断限制性的临界值并不明确。与此同时，包括心血管磁共振 (CMR) 在内的新型成像技术，骨示踪剂的闪烁显像和正电子发射断层扫描有助于确定组织损伤的具体原因（例如淀粉样变性、安德森-法布里病、血色素沉着症、结节病），即使典型的限制性病理生理机制尚未完全明了。 中心概括图
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限制性心肌病的定义
所有分类系统都有两个主要目的：(i) 提供疾病分类方案，根据疾病的具体特征对其进行分类；(ii) 提出有助于诊断检查的标准。很少有单一的分类方案能同时满足这两个目的。欧洲心脏病学会(ESC) 立场声明 (2008)提出的心肌病分类已被心脏病学界广泛接受，因为它很容易应用于临床实践并立即转化为诊断算法。该分类系统需要评估心脏表型（首先通过经胸超声心动图），寻找疾病的家族史（然后是可能的遗传基础），并得出最终的具体诊断（图 1）。虽然这可能仍然是分类心肌病的最分类系统，但应用于 RCM 时可能不是最佳选择。图1：根据 2008 年ESC立场声明对心肌病进行分类
首先肥厚型、扩张型和许多致心律失常性心肌病病例具有共同的形态学和/或功能特征，这些特征很容易通过常规超声心动图识别。相反，RCM 的主要特征是严格的血液动力学改变，因此在超声心动图上不会立即显现出来。左心室限制性改变 (LV) 是由心肌硬度增加引起的，导致舒张期开始时心室压力快速升高，充盈量仅略有增加或心室量急剧减少直至接近闭塞，引起由大量心室壁肥厚或心内膜心肌增生。根据 ESC 定义，RCM 的其他特征包括“正常或减少的收活检和基因评估。治疗的范围也很广且各不相同，但疾病改善治疗仅适用于心脏淀粉样变性，肥厚和限制性表型可能在某些患者中共存，这给分类带来了挑战。限制性病理生理学可通过心导管术或多普勒超声心动图证实。治疗的范围也很广泛，但疾病修饰治疗仅适用于心脏淀粉样变，部分适用于铁过载心肌病。缩和舒张容积（一个或两个心室）”和“正常心室壁厚度”。虽然这个定义在概念上是准确的， 它的字面解释将导致排除许多同时具有限制性改变的疾病，包括同一文件中列出的几种形式的 RCM（表 1）。应承认四种违反 ESC 诊断标准的情况：
(1) 由于以下原因，许多情况下左室（以及最终右心室）壁厚增加:（i）心肌细胞肥大，间质浸润，如心脏淀粉样变性（CA），(ii) 细胞内储存（如糖原贮积症、血色素沉着症或鞘脂贮积症）。
(2) 限制性改变可能在早期阶段（可能演变为运动减退和扩张表型）或在晚期阶段（通常先于肥厚表型）发现。铁过载心肌病和心脏结节病就是这种情况，它们在初始阶段可能表现出限制性生理学改变，而进展后则具有运动减退和扩张的表型。
(3) 左心室限制性改变的存在并不总是意味着 RCM。在任何类型的心肌病的末期都可能出现限制性病理生理学改变。限制性舒张期充盈可以在心肌病中短暂识别，例如在存在严重充血的肥厚性或扩张型心肌病 (HCM/DCM) 中，但其会在液体平衡优化后消失。
(4)ESC分类没有考虑表型随时间的演变。虽然限制性病理生理学是RCM 的本质，但一些原始的、基因决定的 DCMs轻度或无心室扩张和HCMs没有显着肥大可能最初表现为限制性生理学，但它们的行为和演变与DCMs和 HCMs一样，应该考虑相应的诊治。具有收缩功能障碍的HCM接近疾病晚期并发展出限制性充盈模式，这在RCM和HCM之间造成了诊断困境。如果遇到心室壁薄、收缩功能障碍和限制性充盈模式的自然史终末期，则可能表现为RCM。然而，如果在非晚期诊断，可能会被认为是HCM，随着心肌病过程的进展，最终会出现收缩功能障碍和限制性病理生理学变化。由淀粉样蛋白轻链(AL)淀粉样变性引起的心脏淀粉样变性可能出现在早期段，伴有轻度或无心室壁增厚以及限制性病理生理学，在有效治疗后消退。相反，转甲状腺素蛋白(ATTR)淀粉样变性引起的可能出现轻度舒张功能障碍，并在晚期出现显着的左室壁增厚时出现限制性充盈模式。
图1：2008 年ESC文件中列出的RCM的病因
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关于限制性心肌病新定义和分类的
提案
RCM 的定义可以稍微修改如下：RCM 的特征是同时存在持续的限制性病理生理学特征，通常伴有心房扩张和非扩张的心室，与心室壁厚度和收缩功能无关。几种形式的 RCM 主要是由于心内膜受累，导致血液动力学改变。
ESC 分类系统不考虑心肌基质，其异质性极强（图 2）。事实上，组织学异常可能涉及心内膜和/或心肌，心肌疾病可能影响间质间隙或心肌细胞。有些病例甚至没有明显的形态学异常，因为问题出在心肌细胞功能上。然后可以通过考虑组织学基质，通过组织取样检查或非侵入性地通过 CMR 和/或核医学（后者与 CA 相关）来有效地实施RCM 的分类。从概念的角度来看，在分类方案中包括组织学底物是相关的，但并不代表诊断检查的强制性初始步骤。其他级别的分类涉及家族/遗传和非家族/非遗传形式之间的区别，以及以暂时性或永久性限制为特征的疾病之间的区别（中心概括）。
图 2 ：九种不同形式的限制性心肌病的心肌组织
A：特发性限制性心肌病；
B: 心脏淀粉样变性（淀粉样纤维导致细胞外间隙扩大）；
C:Danon 病（细胞内糖原沉积）；
D:心内膜心肌纤维化(心内膜和心肌广泛纤维化)；
E: 嗜酸性粒细胞增多综合征（伴有嗜酸性粒细胞的组织积聚）；
F: 糖原贮积症（糖原在组织中积累）；
G: Anderson-Fabry 病（电子显微镜下可见脂质沉积）；
H: 结节病（有组织肉芽肿）；
I:终末期肥厚性心肌病（广泛纤维化）。
限制性表型：血液动力学、临床和影像
学特征
RCM 患者的左心室僵硬、不顺应，舒张期充盈受损且充盈压高。长期升高的左室舒张压通常会诱发肺动脉高压，这往往会加剧右心衰竭(HF)，尤其是当右室受到疾病过程的影响时，如CA。在RCM的早期阶段，左室收缩功能通常得以保留，至少在根据左室射血分数(LVEF)进行评估时是这样，但随着时间的推移往往会恶化。
尽管保留了 LVEF，但左室不能充分充盈，此外，在壁厚严重增加的情况下，心室腔会减小，导致每搏输出量几乎固定。在这些情况下，对能够增加心输出量运动的唯一适应性反应是心率的增加，这在具有相关自主神经功能障碍的患者中可能会减弱，从而增加运动期间低血压的风险。此外，心房重构和扩张通常会导致心房颤动(AF)，从而降低心房对左室充盈的贡献。
通过有创血流动力学评估，RCM 的特征是舒张期充盈压升高和四个心室充盈压快速均衡，压力描记图经常出现“下降和平稳”或“平方根”模式（图3）。这种模式在增加心室充盈的过程中变得更加明显，例如输液或抬腿。尽管缩窄性心包炎 (CP) 有许多这些发现，但这两种情况之间存在许多差异。例如，与 CP 相比，RCM中心房 x 和 y 下降趋于相对迟钝，并且当心房主要受影响时（如 CA），波形可能会进一步压低。不成比例的左心僵硬可能导致中度肺动脉高压，这在 CP 中更为罕见且较轻。
图3：在缩窄性心包炎和限制性心肌病中同时进行右心室和左心室血流动力学评估。
（上）缩窄性心包炎的左心室（蓝色）和右心室（橙色）血流动力学压力图。舒张末期充盈压升高，两条描记图上均出现“平方根”符号 (*)。存在增强的心室相互依赖性，通过吸气 (Insp) 和呼气 (Exp) 曲线下的收缩面积指数、右心室（浅灰色）和左心室（深灰色）面积的可视化来证明。吸气时，右心室压力曲线面积增加，左心室压力曲线面积减少。
（下）限制性心肌病的左心室和右心室压力描记。舒张末期压升高，可见平方根符号 (*)；没有增强心室相互依赖性的证据， 随着 LV 和 RV 压力曲线区域的平行变化。
此外，RCM使腔室最低限度扩张。因此，与CP相比，流量或压力的呼吸变化很小。RCM中心室的相互依赖性很小，因此心室收缩压峰值随呼吸变化很小，并且它们向同一方向移动。所有形式的RCM共有的这种血流动力学特征可以通过经胸超声心动图非常准确地表达。限制性病理生理学改变的第一个线索是双心房扩大（不能归因于瓣膜疾病或 AF等特定原因）、正常或轻度降低的 LV 和 RV 射血分数以及非扩张的心室。然后，多普勒成像可以显示二尖瓣血流的限制性充盈模式，由于左心房 (LA) 压力升高导致舒张早期充盈速度增加（E波），由于心室舒张压升高导致心房充盈速度降低（A波），减少二尖瓣减速时间和等容弛豫时间。此外，由于LA压力高，收缩期和舒张期肺静脉流量比显着降低。组织多普勒通常显示舒张早期心肌速度 (e')降低，导致 E/e' 比率升高（图4）。下腔静脉和肝静脉充血以及吸气期间肝静脉舒张期血流逆转很常见，原因是RV无法适应静脉回流增加。
图 4：限制性心肌病的超声心动图。
(A) 左心室腔尺寸小，壁厚显着增加，左心房严重扩张；
(B) 在没有肺动脉高压的情况下双心室壁增厚；
（C 和 D）随着左心室充盈压的升高，E/E' 比升高的限制性充盈模式；
(E) 心肌应变分析显示心脏淀粉样变性患者的心尖保留模式。
每种疾病的特征性改变叠加在这种共同的形态和功能表型上，导致高度异质的画面。心血管磁共振和心肌组织学允许研究极其异质的心肌基质。即使是心电图也可能在 RCM 的范围内有很大差异。尽管敏感性不强，但RCM 有一个特异性标志物，是明显的双心房扩大表现。RCM 的临床表现可能变化很大。心力衰竭和AF仍然是最常见的发现。心力衰竭最常见于右心室或双心室，伴有肝脏肿大、下肢水肿和腹水。
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一般治疗原则
RCM 病理生理学的三个特征主要影响治疗策略：
• 舒张持续时间和增加的充盈压对心室充盈量的影响相对有限，因此每搏输出量实际上是固定的，心输出量主要取决于心率变化。
• 反向重塑不是治疗目标。相反，临床改善可能伴随着 LV舒张末期容积和每搏输出量的小幅增加。
• β-受体阻滞剂由于其负性变时性以及较小程度上的正性肌力影响而不被接受。
缓解充血是首要目标。袢利尿剂减少肺和外周水肿和腹水。应避免过强利尿，因为即使轻度低血容量也可能导致每搏输出量和心输出量下降。在生理机能明显受限的情况下，心输出量对心率的严格依赖性意味着 β 受体阻滞剂可能会恶化血液动力学功能并诱发低血压。患者通常对心动过缓耐受性差，而心动过缓可能需要植入房室顺序起搏器。作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物未显示预后获益，并且可能因低血压而耐受性差。心房颤动是常见的，节律控制应优先于心率控制，但实现和维持窦性心律可能很困难。
CA 和 AF 患者的血栓栓塞风险非常高，无论其 CHA2DS2-VASc评分如何，都应进行抗凝治疗。应该在其他类型的 RCM 中评估相同的方法。心室辅助装置的植入具有挑战性，因为 LV 腔可能非常小，并且经左室心尖部的标准插管路径具有显着的阻塞风险。除了CA和辐射性心肌病(其结果通常不太令人满意)外，对于结果与其他心衰病因相似的选定患者，可考虑心脏移植。有趣的是，近年来，随着CA的早期识别和处理，心脏移植已被提出作为精心挑选的CA患者的有效治疗选择，其结果与因其他原因而移植的心衰患者相似。移植前的麻醉处理可能具有挑战性。围手术期处理的一般原则是:保持足够的充盈压力，尽可能维持窦性心律，处理电解质紊乱，在相对固定的心排血量下控制全身血管阻力。最后，针对特定蛋白质或核酸的疾病修饰疗法最近已用于某些形式的RCM。
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最常见形式的限制性心肌病的诊断标
准和疾病改善疗法的最新进展
浸润性疾病
心肌淀粉样变性是浸润性疾病的原型。30 多种具有不稳定三级结构的前体蛋白中的一种会错误折叠并聚集成淀粉样原纤维，积聚在器官和组织（包括心脏）的细胞外空间。超过95%的心脏受累病例是由于AL-或ATTR-CA。淀粉样蛋白轻链淀粉样变性是浆细胞中免疫球蛋白轻链沉积的结果。转甲状腺素蛋白(TTR)是一种在肝脏中合成的蛋白质，以四聚体形式循环，转运甲状腺素和视黄醇。甲状腺素运载蛋白可能解离成单体并在器官组织中沉积为淀粉样蛋白原纤维。心室壁浸润产生典型的假性肥大，心室未扩张或较小。心房受累表现为心房功能障碍和 AF 风险增加。
临床可能表现为不同程度的心脏传导阻滞和束支传导阻滞。房室瓣常增厚心包受累可导致少量心包积液，而大量积液很少见。心室僵硬度的逐渐增加导致相同 LV 容积的 LV 压力增加，并伴随每搏输出量、心输出量和血压的下降。每搏输出量和舒张末期容积的平行减少解释了为什么LVEF 一直保持到晚期。尽管如此，几乎所有患者在运动期间的心肌收缩力、变时能力和正性肌力储备都会降低，即使 LVEF 仍然保留。CA 的治疗必须缓解HF 症状并针对潜在疾病。袢利尿剂是 HF 管理的支柱。盐皮质激素受体拮抗剂通常耐受性良好。β-受体阻滞剂没有被证实的益处，并且当心输出量因低、固定的每搏输出量而依赖于心率时可能耐受性差。血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂可能诱发低血压，尤其是多发性神经病 (PN) 患者。然而，进一步的前瞻性研究是必要的，因为 CA 患者比非淀粉样变性 HF 患者有更多的神经激素激活，并且在最近的回顾性报告中发现神经激素拮抗剂药物是安全且耐受性良好的。AL淀粉样变的疾病修饰治疗针对的是潜在的特定克隆。在大约五分之一的患者中，自体干细胞移植可以被认为是一种前期治疗或在硼替佐米为基础的治疗后视情况而定。硼替佐米可以提高移植后的反应深度，是不适合移植患者的治疗支柱。达雷妥尤单抗、硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松的组合最近成不适合移植患者的有效疗法。治疗目标是实现早期和深刻的血液学反应以及长期的器官反应。作用于ATTR-CA淀粉样蛋白生成级联的几个步骤的治疗是可用的。Tafamidis可稳定TTR 四聚体，从而减少TTR 淀粉样蛋白的形成。它可延长ATTR-CA 患者的生存期，并且是唯一获批用于 ATTRwt-CA或 ATTRv-CA无 PN患 者 的 治 疗 方法 。Tafamidis 治疗已获得 I 类、B 级证据推荐，适用于患有ATTR-CA和纽约心脏协会 I 级和 II 级的患者。
小干扰 RNA (siRNA) patisiran 和 反 义 寡 核 苷 酸 (ASO)inotersen 已被批准用于治疗 1 期和 2 期 ATTRv PN的患者，一些证据表明对 CA 患者的心脏形态和功能有积极影响. Patisiran每 3 周通过静脉输注给药一次，通常耐受性良好。Inotersen 每周一次皮下注射；肾小球肾炎和血小板 减少是最可怕的不良反应。使用 patisiran 或 inotersen 的患者应补充维生素 A。目前正在研究 siRNA 和 ASO 的新配方以及通过基因组编辑阻断 TTR 的产生。心脏结节病通常包括在RCM中，是一种病因不明的多系统炎症性疾病，其特征是形成非干酪性肉芽肿。该疾病发展为心室扩张和运动功能减退，但最初可以在具有局部收缩异常的心室中显示限制性生理学表现。心脏受累几乎总是与肺部疾病相关，但没有明显的肺部疾病不应排除心脏结节病。建议的诊断标准是指具有扩张或运动功能减退表型的心脏结节病。皮质类固醇的免疫抑制仍然是标准用于急性炎症期的治疗，但越来越多地使用类固醇保留剂。心脏结节病患者还应接受针对HF和心律失常的指南指导治疗。
间质纤维化/内源性肌细胞功能障碍
原发性 RCM 包括特发性和遗传性 RCM。在特发性形式中，家族聚集或没有任何可识别的原因可能提示遗传相关，但对基因突变的搜索是否定的。家族性病例通常表现出具有可变外显率的常染色体显性遗传模式。已经在编码肌节蛋白和非肌节蛋白的几个基因中描述了突变。在特发性和遗传性RCM中，疾病机制可能包括肌节蛋白的异常功能和组织损伤后纤维化通路的激活。
由于严重的HF，大多数患者在儿科年龄被诊断出来。一些家族性病例存在骨骼肌病和房室传导阻滞。限制性 RCM 和 HCM 之间存在相当多的基因型和表型重叠。两种不同的表型可以由相同的突变表达；在许多情况下，表型从一开始就是混合的（血流动力学明显受限，左室质量普遍增加）；有时候，是从经典 HCM 到 RCM的演变。与粗肌丝型 HCM 相比，与细肌丝突变相关的HCM的特征是肥大不那么明显和非典型分布、纤维化增加和不良重塑（运动减退或限制性进化）更多，导致充血症状和更严重的舒张功能障碍。使用具有细肌丝基因的转基因小鼠品系的临床前研究表明肌丝钙敏感性显着增加，随着时间的推移导致限制性舒张模式和收缩功能障碍的发展。兴奋-收缩偶联早期损伤、能量紊乱、心肌细胞信号传导异常、由细肌丝突变引起的肌节松弛的内在异常可能会驱动细胞和细胞外水平的进行性重塑，从而导致心肌的收缩和舒张特性受损。目前尚无疾病缓解疗法。
纤维弹性假瘤是一种以常染色体隐性方式传播的结缔组织遗传性全身性疾病，由 ABCC6 基因突变引起。受影响组织的组织学表现出弹性纤维矿化和碎裂。与弥漫性心内膜弹力纤维增生相关的限制性心肌病非常罕见。尚无批准的治疗方法。放射剂量和给药方式的改变降低了放射治疗后心脏并发症的发生率，但目前的治疗方案仍然未知，原因还在于缺乏标准化的超声心动图筛查和通常较长的潜伏期。在足够的剂量下，纵隔的辐射几乎可以损害心脏的任何部分。事实上，患者通常同时患有心肌病、瓣膜疾病、心包疾病和冠状动脉疾病。与放射相关的RCM是由于早期炎症、微血管损伤和毛细血管密度降低，导致局部缺血和肌细胞被胶原替代纤维化的弥漫带替代。放射主要导致RCM伴有舒张功能障碍，通常潜伏期为10 –15 年。区分 RCM 和 CP 也可能很困难，因为这些情况可能并存。已确诊疾病的临床管理是有症状的，主要包括利尿剂以控制容量超负荷。
心内膜疾病
心内膜心肌纤维化 (EMF) 和嗜酸性粒细胞增多综合征 (HES) 的特征是 LV 心内膜弥漫性增厚，继发于嗜酸性粒细胞产生的蛋白毒性损伤以及随后的纤维和弹性组织增生。LV总是受累，通常与二尖瓣和主动脉瓣一起受累。孤立的右心室受累很少发生。心内膜心肌纤维化在赤道国家很常见，约占心衰病例的20%，心脏病死亡的15%
饮食、环境和感染因素的结合可能引发炎症过程，导致进行性心内膜损伤和瘢痕形成。EMF的自然病程包括炎症和嗜酸性粒细胞增多的活跃期，并发展为限制性心脏病。影响心脏的嗜酸性粒细胞增多综合征，以前称为Loeffler心内膜炎，是一种非常罕见的病症，由高活性生物物质释放引起，破坏内皮和心肌。大多数患者20至50岁之间被诊断。嗜酸性粒细胞增多的机制包括蠕虫和寄生虫感染、恶性肿瘤、嗜酸性白血病、药物过敏反应、超敏反应和嗜酸性肉芽肿伴多血管炎。纤维化阶段由于广泛的心内膜心肌纤维化导致 RCM，类似于 EMF。
心内膜弹力纤维增生症 (EFE) 的特征是继发于纤维和弹性组织增生的 LV 心内膜弥漫性增厚。已描述了两种形式：扩张型（DCM表型），其中 LV 增大，以及“收缩”型（RCM 表型），其中LV腔较小。通常在婴儿期出现。二尖瓣和主动脉瓣常受累。孤立的 RV受累可能很少发生。“收缩”形式产生限制性血流动力学和左侧阻塞性疾病的临床表现，特别是如果涉及二尖瓣。心内膜弹力纤维增生症是极其罕见，可能对手术有反应。纤维化阶段的医疗管理可能包括利尿剂和阿司匹林或抗凝剂以防止心内血栓形成。即使在疾病的非急性期，抗凝治疗也可以促进血栓的再吸收。纤维化阶段可能偶尔需要手术治疗，其中可能包括切除心内膜瘢痕以及索下修复和/或瓣膜修复或置换。心内膜下纤维化的手术切除很少能治愈，即使在专业中心也是如此。心脏移植是晚期病例的一种选择。
储存障碍
该组由不同的遗传病症组成，其特征是不同物质在细胞内积累。存储障碍影响广泛的年龄段，包括儿童或年轻人。
安德森-法布里病是最常见的存储障碍，同样是RCM的病因之一。这是一种x连锁隐性疾病，由于GLA基因突变导致α-半乳糖苷酶A (GLA)活性降低或缺失，导致组织内渐进性地积累酰基鞘鞍醇三己糖。出现了两种主要的疾病亚型:经典的多系统疾病和晚发型疾病，通常与孤立的心脏受累有关。男性早期心脏受累通常包括心衰、心律失常(心动过缓、变时功能不全、不同程度房室传导阻滞、房颤和室性心律失常)、二尖瓣反流，以及左室体积增加和心肌纤维化。晚发表型显示类似的心脏表现发展在老年，可能首先诊断患者左室质量增加或HCM。与携带相同突变的男性患者相比，杂合子的女性患者通常年龄更大，且左室体积增大，可发展为HCM和HF。他们的疾病严重程度可能取决于X染色体失活模式。经典的表型可以通过识别儿童期或青春期的四肢阵发性疼痛、出汗缺失或减少、典型皮肤病变、胃肠道异常和角膜营养不良的特征表现来确定。成年后发展为肾脏、心脏和/或脑血管疾病。
在晚发表型男性中，诊断经常被遗漏，并且可能在成年期心脏和/或肾脏受累变得明显时做出诊断。男性的诊断是通过证明酶缺乏症和确定特定的GLA基因突变来确认的。雌性杂合子α-GLA酶活性，明显降低至正常范围。因此，杂合子女性只有通过证明特异性α-GLA基因突变才能准确诊断。致病突变与法布里病特异性生物标志物Lyso-Gb3升高有关。可用的治疗方法包括酶替代疗法(ERTs)(agalsidasealfa和agalsidasebeta)和migalastat，它在有耐受突变的患者中结合α-GLA A的催化结构域，促进其正确折叠和运输到溶酶体。这些疗法在很大程度上由于其对肾脏的影响而改善了患者的预后。尽管对心脏的积极影响尚不明确，但ERT可降低心血管事件发生率，降低或稳定左室质量，并抑制原生T1(疾病的早期CMR标志物)的降低法布里病的新疗法包括第二代ERTs，底物还原疗法和基因和mRNA疗法。
Danon病是一种罕见的疾病，具有x连锁显性遗传模式，由于LAMP2基因突变，影响溶酶体对糖原的降解。男性的主要特征是心肌病、骨骼肌病和智力障碍;死亡发生在生命的第二到第三个十年。女性也会受到影响，尽管通常比较轻微，发病时间往往推迟到成年。不同的心律失常已被报道，包括心室预激和房颤。诊断建议通过临床病史和骨骼肌活检发现糖原沉积。非诊断性肌肉活检不排除诊断。LAMP2基因检测是诊断的金标准。在I期试验中，单次静脉注射RP-A501基因治疗通常耐受性良好，并导致心脏LAMP2B基因表达，初步证据表明心脏和心脏外益处。
在铁过载心肌病中，非转铁蛋白结合的铁促进氧化应激和细胞内钙的增加，导致舒张功能障碍铁过载心肌病早期表现为RCM。遗传性血色素沉着症是一种常染色体隐性遗传病，是由于参与铁代谢的基因突变，导致铁吸收增加。继发性铁超载主要发生在因遗传性贫血而频繁输血的患者中。对于有获得性血液病的输血依赖患者，铁螯合治疗一般在输血10-20次后开始，以防止心肌铁积聚螯合治疗改善左室收缩和舒张功能，降低死亡率。
诊断检查：构建限制性心肌病识别和
特定病因学之间的桥梁
RCM 诊断检查的起点是确定限制性血流动力学特征及其随时间的持续性（例如，超过 6 个月）。然后，超声心动图表型的特征和特定方法明确可能导致疾病的病因学诊断 （图5）。这种方法不仅包括心脏病学检查，因为心肌病代表了心脏病学和许多其他医学专业之间具有挑战性的接口。此外，诊断检查的每一步都很有价值，可以指导后续检查。
图5：限制性心肌病诊断流程图
心电图 (ECG) 是一项信息丰富的测试，可提供诊断线索和有关心肌病过程性质的信息。浸润性心肌病的特征是由于间质空间扩张导致 QRS 复合电压降低，而储存性心肌病的 QRS 复合电压正常或升高。心室壁厚度的程度与体表 ECG 上的 QRS 复合电压之间的差异可能有助于区分 HCM 或其他贮积病与CA。
经胸超声心动图是一线检查，可能针对特定诊断（图 6）。接下来的步骤是搜索特定条件的危险信号（表 2），以进一步为诊断工作提供信息，并允许合理使用 EMB 和基因检测。只要可行，CMR 应该成为疑似 RCM 患者诊断检查的一部分。心血管磁共振代表黄金标准非侵入性技术来量化双心室体积、质量和EF，具有电影稳态自由进动序列。此外，CMR 还可以表征心肌组织特性：心肌水肿通常通过 T2 加权成像检测到，早期钆增强的室内血栓形成，以及晚期钆增强的心肌间质扩张（LGE，通常是由于纤维化或淀粉样蛋白细胞外沉积，有时也肌细胞坏死或细胞外水肿）。T1和T2 映射序列提供心肌组织变化的定量评估；注射钆后，心肌灌注图和细胞外体积 (ECV) 图分别提供了心肌灌注和细胞外空间的定量评估。表 3 中列出了一些 CMR 危险信号。作为一些示例，我们可以引用心内膜下心肌纤维化或相关疾病的心内膜下受累的证据（图 7），LGE 的环心内膜下 LGE 模式是CA 早期和中期的相当特征，而 LGE 模式可能在晚期变成透壁（图8)。当怀疑铁过载心肌病时，天然 T1 和 T2* 映射对于检测和量化铁积累以及监测对治疗的反应至关重要。同样，在明显心脏肥大的患者中，低天然 T1 是法布里病的特征，而天然 T1 和 ECV 增加是 CA 的特征（图 9）。有些疾病与特定的突变有关，可以通过基因分析检测到。通过使用可用的成像技术和遗传学，组织活检的需要仅限于少数病例。确定具体的病因对于决定患者及其家人的管理策略很重要。当根据临床、影像学和遗传学发现无法做出明确诊断时，需要进行心内膜心肌活检。
图6：基于红旗的诊断方法。列出了表现为左心室壁厚度正常或增加的主要疾病。CMR，心血管磁共振；EMB，心内膜心肌活检；EMF，心内膜心肌纤维化；HES，嗜酸性粒细胞增多综合征；LV，左心室；PRKAG2，蛋白激酶 AMP 激活非催化亚基 gamma-2；RCM，限制性心肌病。
表2：针对不同病因示例体征、症状和常规实验室检查
表3：各类RCM心脏核磁表现
图 7 ：早期心内膜心肌纤维化患者的心血管磁共振结果。在一名 50 岁的女性中，心血管磁共振检查显示心内膜下活动性炎症的证据（如 T2加权图像上的心肌水肿所示）和多个脑室内血栓（早期增强图像上的暗图像）。
图8：心脏淀粉样变性不同阶段的心血管磁共振晚期钆增强模式。健康受试者（左）和淀粉样蛋白轻链不同阶段的患者（上图）在给予钆后10-15 分钟获得的四腔晚期钆增强图像) 或转甲状腺素蛋白 (ATTR; 下文) 心脏淀粉样变性。环心内膜下晚期钆增强模式在中期淀粉样蛋白轻链淀粉样变性患者中尤为明显，而弥漫性透壁模式在晚期淀粉样蛋白轻链或 ATTR 淀粉样变性患者中尤为明显。
图 9 ：通过心血管磁共振进行映射分析。左图：由于铁积累导致的低天然 T1 值；右图：由于淀粉样蛋白积累导致的高天然 T1 值。列出了节段性 T1 值 (±SD)。
结 论
目前的心肌病分类已经深刻改变了我们诊断疾病的方法，并提高了我们对这一异质领域的理解。尝试用临床相关且可行的方法来剖析心肌病的异质性是当代最艰巨的挑战之一。基于这些前提，我们从ESC推荐的方法开始，对RCM的当前定义进行了重要修订，以阐明这种心肌病模型的灰色地带，继近年来知识取得的重大进展之后。
RCM 的本质是持续性限制性生理并存，通常伴有心房扩张和非扩张的心室，与心室壁厚度和收缩功能无关。单次超声心动图上的限制性充盈模式不足以诊断RCM，因为这一发现可能是短暂的血流动力学改变。与分别定义 HCM 和 DCM 的心室厚度和扩张不同，限制性充盈模式在短时间间隔内可以是动态的和可逆的（即利尿剂缓解严重充血）。因此，将“持续性”限制性病理生理学视为在至少两次重复的多普勒超声心动图上存在限制性充盈模式是合理的：(i)在临床表现和 (ii)适当时期后（例如至少六个月）。
在临床表现和确认持续的限制性病理生理学之间的时间窗口中，患者可被定义为患有“可能的RCM”，并进行疾病基础筛查。总的来说，我们认为基于超声心动图的心脏表型是有用且临床可行的分类。可以每位患者提供一个“分类框”，而不是假定诊断。从这个角度来看，应考虑在就诊时识别主要表型，以将患者分类为以下“分类框表现”之一：扩张表型、肥大表型或限制性表型。这种方法会对可能的最终诊断保持广泛和开放的兼容性。“限制性病理生理学”提供了一个明显的例子，它可以是心肌病(RCM) 的本质或伴随特征（具有限制性病理生理学的 HCM 或 DCM）。心室壁厚度轻度增加和充盈受限模式的患者在首次临床评估时应被视为可能的 RCM 而不是 HCM，因为主要特征是舒张功能障碍。另一方面，心室壁厚度严重增加和限制性充盈模式的患者应被视为具有限制性病理生理学的HCM，因为“心脏肥大”是主要特征。RCM的组织学基础是高度可变的，即使采用 RCM的新定义，但可以确定四个亚组：浸润性疾病、间质纤维化/内在性心肌细胞功能障碍、心内膜心肌病和储存障碍。
复旦附属静安区中心医院郭瑛译自：10.1093/eurheartj/ehac543
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中心概括图
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限制性心肌病的定义
所有分类系统都有两个主要目的：(i) 提供疾病分类方案，根据疾病的具体特征对其进行分类；(ii) 提出有助于诊断检查的标准。很少有单一的分类方案能同时满足这两个目的。欧洲心脏病学会(ESC) 立场声明 (2008)提出的心肌病分类已被心脏病学界广泛接受，因为它很容易应用于临床实践并立即转化为诊断算法。该分类系统需要评估心脏表型（首先通过经胸超声心动图），寻找疾病的家族史（然后是可能的遗传基础），并得出最终的具体诊断（图 1）。虽然这可能仍然是分类心肌病的最分类系统，但应用于 RCM 时可能不是最佳选择。图1：根据 2008 年ESC立场声明对心肌病进行分类
首先肥厚型、扩张型和许多致心律失常性心肌病病例具有共同的形态学和/或功能特征，这些特征很容易通过常规超声心动图识别。相反，RCM 的主要特征是严格的血液动力学改变，因此在超声心动图上不会立即显现出来。左心室限制性改变 (LV) 是由心肌硬度增加引起的，导致舒张期开始时心室压力快速升高，充盈量仅略有增加或心室量急剧减少直至接近闭塞，引起由大量心室壁肥厚或心内膜心肌增生。根据 ESC 定义，RCM 的其他特征包括“正常或减少的收活检和基因评估。治疗的范围也很广且各不相同，但疾病改善治疗仅适用于心脏淀粉样变性，肥厚和限制性表型可能在某些患者中共存，这给分类带来了挑战。限制性病理生理学可通过心导管术或多普勒超声心动图证实。治疗的范围也很广泛，但疾病修饰治疗仅适用于心脏淀粉样变，部分适用于铁过载心肌病。缩和舒张容积（一个或两个心室）”和“正常心室壁厚度”。虽然这个定义在概念上是准确的， 它的字面解释将导致排除许多同时具有限制性改变的疾病，包括同一文件中列出的几种形式的 RCM（表 1）。应承认四种违反 ESC 诊断标准的情况：
(1) 由于以下原因，许多情况下左室（以及最终右心室）壁厚增加:（i）心肌细胞肥大，间质浸润，如心脏淀粉样变性（CA），(ii) 细胞内储存（如糖原贮积症、血色素沉着症或鞘脂贮积症）。
(2) 限制性改变可能在早期阶段（可能演变为运动减退和扩张表型）或在晚期阶段（通常先于肥厚表型）发现。铁过载心肌病和心脏结节病就是这种情况，它们在初始阶段可能表现出限制性生理学改变，而进展后则具有运动减退和扩张的表型。
(3) 左心室限制性改变的存在并不总是意味着 RCM。在任何类型的心肌病的末期都可能出现限制性病理生理学改变。限制性舒张期充盈可以在心肌病中短暂识别，例如在存在严重充血的肥厚性或扩张型心肌病 (HCM/DCM) 中，但其会在液体平衡优化后消失。
(4)ESC分类没有考虑表型随时间的演变。虽然限制性病理生理学是RCM 的本质，但一些原始的、基因决定的 DCMs轻度或无心室扩张和HCMs没有显着肥大可能最初表现为限制性生理学，但它们的行为和演变与DCMs和 HCMs一样，应该考虑相应的诊治。具有收缩功能障碍的HCM接近疾病晚期并发展出限制性充盈模式，这在RCM和HCM之间造成了诊断困境。如果遇到心室壁薄、收缩功能障碍和限制性充盈模式的自然史终末期，则可能表现为RCM。然而，如果在非晚期诊断，可能会被认为是HCM，随着心肌病过程的进展，最终会出现收缩功能障碍和限制性病理生理学变化。由淀粉样蛋白轻链(AL)淀粉样变性引起的心脏淀粉样变性可能出现在早期段，伴有轻度或无心室壁增厚以及限制性病理生理学，在有效治疗后消退。相反，转甲状腺素蛋白(ATTR)淀粉样变性引起的可能出现轻度舒张功能障碍，并在晚期出现显着的左室壁增厚时出现限制性充盈模式。
图1：2008 年ESC文件中列出的RCM的病因
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关于限制性心肌病新定义和分类的
提案
RCM 的定义可以稍微修改如下：RCM 的特征是同时存在持续的限制性病理生理学特征，通常伴有心房扩张和非扩张的心室，与心室壁厚度和收缩功能无关。几种形式的 RCM 主要是由于心内膜受累，导致血液动力学改变。
ESC 分类系统不考虑心肌基质，其异质性极强（图 2）。事实上，组织学异常可能涉及心内膜和/或心肌，心肌疾病可能影响间质间隙或心肌细胞。有些病例甚至没有明显的形态学异常，因为问题出在心肌细胞功能上。然后可以通过考虑组织学基质，通过组织取样检查或非侵入性地通过 CMR 和/或核医学（后者与 CA 相关）来有效地实施RCM 的分类。从概念的角度来看，在分类方案中包括组织学底物是相关的，但并不代表诊断检查的强制性初始步骤。其他级别的分类涉及家族/遗传和非家族/非遗传形式之间的区别，以及以暂时性或永久性限制为特征的疾病之间的区别（中心概括）。
图 2 ：九种不同形式的限制性心肌病的心肌组织
A：特发性限制性心肌病；
B: 心脏淀粉样变性（淀粉样纤维导致细胞外间隙扩大）；
C:Danon 病（细胞内糖原沉积）；
D:心内膜心肌纤维化(心内膜和心肌广泛纤维化)；
E: 嗜酸性粒细胞增多综合征（伴有嗜酸性粒细胞的组织积聚）；
F: 糖原贮积症（糖原在组织中积累）；
G: Anderson-Fabry 病（电子显微镜下可见脂质沉积）；
H: 结节病（有组织肉芽肿）；
I:终末期肥厚性心肌病（广泛纤维化）。
限制性表型：血液动力学、临床和影像
学特征
RCM 患者的左心室僵硬、不顺应，舒张期充盈受损且充盈压高。长期升高的左室舒张压通常会诱发肺动脉高压，这往往会加剧右心衰竭(HF)，尤其是当右室受到疾病过程的影响时，如CA。在RCM的早期阶段，左室收缩功能通常得以保留，至少在根据左室射血分数(LVEF)进行评估时是这样，但随着时间的推移往往会恶化。
尽管保留了 LVEF，但左室不能充分充盈，此外，在壁厚严重增加的情况下，心室腔会减小，导致每搏输出量几乎固定。在这些情况下，对能够增加心输出量运动的唯一适应性反应是心率的增加，这在具有相关自主神经功能障碍的患者中可能会减弱，从而增加运动期间低血压的风险。此外，心房重构和扩张通常会导致心房颤动(AF)，从而降低心房对左室充盈的贡献。
通过有创血流动力学评估，RCM 的特征是舒张期充盈压升高和四个心室充盈压快速均衡，压力描记图经常出现“下降和平稳”或“平方根”模式（图3）。这种模式在增加心室充盈的过程中变得更加明显，例如输液或抬腿。尽管缩窄性心包炎 (CP) 有许多这些发现，但这两种情况之间存在许多差异。例如，与 CP 相比，RCM中心房 x 和 y 下降趋于相对迟钝，并且当心房主要受影响时（如 CA），波形可能会进一步压低。不成比例的左心僵硬可能导致中度肺动脉高压，这在 CP 中更为罕见且较轻。
图3：在缩窄性心包炎和限制性心肌病中同时进行右心室和左心室血流动力学评估。
（上）缩窄性心包炎的左心室（蓝色）和右心室（橙色）血流动力学压力图。舒张末期充盈压升高，两条描记图上均出现“平方根”符号 (*)。存在增强的心室相互依赖性，通过吸气 (Insp) 和呼气 (Exp) 曲线下的收缩面积指数、右心室（浅灰色）和左心室（深灰色）面积的可视化来证明。吸气时，右心室压力曲线面积增加，左心室压力曲线面积减少。
（下）限制性心肌病的左心室和右心室压力描记。舒张末期压升高，可见平方根符号 (*)；没有增强心室相互依赖性的证据， 随着 LV 和 RV 压力曲线区域的平行变化。
此外，RCM使腔室最低限度扩张。因此，与CP相比，流量或压力的呼吸变化很小。RCM中心室的相互依赖性很小，因此心室收缩压峰值随呼吸变化很小，并且它们向同一方向移动。所有形式的RCM共有的这种血流动力学特征可以通过经胸超声心动图非常准确地表达。限制性病理生理学改变的第一个线索是双心房扩大（不能归因于瓣膜疾病或 AF等特定原因）、正常或轻度降低的 LV 和 RV 射血分数以及非扩张的心室。然后，多普勒成像可以显示二尖瓣血流的限制性充盈模式，由于左心房 (LA) 压力升高导致舒张早期充盈速度增加（E波），由于心室舒张压升高导致心房充盈速度降低（A波），减少二尖瓣减速时间和等容弛豫时间。此外，由于LA压力高，收缩期和舒张期肺静脉流量比显着降低。组织多普勒通常显示舒张早期心肌速度 (e')降低，导致 E/e' 比率升高（图4）。下腔静脉和肝静脉充血以及吸气期间肝静脉舒张期血流逆转很常见，原因是RV无法适应静脉回流增加。
图 4：限制性心肌病的超声心动图。
(A) 左心室腔尺寸小，壁厚显着增加，左心房严重扩张；
(B) 在没有肺动脉高压的情况下双心室壁增厚；
（C 和 D）随着左心室充盈压的升高，E/E' 比升高的限制性充盈模式；
(E) 心肌应变分析显示心脏淀粉样变性患者的心尖保留模式。
每种疾病的特征性改变叠加在这种共同的形态和功能表型上，导致高度异质的画面。心血管磁共振和心肌组织学允许研究极其异质的心肌基质。即使是心电图也可能在 RCM 的范围内有很大差异。尽管敏感性不强，但RCM 有一个特异性标志物，是明显的双心房扩大表现。RCM 的临床表现可能变化很大。心力衰竭和AF仍然是最常见的发现。心力衰竭最常见于右心室或双心室，伴有肝脏肿大、下肢水肿和腹水。
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一般治疗原则
RCM 病理生理学的三个特征主要影响治疗策略：
• 舒张持续时间和增加的充盈压对心室充盈量的影响相对有限，因此每搏输出量实际上是固定的，心输出量主要取决于心率变化。
• 反向重塑不是治疗目标。相反，临床改善可能伴随着 LV舒张末期容积和每搏输出量的小幅增加。
• β-受体阻滞剂由于其负性变时性以及较小程度上的正性肌力影响而不被接受。
缓解充血是首要目标。袢利尿剂减少肺和外周水肿和腹水。应避免过强利尿，因为即使轻度低血容量也可能导致每搏输出量和心输出量下降。在生理机能明显受限的情况下，心输出量对心率的严格依赖性意味着 β 受体阻滞剂可能会恶化血液动力学功能并诱发低血压。患者通常对心动过缓耐受性差，而心动过缓可能需要植入房室顺序起搏器。作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物未显示预后获益，并且可能因低血压而耐受性差。心房颤动是常见的，节律控制应优先于心率控制，但实现和维持窦性心律可能很困难。
CA 和 AF 患者的血栓栓塞风险非常高，无论其 CHA2DS2-VASc评分如何，都应进行抗凝治疗。应该在其他类型的 RCM 中评估相同的方法。心室辅助装置的植入具有挑战性，因为 LV 腔可能非常小，并且经左室心尖部的标准插管路径具有显着的阻塞风险。除了CA和辐射性心肌病(其结果通常不太令人满意)外，对于结果与其他心衰病因相似的选定患者，可考虑心脏移植。有趣的是，近年来，随着CA的早期识别和处理，心脏移植已被提出作为精心挑选的CA患者的有效治疗选择，其结果与因其他原因而移植的心衰患者相似。移植前的麻醉处理可能具有挑战性。围手术期处理的一般原则是:保持足够的充盈压力，尽可能维持窦性心律，处理电解质紊乱，在相对固定的心排血量下控制全身血管阻力。最后，针对特定蛋白质或核酸的疾病修饰疗法最近已用于某些形式的RCM。
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最常见形式的限制性心肌病的诊断标
准和疾病改善疗法的最新进展
浸润性疾病
心肌淀粉样变性是浸润性疾病的原型。30 多种具有不稳定三级结构的前体蛋白中的一种会错误折叠并聚集成淀粉样原纤维，积聚在器官和组织（包括心脏）的细胞外空间。超过95%的心脏受累病例是由于AL-或ATTR-CA。淀粉样蛋白轻链淀粉样变性是浆细胞中免疫球蛋白轻链沉积的结果。转甲状腺素蛋白(TTR)是一种在肝脏中合成的蛋白质，以四聚体形式循环，转运甲状腺素和视黄醇。甲状腺素运载蛋白可能解离成单体并在器官组织中沉积为淀粉样蛋白原纤维。心室壁浸润产生典型的假性肥大，心室未扩张或较小。心房受累表现为心房功能障碍和 AF 风险增加。
临床可能表现为不同程度的心脏传导阻滞和束支传导阻滞。房室瓣常增厚心包受累可导致少量心包积液，而大量积液很少见。心室僵硬度的逐渐增加导致相同 LV 容积的 LV 压力增加，并伴随每搏输出量、心输出量和血压的下降。每搏输出量和舒张末期容积的平行减少解释了为什么LVEF 一直保持到晚期。尽管如此，几乎所有患者在运动期间的心肌收缩力、变时能力和正性肌力储备都会降低，即使 LVEF 仍然保留。CA 的治疗必须缓解HF 症状并针对潜在疾病。袢利尿剂是 HF 管理的支柱。盐皮质激素受体拮抗剂通常耐受性良好。β-受体阻滞剂没有被证实的益处，并且当心输出量因低、固定的每搏输出量而依赖于心率时可能耐受性差。血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂可能诱发低血压，尤其是多发性神经病 (PN) 患者。然而，进一步的前瞻性研究是必要的，因为 CA 患者比非淀粉样变性 HF 患者有更多的神经激素激活，并且在最近的回顾性报告中发现神经激素拮抗剂药物是安全且耐受性良好的。AL淀粉样变的疾病修饰治疗针对的是潜在的特定克隆。在大约五分之一的患者中，自体干细胞移植可以被认为是一种前期治疗或在硼替佐米为基础的治疗后视情况而定。硼替佐米可以提高移植后的反应深度，是不适合移植患者的治疗支柱。达雷妥尤单抗、硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松的组合最近成不适合移植患者的有效疗法。治疗目标是实现早期和深刻的血液学反应以及长期的器官反应。作用于ATTR-CA淀粉样蛋白生成级联的几个步骤的治疗是可用的。Tafamidis可稳定TTR 四聚体，从而减少TTR 淀粉样蛋白的形成。它可延长ATTR-CA 患者的生存期，并且是唯一获批用于 ATTRwt-CA或 ATTRv-CA无 PN患 者 的 治 疗 方法 。Tafamidis 治疗已获得 I 类、B 级证据推荐，适用于患有ATTR-CA和纽约心脏协会 I 级和 II 级的患者。
小干扰 RNA (siRNA) patisiran 和 反 义 寡 核 苷 酸 (ASO)inotersen 已被批准用于治疗 1 期和 2 期 ATTRv PN的患者，一些证据表明对 CA 患者的心脏形态和功能有积极影响. Patisiran每 3 周通过静脉输注给药一次，通常耐受性良好。Inotersen 每周一次皮下注射；肾小球肾炎和血小板 减少是最可怕的不良反应。使用 patisiran 或 inotersen 的患者应补充维生素 A。目前正在研究 siRNA 和 ASO 的新配方以及通过基因组编辑阻断 TTR 的产生。心脏结节病通常包括在RCM中，是一种病因不明的多系统炎症性疾病，其特征是形成非干酪性肉芽肿。该疾病发展为心室扩张和运动功能减退，但最初可以在具有局部收缩异常的心室中显示限制性生理学表现。心脏受累几乎总是与肺部疾病相关，但没有明显的肺部疾病不应排除心脏结节病。建议的诊断标准是指具有扩张或运动功能减退表型的心脏结节病。皮质类固醇的免疫抑制仍然是标准用于急性炎症期的治疗，但越来越多地使用类固醇保留剂。心脏结节病患者还应接受针对HF和心律失常的指南指导治疗。
间质纤维化/内源性肌细胞功能障碍
原发性 RCM 包括特发性和遗传性 RCM。在特发性形式中，家族聚集或没有任何可识别的原因可能提示遗传相关，但对基因突变的搜索是否定的。家族性病例通常表现出具有可变外显率的常染色体显性遗传模式。已经在编码肌节蛋白和非肌节蛋白的几个基因中描述了突变。在特发性和遗传性RCM中，疾病机制可能包括肌节蛋白的异常功能和组织损伤后纤维化通路的激活。
由于严重的HF，大多数患者在儿科年龄被诊断出来。一些家族性病例存在骨骼肌病和房室传导阻滞。限制性 RCM 和 HCM 之间存在相当多的基因型和表型重叠。两种不同的表型可以由相同的突变表达；在许多情况下，表型从一开始就是混合的（血流动力学明显受限，左室质量普遍增加）；有时候，是从经典 HCM 到 RCM的演变。与粗肌丝型 HCM 相比，与细肌丝突变相关的HCM的特征是肥大不那么明显和非典型分布、纤维化增加和不良重塑（运动减退或限制性进化）更多，导致充血症状和更严重的舒张功能障碍。使用具有细肌丝基因的转基因小鼠品系的临床前研究表明肌丝钙敏感性显着增加，随着时间的推移导致限制性舒张模式和收缩功能障碍的发展。兴奋-收缩偶联早期损伤、能量紊乱、心肌细胞信号传导异常、由细肌丝突变引起的肌节松弛的内在异常可能会驱动细胞和细胞外水平的进行性重塑，从而导致心肌的收缩和舒张特性受损。目前尚无疾病缓解疗法。
纤维弹性假瘤是一种以常染色体隐性方式传播的结缔组织遗传性全身性疾病，由 ABCC6 基因突变引起。受影响组织的组织学表现出弹性纤维矿化和碎裂。与弥漫性心内膜弹力纤维增生相关的限制性心肌病非常罕见。尚无批准的治疗方法。放射剂量和给药方式的改变降低了放射治疗后心脏并发症的发生率，但目前的治疗方案仍然未知，原因还在于缺乏标准化的超声心动图筛查和通常较长的潜伏期。在足够的剂量下，纵隔的辐射几乎可以损害心脏的任何部分。事实上，患者通常同时患有心肌病、瓣膜疾病、心包疾病和冠状动脉疾病。与放射相关的RCM是由于早期炎症、微血管损伤和毛细血管密度降低，导致局部缺血和肌细胞被胶原替代纤维化的弥漫带替代。放射主要导致RCM伴有舒张功能障碍，通常潜伏期为10 –15 年。区分 RCM 和 CP 也可能很困难，因为这些情况可能并存。已确诊疾病的临床管理是有症状的，主要包括利尿剂以控制容量超负荷。
心内膜疾病
心内膜心肌纤维化 (EMF) 和嗜酸性粒细胞增多综合征 (HES) 的特征是 LV 心内膜弥漫性增厚，继发于嗜酸性粒细胞产生的蛋白毒性损伤以及随后的纤维和弹性组织增生。LV总是受累，通常与二尖瓣和主动脉瓣一起受累。孤立的右心室受累很少发生。心内膜心肌纤维化在赤道国家很常见，约占心衰病例的20%，心脏病死亡的15%
饮食、环境和感染因素的结合可能引发炎症过程，导致进行性心内膜损伤和瘢痕形成。EMF的自然病程包括炎症和嗜酸性粒细胞增多的活跃期，并发展为限制性心脏病。影响心脏的嗜酸性粒细胞增多综合征，以前称为Loeffler心内膜炎，是一种非常罕见的病症，由高活性生物物质释放引起，破坏内皮和心肌。大多数患者20至50岁之间被诊断。嗜酸性粒细胞增多的机制包括蠕虫和寄生虫感染、恶性肿瘤、嗜酸性白血病、药物过敏反应、超敏反应和嗜酸性肉芽肿伴多血管炎。纤维化阶段由于广泛的心内膜心肌纤维化导致 RCM，类似于 EMF。
心内膜弹力纤维增生症 (EFE) 的特征是继发于纤维和弹性组织增生的 LV 心内膜弥漫性增厚。已描述了两种形式：扩张型（DCM表型），其中 LV 增大，以及“收缩”型（RCM 表型），其中LV腔较小。通常在婴儿期出现。二尖瓣和主动脉瓣常受累。孤立的 RV受累可能很少发生。“收缩”形式产生限制性血流动力学和左侧阻塞性疾病的临床表现，特别是如果涉及二尖瓣。心内膜弹力纤维增生症是极其罕见，可能对手术有反应。纤维化阶段的医疗管理可能包括利尿剂和阿司匹林或抗凝剂以防止心内血栓形成。即使在疾病的非急性期，抗凝治疗也可以促进血栓的再吸收。纤维化阶段可能偶尔需要手术治疗，其中可能包括切除心内膜瘢痕以及索下修复和/或瓣膜修复或置换。心内膜下纤维化的手术切除很少能治愈，即使在专业中心也是如此。心脏移植是晚期病例的一种选择。
储存障碍
该组由不同的遗传病症组成，其特征是不同物质在细胞内积累。存储障碍影响广泛的年龄段，包括儿童或年轻人。
安德森-法布里病是最常见的存储障碍，同样是RCM的病因之一。这是一种x连锁隐性疾病，由于GLA基因突变导致α-半乳糖苷酶A (GLA)活性降低或缺失，导致组织内渐进性地积累酰基鞘鞍醇三己糖。出现了两种主要的疾病亚型:经典的多系统疾病和晚发型疾病，通常与孤立的心脏受累有关。男性早期心脏受累通常包括心衰、心律失常(心动过缓、变时功能不全、不同程度房室传导阻滞、房颤和室性心律失常)、二尖瓣反流，以及左室体积增加和心肌纤维化。晚发表型显示类似的心脏表现发展在老年，可能首先诊断患者左室质量增加或HCM。与携带相同突变的男性患者相比，杂合子的女性患者通常年龄更大，且左室体积增大，可发展为HCM和HF。他们的疾病严重程度可能取决于X染色体失活模式。经典的表型可以通过识别儿童期或青春期的四肢阵发性疼痛、出汗缺失或减少、典型皮肤病变、胃肠道异常和角膜营养不良的特征表现来确定。成年后发展为肾脏、心脏和/或脑血管疾病。
在晚发表型男性中，诊断经常被遗漏，并且可能在成年期心脏和/或肾脏受累变得明显时做出诊断。男性的诊断是通过证明酶缺乏症和确定特定的GLA基因突变来确认的。雌性杂合子α-GLA酶活性，明显降低至正常范围。因此，杂合子女性只有通过证明特异性α-GLA基因突变才能准确诊断。致病突变与法布里病特异性生物标志物Lyso-Gb3升高有关。可用的治疗方法包括酶替代疗法(ERTs)(agalsidasealfa和agalsidasebeta)和migalastat，它在有耐受突变的患者中结合α-GLA A的催化结构域，促进其正确折叠和运输到溶酶体。这些疗法在很大程度上由于其对肾脏的影响而改善了患者的预后。尽管对心脏的积极影响尚不明确，但ERT可降低心血管事件发生率，降低或稳定左室质量，并抑制原生T1(疾病的早期CMR标志物)的降低法布里病的新疗法包括第二代ERTs，底物还原疗法和基因和mRNA疗法。
Danon病是一种罕见的疾病，具有x连锁显性遗传模式，由于LAMP2基因突变，影响溶酶体对糖原的降解。男性的主要特征是心肌病、骨骼肌病和智力障碍;死亡发生在生命的第二到第三个十年。女性也会受到影响，尽管通常比较轻微，发病时间往往推迟到成年。不同的心律失常已被报道，包括心室预激和房颤。诊断建议通过临床病史和骨骼肌活检发现糖原沉积。非诊断性肌肉活检不排除诊断。LAMP2基因检测是诊断的金标准。在I期试验中，单次静脉注射RP-A501基因治疗通常耐受性良好，并导致心脏LAMP2B基因表达，初步证据表明心脏和心脏外益处。
在铁过载心肌病中，非转铁蛋白结合的铁促进氧化应激和细胞内钙的增加，导致舒张功能障碍铁过载心肌病早期表现为RCM。遗传性血色素沉着症是一种常染色体隐性遗传病，是由于参与铁代谢的基因突变，导致铁吸收增加。继发性铁超载主要发生在因遗传性贫血而频繁输血的患者中。对于有获得性血液病的输血依赖患者，铁螯合治疗一般在输血10-20次后开始，以防止心肌铁积聚螯合治疗改善左室收缩和舒张功能，降低死亡率。
诊断检查：构建限制性心肌病识别和
特定病因学之间的桥梁
RCM 诊断检查的起点是确定限制性血流动力学特征及其随时间的持续性（例如，超过 6 个月）。然后，超声心动图表型的特征和特定方法明确可能导致疾病的病因学诊断 （图5）。这种方法不仅包括心脏病学检查，因为心肌病代表了心脏病学和许多其他医学专业之间具有挑战性的接口。此外，诊断检查的每一步都很有价值，可以指导后续检查。
图5：限制性心肌病诊断流程图
心电图 (ECG) 是一项信息丰富的测试，可提供诊断线索和有关心肌病过程性质的信息。浸润性心肌病的特征是由于间质空间扩张导致 QRS 复合电压降低，而储存性心肌病的 QRS 复合电压正常或升高。心室壁厚度的程度与体表 ECG 上的 QRS 复合电压之间的差异可能有助于区分 HCM 或其他贮积病与CA。
经胸超声心动图是一线检查，可能针对特定诊断（图 6）。接下来的步骤是搜索特定条件的危险信号（表 2），以进一步为诊断工作提供信息，并允许合理使用 EMB 和基因检测。只要可行，CMR 应该成为疑似 RCM 患者诊断检查的一部分。心血管磁共振代表黄金标准非侵入性技术来量化双心室体积、质量和EF，具有电影稳态自由进动序列。此外，CMR 还可以表征心肌组织特性：心肌水肿通常通过 T2 加权成像检测到，早期钆增强的室内血栓形成，以及晚期钆增强的心肌间质扩张（LGE，通常是由于纤维化或淀粉样蛋白细胞外沉积，有时也肌细胞坏死或细胞外水肿）。T1和T2 映射序列提供心肌组织变化的定量评估；注射钆后，心肌灌注图和细胞外体积 (ECV) 图分别提供了心肌灌注和细胞外空间的定量评估。表 3 中列出了一些 CMR 危险信号。作为一些示例，我们可以引用心内膜下心肌纤维化或相关疾病的心内膜下受累的证据（图 7），LGE 的环心内膜下 LGE 模式是CA 早期和中期的相当特征，而 LGE 模式可能在晚期变成透壁（图8)。当怀疑铁过载心肌病时，天然 T1 和 T2* 映射对于检测和量化铁积累以及监测对治疗的反应至关重要。同样，在明显心脏肥大的患者中，低天然 T1 是法布里病的特征，而天然 T1 和 ECV 增加是 CA 的特征（图 9）。有些疾病与特定的突变有关，可以通过基因分析检测到。通过使用可用的成像技术和遗传学，组织活检的需要仅限于少数病例。确定具体的病因对于决定患者及其家人的管理策略很重要。当根据临床、影像学和遗传学发现无法做出明确诊断时，需要进行心内膜心肌活检。
图6：基于红旗的诊断方法。列出了表现为左心室壁厚度正常或增加的主要疾病。CMR，心血管磁共振；EMB，心内膜心肌活检；EMF，心内膜心肌纤维化；HES，嗜酸性粒细胞增多综合征；LV，左心室；PRKAG2，蛋白激酶 AMP 激活非催化亚基 gamma-2；RCM，限制性心肌病。
表2：针对不同病因示例体征、症状和常规实验室检查
表3：各类RCM心脏核磁表现
图 7 ：早期心内膜心肌纤维化患者的心血管磁共振结果。在一名 50 岁的女性中，心血管磁共振检查显示心内膜下活动性炎症的证据（如 T2加权图像上的心肌水肿所示）和多个脑室内血栓（早期增强图像上的暗图像）。
图8：心脏淀粉样变性不同阶段的心血管磁共振晚期钆增强模式。健康受试者（左）和淀粉样蛋白轻链不同阶段的患者（上图）在给予钆后10-15 分钟获得的四腔晚期钆增强图像) 或转甲状腺素蛋白 (ATTR; 下文) 心脏淀粉样变性。环心内膜下晚期钆增强模式在中期淀粉样蛋白轻链淀粉样变性患者中尤为明显，而弥漫性透壁模式在晚期淀粉样蛋白轻链或 ATTR 淀粉样变性患者中尤为明显。
图 9 ：通过心血管磁共振进行映射分析。左图：由于铁积累导致的低天然 T1 值；右图：由于淀粉样蛋白积累导致的高天然 T1 值。列出了节段性 T1 值 (±SD)。
结 论
目前的心肌病分类已经深刻改变了我们诊断疾病的方法，并提高了我们对这一异质领域的理解。尝试用临床相关且可行的方法来剖析心肌病的异质性是当代最艰巨的挑战之一。基于这些前提，我们从ESC推荐的方法开始，对RCM的当前定义进行了重要修订，以阐明这种心肌病模型的灰色地带，继近年来知识取得的重大进展之后。
RCM 的本质是持续性限制性生理并存，通常伴有心房扩张和非扩张的心室，与心室壁厚度和收缩功能无关。单次超声心动图上的限制性充盈模式不足以诊断RCM，因为这一发现可能是短暂的血流动力学改变。与分别定义 HCM 和 DCM 的心室厚度和扩张不同，限制性充盈模式在短时间间隔内可以是动态的和可逆的（即利尿剂缓解严重充血）。因此，将“持续性”限制性病理生理学视为在至少两次重复的多普勒超声心动图上存在限制性充盈模式是合理的：(i)在临床表现和 (ii)适当时期后（例如至少六个月）。
复旦附属静安区中心医院郭瑛译自：10.1093/eurheartj/ehac543
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