妊娠合并结核病的治疗
引用: 陈燕琴, 高微微. 妊娠合并结核病的治疗进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(5) : 413-416. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210219-00110.
妊娠合并结核病在临床较为多见，在我国，妊娠合并结核病治疗进展缓慢，陈旧的治疗观念依然存在，常因延误治疗和处理不当导致孕妇出现不良结局。在全球，抗结核治疗耐多药结核病成功率平均仅为56%，在耐药结核病传播没有得到很好控制的今天，对孕期耐药结核病的治疗也面临巨大挑战。早期有效抗结核治疗成为提高治愈率、降低病死率、保障母婴健康的当务之急。本文根据新的妊娠合并结核病治疗的循证医学依据，评价目前妊娠合并结核病治疗药物的疗效及安全性，探讨新的理念，提出处理建议。
结核病是一种传染性疾病。2019年世界卫生组织（WHO）在全球结核病报告中指出，2018年全球新发结核病患者约1 000万例，其中约145万例死于结核病；约有50万例耐多药结核病和耐利福平结核病（MDR/RR-TB）的新发病例［1］。我国是结核病和耐药疫情最严重的国家之一，结核病耐药在全球排名第二。妊娠合并结核病在临床上并不罕见，随着二胎政策的放开和试管婴儿的增多，该病病例明显增多，而其治疗水平却多停滞在20世纪80―90年代 ［2, 3, 4］，主要表现为对于在动物实验有致畸作用、而在人类没有发现致畸作用的抗结核药物不敢用或不建议用［5］；其原因在于早年国内没有大样本循证医学依据和相应指南提及妊娠合并结核病的处理［6, 7］，近年我国耐药结核病化学治疗指南有关妊娠合并结核病治疗也没有新的观点［8］。然而现在已有循证医学证据证实，妊娠期结核病早治疗则预后好；如延误治疗，出现血行播散性肺结核或结核性脑膜炎等，则危害巨大［9］；应引起充分重视。
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一、妊娠合并结核病国内外流行情况
在世界范围内，结核病是导致妇女死亡的首要传染病，每年可造成100多万名妇女死亡，活动性结核病也是孕产妇死亡的主要疾病［10］。每年新诊断为结核病的350万例妇女中，约有21.65万例怀孕，这些妇女大多数位于南亚和撒哈拉以南的非洲地区［11］。据统计，2003—2011年美国孕妇中结核病的发病率由1.9/万增加到4.1/万［12］。2014年全世界约有50万妇女死于结核病［13］。早年文献报道我国孕妇结核病发病率为2%~7%，近年有报道为5.77%。孕妇合并耐药结核病患病率尚不十分清楚，以往国内外仅有少数或个例报道［14, 15］。
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二、妊娠合并结核病的治疗变迁
妊娠合并结核病以肺结核最多见。以往国内该病的治疗多根据早年研究、培训教材和近年耐药结核病化学治疗指南等［3，5，8］。1979年，美国食品和药物管理局（FDA）根据药物对胎儿的危害，将妊娠用药的毒性分为A、B、C、D、X 五类。A类药品安全，经临床对照研究，无法证实药品在早期妊娠对胎儿的危害作用，对胎儿的伤害性最小，目前没有属A类的抗结核药物；B类药品比较安全，经动物实验研究未见对胎儿的危害，无临床对照试验，没有对孕妇早期妊娠有害的证据，属B类的抗结核药有乙胺丁醇（EMB）和阿莫西林/克拉维酸（Amx/Clv）；C类药品仅在动物实验研究时证明有杀胚胎或对胎仔致畸，但未在人类研究证实。只能在充分权衡药品对孕妇的益处、给胎儿带来的风险情况下谨慎使用，属C类的抗结核药有多种，如异烟肼（INH）、利福平（RFP）、吡嗪酰胺（PZA）、氧氟沙星（Ofx）/左氧氟沙星（Lfx）/莫西沙星（Mfx）、对氨基水杨酸（PAS）、丙硫异烟胺（Pto）、卷曲霉素（Cm）、环丝氨酸（Cs）、氯法齐明（Cfz）、克拉霉素（Clr）、利奈唑胺（Lzd）；D类药品有足够证据表明对胎儿有危害性，只有在孕妇有生命威胁或者其他药品均无效的严重情况下使用，属D类的抗结核药有链霉素（Sm）、卡那霉素（Km）、阿米卡星（Am）；X类药品对胎儿有明显致畸作用，妊娠期禁忌使用，目前没有属X类的抗结核药物。当临床遇到妊娠合并结核病患者时，考虑到药物对孕妇、胎儿的潜在风险，多采取分时段（拖延）治疗。如妊娠3个月内或妊娠合并耐多药肺结核可考虑终止妊娠［16］；如果不终止妊娠，则尽可能选择B类和部分C类药物，如乙胺丁醇、阿莫西林克拉维酸、异烟肼、吡嗪酰胺，不选利福类药物、氟喹诺酮类药物和丙硫异烟胺［3，5，8］；在妊娠3个月以后可选一线口服抗结核药物和部分二线抗结核药物；全程不选D类氨基糖苷类注射剂。产后可以根据患者情况个体化治疗。
经历了30多年的临床实践，国内外未发现B类和C类抗结核药对孕妇有不良事件，对动物致畸的抗结核药物对孕妇和胎儿也未显示致畸效应，证实旧的分类法存在诸多缺点和不足［17］。2014年12月4日，FDA通过了一项新规则，在患者怀孕和哺乳期实施新的规则要求，并废除FDA于1979年发布的5种分类法；新规则于2015年6月生效［18］。新规则从孕妇用药暴露认证、风险概述、临床考量和支持数据等几大方面细致评估，比原有的分类更具可靠性和科学性。FDA分类法的变化为妊娠合并结核病患者的治疗提供了更安全的保障，与此同时，世界范围内在妊娠合并结核病治疗方面也有了新的经验积累和进展。
三、现阶段哪些抗结核药对妊娠合并结核病的治疗是安全的
（一）对妊娠合并结核病敏感病例的治疗
现已证实，在对抗结核药物敏感的结核病患者怀孕早期应用一线抗结核药物未发现致畸情况。WHO也曾建议怀孕期可应用标准短化方案2HREZ/4HR［19］。越来越多的事实证明，采取及时正确的治疗，绝大多数孕妇结局良好，对不耐药的敏感病例曾有报道治愈率达90%以上［20］。服药期间要密切监测患者肝肾功能及血常规，必要时检查视野及眼底。尤其注意服用吡嗪酰胺肝毒性大。据报道，非孕妇服用吡嗪酰胺肝损害的发生率较高，重者可致死或者因药物性肝衰竭而行肝脏移植［21］。有使用利福喷丁用于妊娠合并结核潜伏感染的治疗的报道，未见胎儿意外死亡或新生儿先天异常［13］。
对于复治敏感的妊娠合并结核病患者，抗结核治疗禁用链霉素。其他药则需根据患者既往用药史，选择至少4种以一线为主的敏感口服药，强化期适当延长。
（二）对妊娠合并耐多药病例的治疗
以往文献报道氟喹诺酮类药物在动物实验中被证明会破坏胎儿的软骨生长，属禁忌使用的药品。丙硫异烟胺亦为早孕期内禁用药品［8，22］。我国耐药结核病化学治疗指南对此二药亦存有顾虑［8］。但此二药已应用多年未见对孕妇有致畸性报道，反之，有此二药在妊娠期安全可用的报道［15，23］。早年对妊娠合并耐药结核常为少数个案报道［14，24, 25］。现有证据表明氟喹诺酮类药物和丙硫异烟胺长疗程（至少>18个月）治疗耐多药结核病孕妇也是安全的［26］。国外于1997年对7 000多例长期使用氟喹诺酮类药物的儿童的调查表明，在动物中存在的毒性问题对人类儿童并无影响。此后，对在结核病和其他慢性疾病中使用氟喹诺酮类药物的患儿的研究证实，患儿未出现严重的关节病或其他严重不良反应。目前国外有证据表明，使用大剂量的氟喹诺酮类药物、较长时间治疗耐多药结核病（MDR-TB）在5岁以下的患儿应用安全，耐受性良好。国内也有少数MDR-TB患儿长期使用氟喹诺酮类药物未发现其相关的不良反应。氟喹诺酮类药物是治疗耐药方案所需的核心药物之一，国外多家机构［WHO、哈佛大学协会、美国疾病预防控制中心（结核病管理和儿童咨询中心）、欧洲呼吸学会和从事耐药结核病和儿童工作的主要科学机构］均建议氟喹诺酮类药物可用于孕妇和儿童的抗结核治疗［27, 28］。
关于新药贝达喹啉等其他二线药物的应用，最新研究结果表明，“对于孕期妇女使用贝达喹啉，其治疗结局显示：接受贝达喹啉治疗方案组的疗效略高于不含贝达喹啉治疗方案组（71%比62%，P=0.349）；贝达喹啉暴露的新生儿平均体重低于未暴露贝达喹啉的新生儿（45%比24%，P=0.034），但出生后的体重增长两组之间无差别；其他不良妊娠结局（胎儿和新生儿死亡、早产<37周和低出生体重<2 500 g）、婴儿结局（体重增加、发育标志以及患肺结核）两组之间差异无统计学意义［23］。这个研究得出了“孕妇用含贝达喹啉等抗结核药物治疗MDR/RR-TB转归与非妊娠成人相当”的结论，未发现致畸和严重不良反应。报道中还提及孕妇在治疗期间合并使用了多种一、二线抗结核药，其中包括吡嗪酰胺、特立齐酮、莫西沙星、乙硫异烟胺、高剂量异烟肼、乙胺丁醇、氯法齐明、左氧氟沙星等；部分患者并用了治疗HIV感染的抗逆转录病毒药物（包括替诺福韦、恩曲他滨、依非韦伦等），也提示这些药物的安全性。值得一提的是，在患者怀孕3个月内，应用这些药未发现致畸和严重不良反应，但例数相对较少，需要今后继续观察和验证。另外该研究还提出，有可能还有少数或极少数患者应用了卡那霉素或阿米卡星，未发现婴儿出生后有先天性聋的不良反应。对此我们认为，尽管孕妇禁用氨基糖苷类抗结核药不是新的观点，但仍要反复强调对孕妇和婴幼儿禁用氨基糖苷类药品，毕竟有该类药物对儿童致聋的比例占14%~17%的报道［8］。
另外需要注意的是，贝达喹啉药物说明书提到，与黄种人相比，黑种人患者的贝达喹啉全身暴露量（AUC）下降34%，但在贝达喹啉治疗24周后，不同人种患者的缓解率相当。该说明书间接提示了黑种人患者在与黄种人患者服相同常规剂量，对该药的实际生物利用度可能要比黄种人小约1/3，少见黑人孕妇服用贝达喹啉对心电图QT间期影响的报道，是否因实际用量小而对心电图QT间期影响小？这需要我们今后进一步关注和证实。
新药的研发成功和应用，使得过去无法组成有效方案的耐多药结核病患者看到希望的同时，医生切记不可单一用药，以免导致新药的继续耐药。这是治疗耐多药结核病的一个重要策略。由于耐药程度不同，在极少数耐药患者无法组成有效方案时，建议患者适当增加营养支持和休养，做好避孕，外出戴好口罩，预防感冒等，继续耐心等待新药上市，待组成有效方案时才有希望治疗成功。
四、妊娠合并结核病需要分时段治疗吗
由于担心患者怀孕前3个月胎儿在母体内成形阶段的药物致畸性，国内外早年及近年提倡了孕妇分时段治疗孕妇合并结核病［2，5，8，29］。多年积累的实践经验和不断完善的循证医学已经证实，孕妇采取分时段治疗的措施已不实用。应给予妊娠合并结核病患者及时早期的治疗，不应拖延而导致母婴预后不良的结局。如母亲结核病病情加重，可增加产科并发症或母亲的病死率，并可能增加婴儿先天结核的发病率和病死率［30, 31］。
五、人工流产的适应证需要不断探索
人工流产术可人为地导致孕妇内分泌的快速改变，加之手术影响使孕妇抵抗力明显下降，加重结核病病情。以往的观点认为“抗结核药物的安全性存在疑问，因此建议患结核病的孕妇终止妊娠”［32］。目前越来越多的临床观察和研究已经证实，绝大多数抗结核药物用于孕妇安全有效，且致畸率及不良反应较一般患者比较无明显差异，而且国外已有5年回顾性观察队列研究表明含新药贝达喹啉等二线抗结核方案治疗孕妇合并耐多药肺结核对母婴安全［14，23］，建议“患结核病的孕妇终止妊娠”应慎重，至少不必太过担心抗结核药物对胎儿的影响问题。对于罹患结核病需要治疗又不想放弃胎儿的孕妇而言，继续妊娠分娩健康婴儿的可能性越来越大。对胎儿发育的检测手段越来越先进，如对母亲羊水的染色体检查和对胎儿行MRI，均可早期发现婴儿畸形问题。人工流产适应证是否应予更新，是今后需要并值得探讨的关键问题。这需要产科医生和结核科医生通力合作，才能真正给妊娠合并结核病患者最好的关怀。
六、结语
综上所述，妊娠期一线抗结核药物的使用已被WHO、英国胸科协会、国际结核病和肺病联合会等多家权威机构认为对母亲和婴儿是安全的，并且可改善孕产妇和新生儿结局［9，14］，孕期全程应禁用氨基糖苷类药物（链霉素、卡那霉素、阿米卡星）。对于妊娠合并耐多药结核病患者的治疗，除了注射剂外，新药贝达喹啉和二线药物可以应用，但贝达喹啉在患者怀孕前3个月应用的例数并不多，我们仍需谨慎用药，小心观察。应慎重决定妊娠合并结核病患者是否终止妊娠。以上需要我们在今后的在临床实践中不断去完善和补充。
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