体外膜肺氧合对成人患者抗菌药物药代动力学影响的研究进展

摘要

体外膜肺氧合（ECMO）是治疗严重心肺功能衰竭患者的一种有效的终极支持方法。使用ECMO的危重症患者常常会需要抗菌药物治疗。然而，越来越多的研究表明，ECMO回路会显著改变药物的药代动力学（PK），如增加分布容积和降低清除率。危重病的病理生理也会影响抗菌药物的PK，如全身炎症、液体复苏、低蛋白血症、肝肾功能恶化等。这些PK改变可能增加治疗失败或毒性的可能性。因此，本研究回顾了ECMO对成人抗菌药物PK影响的研究，并对可能的给药方案提出初步建议。

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体外膜肺氧合（ECMO）是体外肺辅助技术中的一种，主要用于部分或完全替代患者心肺功能，使心肺得以充分休息，从而为原发病的治疗争取时间^[1]。虽然ECMO在心肺功能衰竭患者中可挽救生命，但也带来了与其管理相关的新挑战。使用ECMO的患者大多会合并严重感染从而需要应用抗菌药物治疗。在重症病理生理状态时，如全身炎症反应、体液状态的改变、血清白蛋白浓度以及肝肾功能改变、连续性肾脏替代治疗（CRRT）的使用等因素，均会不同程度的影响药物的药代动力学（PK）^[2,3]。而ECMO回路的存在使这一过程变得更加复杂^[4]，如ECMO预充液增加了患者循环的总体容量体积、ECMO回路对药物的吸附等因素^[5]。若药物浓度无法达到治疗剂量，可能会导致不良的临床结局或细菌耐药性的出现。故在ECMO过程中，需要优化抗菌药物剂量将治疗效果最大化。现总结ECMO对成人患者抗菌药物PK的影响，并对可能的给药方案提出初步建议。

1　碳青霉烯类

碳青霉烯类对革兰阳性菌及阴性菌均有强大的抗菌活性，被广泛应用在重症患者抗感染治疗中。碳青霉烯类属于时间依赖性抗菌药物，有学者认为，当血药浓度超过最小抑菌浓度（MIC）的时间需至少大于给药间隔的40%时（即40%T>MIC）才能达到有效治疗目标；对于重症感染，血药谷浓度需要超过最小抑菌浓度（即T>MIC）甚至超过4倍的最小抑菌浓度（即T>4MIC）是更理想的治疗目标^[6,7]。

1.1　美罗培南：

2013年Shekar等^[8]最先报道了2例ECMO患者使用美罗培南的情况。第1例患者在ECMO治疗期间使用标准剂量美罗培南时仅能达到40%T>MIC。在这一经验基础上，临床医生将第2例ECMO联用肾脏替代治疗（RRT）患者的美罗培南剂量增加至6.5 g/d后才可同时达到40%T>MIC及T>4MIC。

为了进一步研究美罗培南在这类人群中的PK变化，Shekar等^[9]在2014年进行了一项前瞻性配对队列研究。结果显示，与对照组相比，ECMO患者的表观分布容积（Vd）更大（L/kg：0.45±0.17比0.41±0.13，P＝0.21），药物清除率（CL）更低（L/h：7.9±5.9比11.7±6.5，P＝0.18〕，但是差异均无统计学意义。ECMO患者在使用标准剂量美罗培南治疗时，所有患者均可实现T>MIC（MIC＝2 mg/L），但只有8例患者能达到T>4MIC。进一步研究发现，影响美罗培南PK的因素是患者的肌酐清除率或RRT的使用。研究者认为，使用美罗培南标准剂量在ECMO患者中可以达到基本有效治疗目标，若肌酐清除率增加或需要更积极的治疗目标（如T>4MIC）时，应适度增加给药剂量。Donadello等^[10]的回顾性对照研究结果也证实了ECMO回路本身对药物PK的影响较小。

Hanberg等^[11]进行的一项前瞻性研究结果与Shekar等相似，研究者通过群体PK模型发现美罗培南PK与估算的肌酐清除率（eCLCr）相关。当MIC＝8 mg/L时，所有ECMO患者使用标准剂量美罗培南时均可达到40%T>MIC。研究者建议，若患者eCLCr增加或需要更积极的治疗目标（如T>MIC或T>4 MIC）时，需增加药物剂量或改用持续输注的方法。

1.2　亚胺培南：

Welsch等^[12]最先报道了2例肺移植术后使用ECMO患者的亚胺培南血药浓度情况。2例患者呼吸道标本中分别培养出阴沟肠杆菌（MIC＝0.125 mg/L）和肺炎克雷伯菌（MIC＝0.25 mg/L）。患者均接受亚胺培南1 g、6 h 1次的治疗，结果显示二者的药物谷浓度差异很大，分别为11.3 mg/L和2.7 mg/L。虽然患者均达到了T>MIC，但是若治疗耐药性细菌如铜绿假单胞菌（MIC>2 mg/L），仅1例患者能达到T>4MIC。

2019年Bouglé等^[13]开展了一项常用抗菌药物在重症监护病房（ICU）ECMO患者中血浆浓度变化的研究（PHARMECMO研究），该研究纳入了10例使用亚胺培南的ECMO患者（药物使用中位剂量为每日3次、每次1 g）。当MIC＝4 mg/L时，只有1例患者可以达到50%T>4MIC且T>MIC的靶目标。Jaruratanasirikul等^[14]的一项前瞻性队列研究纳入了10例使用亚胺培南治疗的ECMO患者。患者每8 h接受1 g或2 g的亚胺培南治疗。当MIC＝4 mg/L或2 mg/L时，绝大部分患者可以达到40%T>MIC；而所有患者只有当MIC＝2 mg/L时才能实现T>MIC，当MIC＝4 mg/L时仅有部分患者能达到T>MIC。因此，研究者推荐在ECMO患者中应给予更高剂量亚胺培南治疗由高耐药微生物引起的危及生命的严重感染。上述两项研究均未进行对照组比较，所以无法探讨ECMO回路是否会对PK有影响。

2　哌拉西林/他唑巴坦

哌拉西林/他唑巴坦可作为碳青霉烯类药物的替代选择^[15]，用于治疗产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科感染，在ICU中应用较广泛。Donadello等^[10]的一项回顾性配对队列研究发现，ECMO并不会明显影响哌拉西林/他唑巴坦的PK。然而当MIC＝16 mg/L时，无论是ECMO组还是非ECMO组，均有超过一半的患者无法达到50%T>4MIC这一PK/药效动力学（PD）目标。PHARMECMO研究也得到类似结果，19例使用哌拉西林/他唑巴坦的ECMO患者，当MIC＝16 mg/L时，仅有68.7%能达到50%T>4MIC^[13]。

3　万古霉素

万古霉素是治疗多重耐药革兰阳性菌感染的有效药物，因综合考虑其临床疗效和药物不良反应的原因，临床中建议谷浓度维持在10～20 mg/L^[16]。近些年关于万古霉素在ECMO中的PK研究均表明，ECMO对该药影响较小。Donadello等^[17]将11例ECMO患者按照年龄、体重、肾功能及序贯器官衰竭评分（SOFA）与11例未使用ECMO的重症患者进行匹配，结果显示，ECMO组与对照组之间的PK参数差异均无统计学意义。Wu等^[18]和Moore等^[19]的研究结果也得出相同的结论。

Park等^[20]一项纳入20例ECMO患者的对照研究发现，两组患者间Vd及CL差异虽无统计学意义，但ECMO组患者在治疗初期药物浓度不足的情况更为突出，患者达到目标谷浓度的时间要远远长于对照组（h：84.50比57.41，P＝0.01）；在第4次给药前，ECMO组未达到目标谷浓度的患者比例明显高于对照组（95.0%比66.7%，P＝0.01）。由于ECMO使用的初始阶段增加了循环容量，血液稀释进一步导致了药物浓度不足。而重症感染时，抗菌药物尽早达到有效目标水平对于治疗是十分重要的，所以研究者认为每8～12 h给予15～20 mg/kg万古霉素在ECMO患者早期治疗中是不够的，建议增加给药剂量，并关注该药负荷剂量的重要性。

4　替考拉宁

替考拉宁是继万古霉素之后另一种可治疗多重耐药革兰阳性菌感染的糖肽类抗菌药物，具有肾毒性低、耐药性低等特点^[21]。Wi等^[22]一项纳入10例ECMO患者的前瞻性研究表明，ECMO并不会改变替考拉宁的PK，而CRRT使用与药物周边室分布容积增高有关。通过剂量模拟替考拉宁最佳剂量显示，对于轻中度感染（谷浓度目标>10 mg/L），在未接受CRRT的ECMO患者中建议给予600 mg的负荷剂量和400 mg的维持剂量；在接受CRRT的ECMO患者，建议给予800 mg的负荷剂量和600 mg的维持剂量。对于严重感染（谷浓度目标>15 mg/L），在未接受CRRT的ECMO患者中建议给予1 000 mg的负荷剂量和800 mg的维持剂量；在接受CRRT的ECMO患者，最佳剂量为1 200 mg负荷剂量和1 000 mg维持剂量。

5　利奈唑胺

利奈唑胺对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌具有很强的抗菌活性，且不易与其他抗菌药物发生交叉耐药性，相较于万古霉素不易出现肾毒性及耳毒性。此外，该药的组织渗透力高，在肺组织中浓度较高，被广泛用于ICU中肺炎的治疗。De Rosa等^[23]报道了3例成人患者在使用ECMO期间的利奈唑胺PK情况。该研究表明，当金黄色葡萄球菌MIC≤1 mg/L时，3例患者均可以达到24 h内血药浓度-时间曲线下面积（AUC_{0～24 h}）/MIC≥80 mg/L的治疗目标；当MIC>1 mg/L时，使用标准剂量（600 mg、12 h 1次）达不到该治疗目标。因此推荐在此类患者中，应延长利奈唑胺的输注时间、持续输注或增大剂量以达到PK目标。

6　替加环素

替加环素具有抗菌活性强、耐药率低的特点，广泛应用于重症感染患者中，是治疗多重耐药菌的有效药物之一。Veinstein等^[24]报道了1例肾功能正常的ECMO患者使用替加环素治疗的情况。患者予以标准剂量的替加环素（50 mg、每日2次）治疗由表皮葡萄球菌引起的肺炎。该患者血药浓度及气管吸取物内药物浓度与相同肌酐清除率及体表面积的非ECMO患者相比几乎一致。该研究表明ECMO对替加环素PK的影响较小。

7　阿米卡星

阿米卡星是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗菌药物。目前认为，阿米卡星有效治疗目标峰浓度（C_max）为60～80 mg/L，当C_max<60 mg/L或>80 mg/L时被分别认为药物浓度不足或浓度过量^[25]。一项纳入50例次ECMO患者的前瞻性对照研究显示，ECMO对阿米卡星的峰浓度、谷浓度没有显著影响；ECMO组与对照组之间浓度不足（26%比34%）、浓度达标（50%比36%）以及浓度过量（24%比30%）的患者比例差异均无统计学意义；无论是ECMO组还是对照组，均有约1/3的患者药物浓度不足^[26]。PHARMECMO研究也得到类似的结论，仅有66.7%的患者达到了有效的治疗目标^[13]。另一项前瞻性研究显示，106例ECMO患者中有41例（39%）阿米卡星浓度不足。进一步分析发现，阿米卡星浓度不足的独立危险因素为患者体重指数（BMI）<22 kg/m²和24 h液体正平衡。剂量模拟显示，若ECMO患者BMI≥22 kg/m²且24 h液体正平衡时，建议将剂量增加到30 mg/kg；若ECMO患者BMI<22 kg/m²且24 h液体正平衡时，建议将剂量增加到35 mg/kg^[25]。

8　阿奇霉素

Turner等^[27]报道了3例ECMO患者在接受标准剂量的阿奇霉素治疗后的PK参数变化。与非ECMO重症患者相比，ECMO患者除Vd降低外，其他PK参数差异均无统计学意义。然而Vd降低在ECMO患者中是不寻常的，由于样本量小导致原因难以确定，但观察发现所有患者都是肥胖状态并且在样本采集期间均接受血管活性药物治疗，认为这两者均可能影响该药的PK。

9　抗真菌药

由于广谱抗菌药物的长期应用以及接受各种侵入性操作等高危因素，侵袭性真菌感染，尤其是侵袭性曲霉病成为ICU患者的主要死因。伏立康唑已成为治疗侵袭性曲霉病的一线药物，诸多离体实验研究显示，伏立康唑在ECMO回路中会明显丢失，考虑伏立康唑这种亲脂性抗菌药物更容易被ECMO回路的有机材料吸附所致。Spriet等^[28]报道了1例使用伏立康唑的ECMO患者，在增加剂量（从280 mg、每日2次提高到400 mg、每日2次）后2 d内药物峰浓度和谷浓度无明显增加，考虑可能因回路吸附药物所致。Ruiz等^[29]报道1例ECMO患者在使用标准剂量伏立康唑及卡泊芬净治疗后，连续多日几乎检测不到药物浓度，并且患者体液真菌培养持续阳性，在增加两种药物剂量后血药浓度仍均很低。这一研究支持回路对亲脂性抗菌药物伏立康唑吸附程度较大的观点，但卡泊芬净为亲水性抗菌药物，其血药浓度同样降低则无法用这一理论解释。Shekar等^[30]研究表明，蛋白结合率高的药物容易在ECMO回路中损失。而卡泊芬净的蛋白结合率高达95%，可能为解释上述现象提供一定理论依据。然而Spriet等^[28]报道的另一例行ECMO治疗的41岁男性患者在使用卡泊芬净过程中平均谷浓度、峰浓度和PK参数均与以往报道的非ECMO重症患者一致。迄今为止，ECMO对卡泊芬净PK的影响仍无统一结论。

两性霉素B脂质体是一种亲脂性、高蛋白结合率的药物，考虑到这一药理特性，该药被认为有可能被ECMO回路吸附。1例33岁ECMO患者使用两性霉素B脂质体治疗（4 mg·kg^-1·d^-1、输注6 h）后的PK参数与非ECMO重症患者相当，ECMO对两性霉素B脂质体的PK无明显影响。然而，此患者测得的C_max低于非ECMO重症患者（mg/L：8.7比14.4），这可能是因为降低肾毒性而延长输液时间所致，然而两性霉素B脂质体是浓度依赖性的抗菌药物，C_max降低可能会降低治疗效果^[31]。

而Zhao等^[32]报道的结果与此相反，1例26岁ECMO患者使用两性霉素B脂质体治疗（10 mg·kg^-1·d^-1）后，与使用相同剂量的非ECMO患者相比，C_max下降近一半，Vd增加1倍多，CL略有增加。ECMO氧合器后的血药浓度与氧合器前以及患者全身血药浓度相比，降低了约30%。研究者认为ECMO回路显著改变了两性霉素B脂质体的PK。但是该研究中患者使用的ECMO是双回路，可能会较常规ECMO回路增大了吸附程度。

10　总结

成人ECMO患者的临床研究表明，ECMO回路对大多数抗菌药物的吸附和影响小，PK改变更可能是重症患者病理生理状态所致。但目前的大部分研究为病例报告和样本量较小的队列研究，还需要更多的大样本、低异质性的临床研究进一步来确定ECMO患者中各个抗菌药物的剂量方案，以降低患者抗感染治疗失败的风险。目前可在重症患者中使用血药浓度监测（TDM）的方法，结合患者的实际情况及时调整给药方案，最终提高抗菌药物的临床效果，减少不良反应的发生。

引用: 王芊霖, 陈文倩, 李朋梅, 等.  体外膜肺氧合对成人患者抗菌药物药代动力学影响的研究进展 [J] . 中华危重病急救医学,2020,32 (02): 245-248.

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