西维来司他钠临床应用专家共识2022
西维来司他钠临床应用专家共识
西维来司他钠是2020年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）流行期间，在我国快速上市治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的新药，但目前尚缺乏统一的临床用药指南和规范。为规范西维来司他钠在临床中的合理应用，中国研究型医院学会危重医学专业委员会、中国医药教育协会重症医学专业委员会组织国内众多重症医学、急诊医学、呼吸病学、临床药学等相关领域专家，对国内外相关文献进行分析、讨论、总结，共拟出5条建议，并经74名专家投票后制定本专家共识。
西维来司他钠（sivelestat sodium）可以抑制中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）活性，是治疗伴全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的急性肺损伤（acute lung injury，ALI）或者急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的有效药物。临床研究显示，西维来司他钠能够有效降低ARDS患者的肺损伤评分、改善肺功能、缩短机械通气时间和重症监护室（intensive care unit，ICU）住院时间，降低病死率［ 1 , 2 ］。
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一、西维来司他钠的药理学
（一）药理作用机制
NE是一种溶酶体蛋白酶，是中性粒细胞释放的丝氨酸蛋白酶，分子量约33 kDa。在内毒素、补体C5a、抗原抗体复合物等因素刺激时，中性粒细胞释放NE。当NE活性被过度激活时，肺血管通透性增加，气管收缩、分泌炎症因子，进而诱发ARDS［ 3 ］。西维来司他钠是NE高度专一的特异性抑制剂，通过抑制NE活性发挥作用［ 4 ］。
西维来司他钠可以通过多种途径发挥肺保护作用。小鼠肺炎球菌肺炎模型研究发现，西维来司他钠能显著降低支气管肺泡灌洗液中促炎细胞因子的水平，提高细菌清除率［ 5 , 6 ］。急性重症胰腺炎动物研究显示，西维来司他钠通过抑制信号传导及转录激活蛋白（signaltransducer and activator of transcription，STAT）或者肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）通路发挥肺保护作用［ 7 ］。感染性休克大鼠肺损伤模型研究发现，西维来司他钠可以通过抑制NF-κB或者高迁移率族蛋白1（high mobility group protein 1，HMGB1）炎症信号通路减轻肺损伤［ 8 ］。西维来司他钠具有多种抗炎及肺保护机制，为其临床应用提供了广阔的思路。
（二）药代动力学
西维来司他钠主要通过肝脏代谢，其代谢与细胞色素P-450代谢酶无关。西维来司他钠主要被羧酸酯酶水解，之后与葡萄糖醛酸及硫酸结合后经肾脏通过尿液排泄，其血清蛋白结合率为99.6%，静脉滴注西维来司他钠半衰期为6～7 h。
（三）用药共识
1.药物配制和使用：建议在发病后24～72 h内开始使用。使用方法：根据患者体质量，将24 h剂量（4.8 mg/kg）用250～500 ml生理盐水稀释，24 h持续静脉给药（相当于0.2 mg·kg-1·h-1）或将24 h剂量西维来司他钠（4.8 mg/kg）用生理盐水溶解，采用50 ml注射器吸取药液并补充至总体积48 ml，用静脉滴注微量泵设置给药流率为2 ml/h，24 h恒速输注完毕；亦可将每日剂量分3次配置，持续静脉滴注，最长给药疗程14.0 d。
2.疗效评价：评价西维来司他钠疗效的指标有降低炎症因子水平，如C反应蛋白、降钙素原、TNF-α等，改善氧合指数，增加28.0 d无机械通气时间，减少ICU住院时间，肺部影像显示渗出减少，降低病死率等。
3.配伍禁忌：与氨基酸混用会导致本品分解。使用含钙液体时，本品的浓度应低于1 mg/ml（浓度2 mg/ml以上时会发生沉淀）。稀释后pH值＜6.0时，会生成沉淀。
（四）不良反应
应用西维来司他钠较常见的不良反应有肝功能异常，包括天门冬氨酸转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、胆红素（BIL）等升高［ 9 ］；偶见尿素、肌酐、尿蛋白升高、血细胞减少、血小板异常、嗜酸性粒细胞升高等情况，可给予对症治疗，必要时可停止用药。
二、西维来司他钠的临床应用共识
（一）建议合并SIRS的ARDS患者在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠
Ⅲ期临床研究显示，西维来司他钠可使合并SIRS的ARDS患者的机械通气时间和ICU住院时间分别缩短2.0 d和1.8 d［ 10 ］。日本的一项开放性、非随机、多中心对照研究表明，与对照组相比，西维来司他钠组患者28.0 d无机械通气时间提高3.6 d，180.0 d生存率提高15.5%，28.0 d脱机率提高21.9%，ICU转出率提高17.2%［ 1 ］。目前，样本量最大（4276例）的回顾性研究显示，在入院7.0 d内接受西维来司他钠治疗的ARDS患者，90.0 d病死风险下降17%［ 11 ］。基于上述研究结果，建议合并SIRS的ARDS患者在标准治疗基础上早期应用西维来司他钠。
本条建议，共74名专家投票，其中72票（97.3%）赞成，0票不赞成，2票（2.7%）弃权。
（二）建议合并SIRS的重症肺炎患者在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠
日本的一项28例重症细菌性肺炎患者的回顾性研究显示，生存组患者西维来司他钠应用的时机更早，氧合指数、体温、心率、呼吸频率均有改善，作者认为重症肺炎患者早期应用西维来司他钠可以改善预后［ 12 ］。Sahebnasagh等［ 13 ］认为，西维来司他钠可能是治疗新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 19，COVID-19）诱导的ARDS或弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的潜在有效药物，但目前缺乏高质量临床证据。
本条建议，共74名专家投票，其中68票（91.9%）赞成，2票（2.7%）不赞成，4票（5.4%）弃权。
（三）建议合并SIRS的脓毒症患者在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠
一项针对腹腔感染术后脓毒症患者的研究显示，早期应用西维来司他钠可以改善氧合指数和多器官功能障碍评分，缩短机械通气时间及ICU住院时间［ 14 ］。一项回顾性研究显示，对于脓毒症合并ARDS和DIC的患者，西维来司他钠治疗5.0 d可以改善肺损伤评分、氧合指数、DIC评分、ICU住院时间和生存率［ 15 ］。但目前尚无西维来司他钠治疗脓毒症的前瞻性研究。
本条建议，共74名专家投票，其中61票（82.4%）赞成，5票（6.8%）不赞成，8票（10.8%）弃权。
（四）建议合并SIRS的食管切除术和需要体外循环手术的患者围手术期在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠
肺炎和ARDS是食管切除术后患者的常见并发症［ 16 ］，这与手术所致SIRS及肺局部中性粒细胞活化和募集有关［ 17 ］。一项纳入9项临床研究的荟萃分析发现，西维来司他钠治疗可使食管切除术后患者ARDS的发生风险降低73%，并显著缩短术后机械通气时间［ 18 ］。
体外循环（cardio pulmonary bypass，CPB）可增加患者体内的炎症反应。两项前瞻性随机双盲研究发现，西维来司他钠可以降低儿童CPB心脏直视手术围手术期炎症反应，改善临床结局［ 19 , 20 ］。一项儿童CPB手术的病例对照研究发现，西维来司他钠能够增加术后氧合指数、降低呼吸指数和改善左室面积变化分数［ 21 ］。在CPB支持下接受急性主动脉夹层手术的患者中，术中全程使用西维来司他钠可以改善抗凝血酶Ⅲ和血小板的下降幅度［ 22 ］。对急性主动脉夹层接受全弓置换术的患者研究表明，西维来司他钠可以减少CPB后的肺损伤，CPB前预防性使用西维来司他钠可以改善术后肺功能，缩短住院时间［ 23 ］。
本条建议，共74名专家投票，其中62票（83.8%）赞成，0票不赞成，12票（16.2%）弃权。
（五）建议合并SIRS的急性胰腺炎患者在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠
研究发现，急性重症胰腺炎患者血NE活性显著升高，尤其是合并呼吸衰竭患者［ 24 ］。急性坏死性胰腺炎合并多器官功能衰竭患者的尸检发现，坏死胰腺组织中性粒细胞浸润增加，NE表达显著升高［ 25 ］。对1例急性胰腺炎并发SIRS及ARDS的患者给予西维来司他钠治疗后显示，患者SIRS症状减轻，血淀粉酶、脂肪酶及白细胞计数下降，氧合指数明显改善，双肺弥漫性浸润改变及双侧胸腔积液好转［ 26 ］。上述研究结果提示，西维来司他钠是治疗合并SIRS的急性胰腺炎的潜在有效药物，但目前仍缺乏高质量临床证据。
本条建议，共74名专家投票，其中62票（83.8%）赞成，4票（5.4%）不赞成，8票（10.8%）弃权。
三、展望
西维来司他钠通过多种途径抑制炎症反应，可以作为多种炎症性疾病的潜在治疗药物。
在基础研究方面，需进一步探讨西维来司他钠治疗ARDS，脓毒症等疾病的分子机制；临床研究方面，需开展大规模、多中心、前瞻性、随机对照研究，明确其在ARDS、脓毒症等疾病中的治疗价值，并探讨不同剂量西维来司他钠在不同严重程度ARDS和脓毒症患者中的安全性和有效性。西维来司他钠对肝硬化、肿瘤、慢性肺病、骨关节炎、创伤后脊髓损伤及川崎病等疾病具有潜在治疗价值［ 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 ］，需开展相关基础和临床研究。尤其是在COVID-19全球蔓延的今天，需进一步开展相关临床研究验证西维来司他钠对COVID-19的临床疗效。
引用：中国研究型医院学会危重医学专业委员会,中国医药教育协会重症医学专业委员会. 西维来司他钠临床应用专家共识[J]. 中国研究型医院,2022,09(01)：9-13.