非传统利尿剂在慢性心衰加重患者中的临床应用
非传统利尿剂在慢性心衰加重患者中的临床应用
袢利尿剂是缓解心力衰竭加重时血管内或间质充血的治疗基石，但是心衰患者面临的一个重要挑战是尽管服用了大量的袢利尿剂，但仍表现出液体超载，尚未证实利尿剂的使用能够明显改善心衰患者的死亡率。利钠肽增强药和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂是一类有独特利钠排尿机制的新型药物，并非传统利尿剂。它们具有改善神经激素活性作用，不增加肾损伤和和电解质紊乱，与袢利尿剂联合短期能增加尿量，长期可改善预后，为慢性心衰加重期的管理提供了新的范式。
心力衰竭加重;袢利尿剂;脑利钠肽;钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂
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慢性心力衰竭（Heart failure, HF）是一组复杂的自发进展性的临床综合征，再住院率和死亡率都比较高。中国城市人群的调查研究显示HF患者的年平均住院次数是3.3次，次均住院费用为8968元，HF给中国卫生系统带来了相当大的负担[1]。西班牙NOVICA研究将新发心力衰竭与慢性失代偿心衰进行比较，发现慢性心衰加重患者1年死亡率高于首次急性心衰发作患者（32.9% vs11.7%）[2]。韩国一项前瞻性多中心队列研究显示慢性心衰加重患者N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平明显高于首次急性心衰患者，且一年全因死亡率预后明显较差，表明长期慢性心衰患者心室病理性重构和心功能下降更为明显[3]。去年发布的«慢性心力衰竭加重患者的综合管理中国专家共识»对慢性心衰加重患者提出了具体的管理路径，通过有效的预防和治疗措施减少心力衰竭再入院，改善心衰患者的预后[4]。解读专家共识相关内容，对慢性心衰加重期液体潴留的治疗继续推荐静脉袢利尿剂，可以联合血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦，此外，超滤或肾脏替代治疗也是必要的手段。传统袢利尿剂一直是心衰治疗的基石，但是其副作用也是不容忽视的，长期医疗实践中，我们发现一些心衰治疗药物虽然不归类于利尿剂，但其药理学特性具有排钠利尿作用，并且没有传统利尿剂的弊端，如重组人脑利钠肽（rhBNP）、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sGLT2i）等，在慢性心衰加重患者中及时、早期、合理应用，可以减少传统排钠利尿剂的剂量，发挥出更好的协同疗效。本文将结合循证医学研究和国内外指南，阐述非传统利尿剂在慢性心衰加重患者中的应用及临床疗效。
一、传统排钠利尿剂的利与弊
二、非传统利尿剂的临床应用
非传统利尿剂指兼具利尿排钠作用的新型心衰治疗药物，这些药物规避了袢利尿剂的缺点，不引起电解质紊乱，同时还具有神经内分泌拮抗和平衡作用，这种有利的利尿特性在心力衰竭加重患者的容量管理中具有明显优势。
rhBNP是一种通过重组DNA技术合成所得多肽，具有利钠、利尿、扩血管，降低交感系统和RAAS系统活性的作用，能够减轻心脏前后负荷，促进尿量增加，改善心脏重塑和心脏功能。在药理学范围内，BNP通过增加肾小球的滤过率，提高肾小球的有效滤过面积，抑制肾近曲小管和肾集合管对钠的重吸收而发挥利钠、排尿作用。血管研究中越来越多的证据表明，BNP优先作用于静脉系统，导致前负荷减少，而心房利钠肽（ANP）则优先作用于动脉系统，以减少后负荷[8]。
奈西立肽（Nesiritide）是一种人类重组BNP，于2001年被美国联邦药物管理局（FDA）批准用于治疗急性心力衰竭（AHF），2010年首部中国心衰指南发布rhBNP即被收录，经过2014和2018两版指南的更新，均将奈西利肽作为IIa推荐用于急性失代偿心力衰竭治疗，该药的应用可以带来血液动力学的改善[9]。国内目前应用rhBNP为国产的新活素，它上市后IV临床研究结果显示：新活素静脉滴注(0.01-0.015μg/kg/min)24-48h之后，尿量较基线水平增加了76.59%，与传统利尿剂联合治疗组利尿效果更好，对利尿剂抵抗患者同样有效[10]。
ASCEND-HF研究是一项大型随机对照研究，评价奈西利肽在急性失代偿心衰治疗中对尿量增加是否有影响，结果显示奈西立肽在标准剂量下应用24h，没有明显增加ADHF患者的尿量，但是亚组分析发现，奈西利肽是否增加尿量与心衰发作的性质相关，如果尿量减少系急性性质，对rhBNP的反应要好于慢性心力衰竭加重者[11]。
一项荟萃分析包括了涉及870名参与者的十项试验，入选病例为急性心肌梗死和射血分数下降心衰患者，奈西立肽治疗显著增加左心室射血分数、心脏指数以及24小时和72小时尿量。此外，与对照药物治疗的患者相比，奈西立肽治疗的患者肺毛细血管楔压、右心房压、脑利钠肽和N-末端脑利钠肽水平显著降低。两组在心率、再入院风险、低血压或肾功能不全方面没有差异[12]。
既往曾有研究认为rhBNP增加低血压和肾功能损害风险，但是，最近临床试验荟萃分析显示，奈西立肽在目前批准的剂量下(0.0075-0.01μg/kg/min)是安全的，在最优化袢利尿剂剂量但仍有充血症状的患者中使用，被认为是治疗ADHF的有效药物[13]。
2.2血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）
ARNI属于血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，ARNI和rhBNP都是利钠肽系统增强药物，其调节利尿和血管舒张作用构成了HF的有益补偿机制[14]。ARNI代表药物是诺欣妥，它是沙库巴曲和缬沙坦以1:1摩尔比例结合而成的单分子化合物，其中沙库巴曲可抑制脑啡肽酶对利钠肽的降解，从而增强利钠肽系统，利钠肽与其受体结合可激活膜鸟苷酸环化酶耦联受体，导致三磷酸鸟苷向环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）转化，使第二信使cGMP浓度增加。cGMP具有舒张血管、利钠利尿、增加肾小球滤过率和肾血流量、抑制肾素和醛固酮分泌、降低交感神经活性以及抗心肌肥厚和纤维化的作用[15]。
基于PARADIGM‑HF研究结果[16]，欧美指南和中国心力衰竭诊断和治疗指南2018推荐ARNI用于慢性射血分数下降心衰（HFrEF）的治疗，且可以作为首选药物，并非ACEI/ARB不耐受时再使用。2019年ESC 心衰协会专家共识推荐ARNI可以作为新发HF住院或失代偿性CHF住院患者的一线推荐药物，主要依据来源于TRANSITION研究[17]，该研究结果显示因ADHF住院后血流动力学稳定的HFrEF患者尽早起始沙库巴曲缬沙坦治疗，可以降低心血管死亡风险，改善预后。Pioneer-HF研究[18]亦显示急性失代偿心衰一旦血液动力学稳定，住院期间立即启动沙库巴曲缬沙坦相对依那普利综合结局风险更低（风险比，0.69；95%CI 0.49-0.97）。
PARADIGM‑HF研究中HFrEF合并高血压的比例超过70%，因此合并高血压的心衰患者应更可从沙库巴曲缬沙坦治疗中获益。在一项对盐敏感高血压人群的研究中观察到，ARNI的利钠肽效应可引起短期尿钠和尿量增加。ARNI（诺欣妥400mg,Qd）较缬沙坦（320mg，Qd）首次给药后6h和24h尿钠分别增加 24.5mmol/6hours、50.3mmol/24hours（both P<0.001），尿量分别增加 291.2 mL/6 hours( P<0.001)、356.4 mL/24 hours（ P=0.002) ，但是，这种效应未持续到24周。这种短暂的利尿作用可能会被机体代偿所阻止，但是长期应用ARNI引起的利钠肽效应是持续的，cGMP持续分泌与尿量增加并不平行，从而有持久的心脏保护作用，改善临床预后[19]。ARNI使用不仅引起BNP水平增加，ANP也以快速、潜在、持续的方式增加，显示出ANP是ARNI有益作用的重要调节因子，对于识别ARNI的治疗反应非常重要[20]。
2.3 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sGLT2i)
2022年ACC/AHA心衰指南更新，首次将sGLT2i作为Ia推荐治疗射血分数下降心衰，自此sGLT2i成为引领心衰防治新格局的药物[21]。sGLT2抑制剂起初作为新型的降糖药开发的，它能够抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收，具有降糖作用，同时使耦合的Na+也随之排出，具有排钠利尿作用。SGLT2抑制剂通过钠尿和渗透性利尿的方式，使心脏前负荷和后负荷减低，动物试验中显示其有增加红细胞质量、降低血容量、减少患者组织间液的作用，优于常规利尿剂，有效改善患者血流动力学。不同于传统的钠驱动利尿剂，sGLT2抑制剂对肾脏中的Na+/H+交换体3（NHE3）有较强抑制作用，不会对血管内流体状态造成不利影响或引起反射性交感神经激活[22]
在T2DM患者中进行的大型心血管预后(EMPA-REG、CANVAS、DECLARE-TIMI)试验表明，SGLT2i可降低HF住院、血管死亡以及全因死亡风险[23-25]。DAPA-HF研究取得了令人惊奇的结果，随机接受是达格列净治疗的心衰患者主要心血管事件减少了26%，全因死亡率下降了30%，在统计学上有显著性差异，患有或不患有糖尿病都取得了相似的疗效[26]。在RECEDE-CHF试验中，入选的心衰患者稳定服用袢利尿剂至少一月，然后随机分为恩格列净组和安慰剂组，试验发现使用恩格列净治疗6周，患者24小时尿量显着增加而尿钠没有增加，体重显著减轻，并且无电解质水清除率显著增加，对袢利尿剂需求减少，此研究显示SGLT2抑制剂联合袢利尿剂对心衰治疗有益[27]。
2020年Griffin等人报道了第一项关于恩格列净（Empagliflozin）利尿作用的临床研究。研究显示Empagliflozin促进排钠利尿，当与袢利尿剂联合使用时可显著改善血管内容量超负荷，并且未观察到偏离目标的电解质消耗、肾功能障碍和神经激素激活。这种有利的利尿剂特性可能提供了心力衰竭患者容量状态管理的优势[28]。当然，sGLT2抑制剂治疗心衰不仅仅是利尿机制，因为身体会在一段时间后适应这种早期效应。SGLT2抑制剂还能通过改善了细胞能量消耗，改善心室重构，增加脂联素表达，抑制炎症因子，减轻脂肪在心脏外膜的沉积，生酮作用使同样供氧情况下的心脏工作效率提升[29]。
sGLT2抑制剂在射血分数下降心衰患者中应尽早使用，无论其是否合并糖尿病。在心衰早期阶段，具有充足的细胞功能储备，SGLT2抑制剂治疗优化了心肌细胞内的分子环境（即改善钙处理，有效的心肌能量学，优化氧气输送）以及心室负荷的适度改善（即利尿和血压降低）带来了很大的益处。然而，随着细胞功能失调，甚至细胞死亡，这种益处逐渐减弱。目前，正在开展sGLT2抑制剂大型临床试验，以进一步证实其在射血分数下降心衰患者治疗中地位。
三、总结
慢性心衰加重是心衰患者病情稳定一段时间后再次出现的症状和体征的加重，需要调整治疗方案，在评估危险分层后制定相应策略并紧急救治。传统利尿剂是消除液体潴留的首选药物，但是慢性心衰加重患者中那些中高危病人存在静脉注射利尿剂反应缓慢，导致利尿剂一再增加剂量，或者肾功能恶化、持续性水肿而发生利尿剂抵抗，治疗策略需要升级。非传统利尿剂如利钠肽增强剂和sGLT2抑制剂具有独特的排钠利尿特性，与传统利尿剂联合可以在短期内增加尿量，无电解质消耗和肾功能障碍。长期看通过平衡神经内分泌激活，抗心室重构和心肌纤维化，减少了心血管不良事件的发生，开创了心衰治疗新的范式。