慢性胰腺炎并发症研究进展
引用：周筱雨, 胡良皞. 慢性胰腺炎并发症研究进展 [J] . 中华消化杂志, 2023, 43(3) : 201-205.
摘要
慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是由多因素导致的胰腺组织不可逆纤维化的慢性炎症性疾病，最常见的临床症状为上腹部疼痛，特征性影像学表现包括胰腺实质萎缩和钙化、胰管结石、胰管扩张等[1]。由于CP自然进展和(或)进行内镜、手术等诊疗操作，患者在病程中会出现某些与CP具有因果关系的疾病，如胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)、糖尿病、胰腺假性囊肿(pancreatic pseudocyst，PPC)、良性胆道狭窄(benign biliary stricture，BBS)等[2]。CP病程中出现的这些疾病目前尚无统一的中文术语进行描述，早期曾被称为"自然病程"，但随着治疗手段不断精进，学者发现干预后CP的病程随之改变，并且内镜介入、手术等治疗也会导致PPC、BBS、胰瘘等疾病的发生，故"自然病程"这一术语并不恰当。部分学者采用"合并症"和"病程中的关键事件"等术语，但前者无法点明CP与疾病的因果联系；后者表意不清，"关键事件"既可指出现的症状和疾病，也可指病理和生理上发生的变化。"并发症"也是众多术语之一，其指代准确，并且点明了疾病与CP之间的因果关系。因此，建议使用"并发症"这一术语来描述CP病程中出现的与CP具有因果关系的疾病。
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CP并发症有多种分类方法，既往有学者将其分为3种主要类型：①炎症相关并发症，包括PPC、门静脉或脾静脉血栓形成(splenic vein thrombosis，SVT)、胸腔积液、腹水、胰瘘；②纤维化相关并发症，包括十二指肠梗阻(duodenal obstruction，DO)、BBS、胰管病变；③胰腺内分泌功能不全、PEI[3]。但该分类存在明显缺陷，目前炎症与纤维化相关并发症仍难以区分，而且各并发症并非由单一机制所致，胰腺慢性纤维化和炎症反应可能导致同一并发症发生。根据并发症累及的范围可将其分为全身和局部并发症，全身并发症主要包括糖尿病、PEI、代谢性骨病、继发性肌少症，局部并发症主要包括PPC、BBS、SVT、左侧门静脉高压(sinistral portal hypertension，SPH)、消化道出血、胰腺癌、胰瘘、DO。既往某些学者认为胰管病变(结石、狭窄、扩张等)也是CP的并发症，但近年来大部分综述和指南中不再提及，胰管阻塞、结构不规则等征象是CP的病理生理表现，在临床研究中不应归类于并发症。本文从流行病学、发病机制、临床表现和诊疗等方面对CP主要的并发症进行综述。
一、全身并发症1．胰腺内分泌功能不全：
随着胰腺纤维化的进展，胰岛细胞受损、促炎细胞因子增多，胰岛素、胰高血糖素、胰多肽等激素分泌紊乱，患者逐渐出现糖代谢异常。约38%的CP患者确诊糖尿病，并且其患病率随CP病程的延长而升高[3]。胰腺外分泌疾病相关糖尿病曾被称为"胰腺糖尿病""胰源性糖尿病""3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus，T3cDM)"等，其中术语T3cDM被广泛使用，但从未在美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)的指南中提及[4]。2017年Petrov[4]提出"胰腺外分泌型糖尿病"，其中包含了胰腺炎后糖尿病，该术语被写入2022年ADA的指南，并且分为急性胰腺炎后糖尿病和慢性胰腺炎后糖尿病(post-chronic pancreatitis diabetes mellitus, PPDM－C)2种类型[5]。
PPDM-C可表现为"脆性糖尿病"，即血糖快速波动，高血糖后紧接着出现低血糖，这可能是因为胰岛α细胞受损，使用降糖药后胰高血糖素反馈分泌不足。目前，PPDM-C相关的临床研究较少，并且大部分为回顾性研究。Lin等[6]发现与无CP的糖尿病患者相比，PPDM-C患者有更高的酮症酸中毒、高渗状态、低血糖发生率，以及死亡风险。
不同类型糖尿病的血糖诊断标准是统一的，但若CP患者因手术或急性胰腺炎(acute pancretitis，AP)发作住院，应排除应激性高血糖，在出院90 d后再检测血糖和糖化血红蛋白[4]。此外，在CP确诊前出现的糖尿病易被误诊为2型糖尿病[5]。目前尚无准确、可靠的PPDM-C的诊断标准，ADA指南提出以下诊断标准：①存在PEI；②胰腺病理的影像学改变；③1型糖尿病相关自身免疫标志物阴性[5]。但有学者认为PEI是PPDM-C的危险因素，其是否可作为诊断标准仍待研究[4]。Qi等[7]发现与2型糖尿病患者相比，PPDM-C患者的C肽、胰岛素、胃饥饿素、酪酪肽水平更低，监测多种胰腺和肠道激素水平或许有助于两者的鉴别。
PPDM-C的治疗方法主要包括改善生活方式和二甲双胍、胰岛素等药物治疗，应根据个体情况制订相应方案。PPDM-C患者往往较早使用胰岛素，诊断后1年和5年胰岛素使用率分别为28.9%和45.8%，显著高于2型糖尿病患者(1.4%和4.1%)[8]。研究表明，男性、饮酒、PEI、胆胰管狭窄、胰管结石、胰腺切除史、肥胖、糖尿病家族史等因素会增加PPDM-C的发生风险；CP患者应定期筛查糖尿病，对于有多种危险因素的患者建议筛查间隔时间<1年；此外，建议早期识别并管理危险因素，如戒酒、补充胰酶、内镜治疗解除胆胰管狭窄、尽量避免远端胰腺切除术等[9,10]。
PEI指胰腺无法分泌足量的酶和碳酸氢盐至肠道，从而无法完成食物的正常消化。≥70%的CP患者会出现PEI，其发生与吸烟、胆胰管支架植入、胰腺切除术有关，但饮酒是否为危险因素尚不确定[2,11,12]。早期或轻度PEI可无任何表现，随着疾病进展可表现为消化不良(腹胀、脂肪泻、体重下降等)和不同程度的营养物质(脂溶性维生素、微量元素、蛋白质等)缺乏。长期、严重的PEI容易导致营养不良，也可能引起代谢性骨病和肌少症，还会增加心血管事件的发生风险[13,14,15]。
胰腺外分泌功能可通过直接法和间接法进行检测，直接法灵敏度和特异度更高，但具有侵入性、耗时长、昂贵等缺陷，临床上较少采用；间接法具有无创性、简便等优点，其中粪弹性蛋白酶1检测临床最为常用，操作快捷且不受胰酶治疗的影响，但其诊断轻度PEI的能力较弱[16]。目前尚无独立诊断PEI的最佳方式，需根据临床表现与实验室检查结果综合分析。Johnson等[17]设计的PEI问卷针对患者最近1周的症状和自我感受进行定性评估，可靠性和一致性良好，可用于筛查、辅助诊断和后续管理。该问卷包含17个症状评估(疼痛、腹胀、排便、恶心、呕吐等)和9个健康相关生活质量评估(日常活动、情绪、饮食、社会功能等)项目，总分越高说明PEI对日常生活的影响越大。目前对CP患者的营养评估并无金标准，可以采取问卷或量表进行筛查，根据临床表现、血生物化学指标、器官功能检查、肌张力测定等综合诊断[18]。
PEI的治疗主要包括改善生活方式和胰酶替代疗法(pancreatic enzyme replacement therapy，PERT)，目的在于缓解消化不良、维持正常的营养状况。患者应严格禁烟、戒酒，并定期进行营养状况评估，相应调整饮食方案。确诊PEI的CP患者应及时采取PERT治疗，虽然该疗法无法使胃肠道吸收功能完全恢复，但可显著改善脂肪、维生素和蛋白质的吸收[19]。
3．代谢性骨病：代谢性骨病或CP相关骨病是隐性的全身并发症，根据骨密度低下程度分为骨量减少和骨质疏松症。研究表明代谢性骨病在CP患者中并不罕见，患病率高达56%，39%的患者会出现骨量减少，17%的患者被诊断为骨质疏松症[14]。骨折是CP病程中的重要表现，将近5%的CP患者会发生骨折，发生率约为非CP人群的2.35倍[20]。
慢性炎症状态、消化不良、营养物质吸收不足、吸烟、饮酒等都会影响机体骨的代谢，导致骨密度降低甚至骨折。维生素K缺乏是骨病发生的危险因素，但低水平维生素D是否与骨密度降低直接相关目前仍有争议[21]。此外，胰腺内分泌功能不全可导致糖尿病，进而可能引起糖尿病性骨质疏松症[22]。骨密度一般选择髋部或腰椎通过双能X线吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)进行检测，但仅有23%的CP患者接受过DXA检查，说明目前对于代谢性骨病的筛查和预防并不十分重视[23]。欧洲临床营养与代谢协会建议CP患者应针对代谢性骨病采取预防措施，根据个体情况补充维生素D或钙、应用PERT、适当锻炼和戒烟、戒酒等[18]。
肌少症是一种进行性、全身性骨骼肌疾病，包括肌肉质量和功能的丧失，在CP患者中的发病率为17%~62%[13]。肌少症的诊断不能仅依赖体重指数，还需进行肌肉力量和质量检测、体能测试等。CP患者骨骼肌减少的机制尚不明确，可能与患者腹痛、进食减少、衰老等因素相关；关于PEI是否与肌少症相关目前仍有争议[13]。
二、局部并发症1．PPC：
PPC指胰周液体积聚、无法吸收而形成的囊肿，囊内容物无固体，囊壁为纤维炎性组织而非上皮性组织，可由CP、AP或胰腺外伤等引起。我国CP患者诊断后3、5、10年PPC累积发病率分别为8.41%、10.06%、10.76%[24]。研究发现饮酒、CP发病年龄、重症AP、慢性疼痛、主胰管病理改变、体重指数过低是PPC发生的危险因素，脂肪泻、胰腺结石是保护因素，吸烟对PPC的影响仍有争议[25,26]。目前PPC的发病机制尚不明确，可能有以下2种：①CP患者在AP发作后，胰腺及其周围组织自我消化、胰液外渗而被包裹，形成的PPC多不与胰管相通；②由于胰管狭窄或阻塞，导致胰管内压力增高形成囊性扩张，或导致胰管破裂、胰液外溢形成液体积聚，形成的PPC多与胰管相通[25]。
并发PPC的CP患者临床表现差异较大，可无任何症状，或仅有CP相关的腹痛、恶心呕吐、体重减轻。部分患者会出现相关并发症，如感染、囊肿自发破裂、囊内出血、胆总管或DO、胰源性门静脉高压、假性动脉瘤等。上述临床症状并非特异性表现，因此，PPC的诊断需通过计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、超声等影像学手段明确。超声内镜引导下细针穿刺抽吸术可对囊液进行分析，与恶性肿瘤相比，PPC囊液中淀粉酶和脂肪酶水平均较高，而癌胚抗原等肿瘤标志物水平较低[27]。
PPC的治疗方式主要为支持治疗、内镜治疗和外科手术治疗。据报道，56.8%的患者在支持治疗后症状改善，并且65.9%的患者PPC出现消退[28]。根据2020年国际共识指南和2018年欧洲胃肠道内镜学会指南，引起症状和(或)并发症、无症状但最大径>5 cm且未在一定时间内消退的PPC需进行内镜介入或外科手术治疗[29,30]。PPC的内镜介入与外科手术的治疗成功率、不良事件发生率和复发率比较，差异均无统计学意义，但内镜介入治疗的创伤更小、手术和住院时间更短、费用更低，目前一般作为首选[29]。
继发于CP的BBS发病率约为16%[12]。狭窄通常位于胆总管远端，2017年亚太消化病周发表的国际共识将"远端"定义为肝外胆管远端1/2[31]。CP并发BBS主要与胰腺实质反复炎症和进行性纤维化相关，在此病理环境下胆总管瘢痕化、挛缩，继而引起管腔狭窄；另外，胆总管与胰头的解剖关系也是狭窄发生的重要因素[32]。位于胰头处的PPC也可能对胆管形成外源性压迫，促进和加重BBS。
BBS的临床表现与阻塞的部位和程度相关，近1/5的患者无明显症状，其余可出现腹痛、恶心呕吐、体重减轻等，30%~50%的患者可出现胆汁淤积性黄疸，约10%的患者会发生胆管炎，严重时可能导致继发性胆汁性肝硬化[32,33]。血清学、影像学检查和活体组织检查有助于BBS的诊断和良恶性鉴别。仅有影像学表现并非BBS的治疗指征，根据2018年欧洲胃肠道内镜学会指南，当CP患者出现相应表现(如胆管炎、胆石症、黄疸持续1个月以上或血清碱性磷酸酶>正常参考值范围上限值2倍1个月以上)需进行治疗[34]。内镜下支架植入是BBS首选的治疗方式，但其狭窄远期解除率低于外科手术治疗，对于复杂性BBS、明显胰头钙化或有肿块、支架植入1年后出现再狭窄或术后依从性差的CP患者，建议接受外科手术[29]。
3．血管并发症：约12%的CP患者会出现假性动脉瘤、内脏静脉血栓形成等血管并发症，在男性、吸烟、饮酒、具有PPC和炎性包块的患者中更为常见，且发生风险随CP病程进展而增高[35]。假性动脉瘤的发病率为4%~10%，其中脾动脉受累约占3/4[35]。内脏静脉血栓形成常见于脾静脉、门静脉和肠系膜静脉，患病率分别为12.8%、3.5%和1.2%，但患者常无特异性症状，因此，文献报道的患病率可能低于实际情况[36]。
SVT是最常见的血管并发症，CP可能从血流动力学、血管内膜和凝血机制3个方面影响血栓的形成。脾静脉大部分位于胰腺后方，PPC或胰腺实质增大可对其造成压迫，导致管腔狭窄或闭塞，使血流速度减缓、血液淤滞。水肿、细胞浸润和炎症可能刺激脾静脉，引起血管痉挛和内膜损伤[37]。随着CP进展，肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等炎症介质增多，胰腺组织因子进入血液，AP反复发作导致凝血功能亢进，使机体处于高凝状态[37]。血管造影是SVT诊断的金标准，但其为侵入性检查，临床应用较少。腹部超声具有较高的特异度和灵敏度，常作为首选。当CP患者存在PPC时，应留意脾静脉是否受压，以便及时发现SVT。CP相关的SVT患者若无症状，随访观察即可，有症状者可考虑抗凝、溶栓治疗，不同的指南推荐的方案不同，在此过程中需注意出血风险。
SPH又称为区域性门静脉高压，指位于左侧胃脾区的门静脉压力增高的病理状态，也是CP的血管并发症之一。CP患者中SPH的发病率约为2.7%，饮酒、AP发作史、糖尿病和PPC是其发生的危险因素[38]。SPH的形成与SVT密切相关，当脾静脉阻塞时，胃短静脉、胃网膜左静脉、胃左静脉等回流受阻，继而导致脾脏肿大、SPH[39]。SPH易引起大量交通支开放，导致胃底静脉孤立性曲张或合并食管下段静脉曲张，继而可能引起上消化道出血并危及生命，但这一过程进展较为缓慢。SPH患者常伴脾脏肿大(56%)和脾功能亢进(27%)，表现为左上腹疼痛和血细胞减少；约20%的患者会出现消化道出血，严重者出现呕血、黑便，轻者仅有贫血和粪便隐血试验阳性[38,40]。SPH通常不引起明显腹水，并且患者的肝功能指标无异常，可依据此与肝内型门静脉高压进行鉴别。
4．消化道出血：SPH、胰管出血、胰周糜烂坏死等都可能导致胰源性消化道出血，在CP患者中其发生率约为4%[26]。在伴假性动脉瘤的CP患者中，出血发生率高达64%；SVT引起的静脉曲张出血发生率较低，约为12%[35,39]。Anand等[35]发现假性囊肿、酒精性CP是上消化道出血的重要危险因素，吸烟为保护因素，但由于吸烟的评估存在回忆偏倚，这一结论仍需更多的研究验证。消化道出血重在预防，应积极治疗CP和可能引发出血的并发症(如PPC、假性动脉瘤)。对于SVT和SPH引起的消化道出血，脾切除术是最有效的根治方法，有手术禁忌证的患者可采取药物(血管加压素、生长抑素、质子泵抑制剂等)治疗、内镜(硬化剂注射、静脉套扎等)治疗等[41]。对于无脾功能亢进、未发生出血的CP患者，是否行预防性脾切除术尚无定论，Butler等[39]认为SVT和SPH在CP患者中的出血发生率均较低，建议定期检查即可。
5．胰腺癌：CP患者是胰腺癌高危人群，约1.3%的CP患者在确诊2年后发生胰腺癌[42]。CP的癌变机制目前仍未明确，可能与遗传、肥胖、糖尿病、饮酒等因素相关[43]。目前胰腺癌的早期筛查和诊断仍是难点。Munigala等[44]报道约5%的胰腺癌患者早期被误诊为CP，诊断延迟可达2年。目前尚无统一的早期筛查方式，一般通过CT或MRI等影像学方法诊断。超声内镜具有较好的早期胰腺癌诊断能力，但在胰腺纤维化和钙化的干扰下，其灵敏度和特异度有所降低[45]。并非所有CP患者都需定期筛查胰腺癌，遗传性胰腺炎患者(特别是丝氨酸蛋白酶1基因突变者)并发胰腺癌的风险较高，建议这类患者在40岁后开始监测，直至不再适合手术治疗[45]。积极治疗CP、戒烟、戒酒、控制体重等措施有助于降低胰腺癌的发生风险。
6．胰瘘：CP患者可因医源性(如胰腺手术、介入操作)或非医源性因素(如AP)造成胰腺导管损伤，从而发生胰液外漏，形成胰瘘。根据胰液的流向和路径，胰瘘分为内瘘和外瘘。胰内瘘有多种表现方式，包括PPC、胸腔积液、腹水、心包积液和其他脏器之间的瘘等；胰外瘘即胰皮瘘，主要发生于PPC引流和胰腺手术后。部分患者可无症状，有些出现疼痛、脓毒症等，甚至因积液压迫周围器官而引起其他并发症。通过影像学检查可发现瘘管或积液，对引流液进行实验室检查常见淀粉酶升高。CP患者出现胰内、外瘘后，首先需引流积液，控制感染，稳定生理状态，再确定胰管损伤的位置和程度，对瘘管进行处理[46]。70%~82%的胰瘘经过引流可自行闭合，其余需进行内镜介入(如支架植入、生物胶封闭)或手术治疗[29,46]。
在CP患者中，DO的发病率远低于BBS，仅为1%~2%[33]。DO常见于沟槽状胰腺炎(groove pancreatitis，GP)，这是一种特殊的局限性CP，因发生在胆总管、胰头和十二指肠降部之间的沟槽区而得名[47]。目前DO的发生机制尚不明确，可能是由于胰头部持续纤维化或存在PPC而压迫十二指肠导致固定部位持续的梗阻，或是因AP发作导致短暂、自限性的梗阻[33]。当CP患者出现恶心呕吐等梗阻表现时应考虑是否为DO，可通过内镜或X线钡剂造影等检查明确梗阻的原因和部位。AP引起的短暂性梗阻可在保守治疗后解除，PPC相关的持续性梗阻可通过内镜介入引流得到改善[29]。另外，CP并发DO时需警惕是否为胰腺癌，尤其应注意GP与胰头癌的鉴别。
三、结语
规范术语利于对疾病的认知，并且可以避免在学术交流中产生误解。由于CP自然进展和(或)进行内镜、手术等干预，患者可能会出现一些与CP有因果关系的疾病，建议统称为"并发症"。根据累及的范围可划分为全身和局部并发症，各并发症可同时或先后发生，且相互之间存在解剖学、病理生理的联系。目前，CP并发症的发生机制仍需进一步研究，以便有效预防并制订恰当的管理方案，从而改善CP患者的预后和生活质量。
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