口服升压药物米多君在危重症患者中的应用
口服升压药物米多君在危重症患者中的应用
河北省胸科医院重症医学科 李宁
米多君是一种口服血管加压药，作为一种受到越来越多关注的治疗方法，它不仅可以减少重症监护病房(ICU)患者的住院时间，还可以减少需要静脉注射血管加压药和侵入性监测的患者的住院时间。尽管使用趋势增加，但其有效性的证据是相互矛盾的。在给危重患者开米多处方君时，剂量的充分性和频次、起始时间和患者的选择是重要的考虑因素。这篇叙述性综述探讨了米多君使用的历史背景，其药理特性，目前在危重病护理环境内外的使用趋势，支持其使用的证据，最后展望了未来的研究方向。
历史背景
米多君于1965年由奥地利林茨的Chemie Linz AG1获得专利，并在20世纪70年代首次在医学文献中被描述为一种新型外周作用α-激动剂，具有良好的肠吸收、疗效和长期作用。动物实验表明，α-(2,5-二甲氧基苯基)-β-甘氨氨基乙醇盐酸盐(米多君)及其活性代谢产物α-(2,5-二甲氧基苯基)-β-氨基乙醇(ST-1059或去甘氨胺碱)可有效提高周围血管张力，刺激肠、膀胱、支气管和瞳孔的α-肾上腺素能受体，而不直接影响脑血流。
血浆中活性代谢物去甘米多君的水平与升压活性显著相关，而据报道，在体外，脱甘米多君的静脉收缩作用是去甲肾上腺素诱导的静脉收缩作用的50-80%。与具有升压作用的其他拟交感神经药物不同，米多君在肠外和肠内制剂中同样有效。
随后的观察性研究发现，米多君的α-交感神经拟交感作用具有临床应用价值，口服给药也很容易，如应用于尿应激性失禁和射精障碍，以及与神经系统疾病相关的直立性低血压，神经抑制剂药物和特发性体位儿科和成人低血压。
摘要
米多君是一种外周作用的口服α-激动剂，尽管其有效性的证据相互矛盾，越来越多地用于重症监护病房。它对血管、瞳孔、心脏、肾脏、肠胃、泌尿生殖、淋巴和皮肤组织都有药理作用。它已被批准用于直立性低血压的治疗，但在过去的十年里，人们对它的兴趣激增，促使它用于越来越多的适应症外。在危重患者中，米多君被用作辅助口服治疗以使血管瘫痪患者不再需要低剂量静脉输注血管升压剂，或作为口服血管升压剂以防止或尽量减少静脉输注的需要。临床试验主要集中于将米多君作为静脉血管加压药的撤机药物。早期的回顾性研究支持将其用于这一适应症，但最近的随机对照试验在很大程度上驳斥了这种做法。关键问题仍然是它在重症监护入院前、重症监护住院期间和出院后管理重症患者方面的作用。这篇叙述性综述为重症监护医师全面概述了米多君的使用，并强调了为什么围绕米多君对危重患者的理想患者选择、剂量、开始用药时间和疗效仍未得到解答的问题。
Crit Care Resusc 2022; 24 (4): 298-308
这些试点研究通常使用2.5-5mg，每天两或三次。一项早期观察性研究也证实了米多君在提高儿童脓毒性休克血压方面的安全性和有效性。这些早期、小型观察性和双盲研究大多报告了轻微的不良事件。
20世纪90年代的大型临床试验证实，米多君是一种安全有效的直立性低血压药物17-20。1993年，美国开展了第一项评价使用米多君治疗中度至重度直立性低血压的多中心、双盲、随机对照试验(RCT)。这项研究将97名患者分为安慰剂组或剂量分别为2.5 mg、5 mg或10 mg的米多君组，为期4周。在10 mg剂量下，米多君使站立收缩压增加了28%，并且在所有剂量下，都显著改善了头晕、虚弱和晕厥的症状。在一项对171名患者进行的更大规模的双盲研究中，患者每日三次给药10mg，持续4周，结果发现站立收缩压也有类似的升高(平均升高24%)，同时头晕的平均症状评分也有所降低。这些研究为米多君在1996年通过加速审批程序获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于症状性直立性低血压铺平了道路。
米多君的其他新兴用途也在此时被报道。米多君作为与血液透析相关的慢性低血压的预用药被证明是安全的，并且在剂量从2.5 mg到25 mg范围内可提供延长的血流动力学和症状益处。米多君逆转肝肾综合征也被报道，改善肾血浆流量和肾小球滤过率，提高1个月的生存率。
然而，在2010年，FDA决定从市场上撤回米多君，因为其制造商没有进行任何上市后研究，以证实其对直立性低血压的临床益处。医疗保健专业人员上诉和消费者投诉导致该行动被推迟，等待4期试验。一项4期、双盲、安慰剂对照、随机倾斜台研究最终于2016年发表，该研究表明，接受稳定剂量的米多君超过3个月的患者出现倾斜台诱发的晕厥症状的时间显著增加30。然而，这种审查激发了人们对米多君在许多患者组和临床环境中证明米多君疗效的兴趣，自此超过一半的关于米多君的已发表文献出现。
米多君的药理学
米多君是一种外周作用的α-受体激动剂，片剂有2.5 mg和5 mg。它不会优先作用于α1 -或α2-受体，但它的活性代谢产物脱甘氨酸会选择性地刺激α1 -受体。它导致仰卧位和站立位血压适度升高。它的其他药效学作用是增加外周血管阻力，增加静脉张力和心房利钠肽的释放，减少循环血浆和血容量（图1）。
图1.米多君在各器官系统中的药理作用
米多君的血脑屏障穿透能力较差，因此没有直接的中枢神经系统活动。它没有心肌β-肾上腺素受体活性，但间接增加舒张末期容量和每搏输出量，通过压力感受器刺激降低心率和循环去甲肾上腺素水平，并导致QT延长。它没有显著的代谢或内分泌影响。它对血脂、胰岛素或尿酸水平没有影响。它对肺、肾、凝血或免疫功能也没有任何既定的影响。它在怀孕时被安全使用。
脱甘米多君是一种活性代谢物，由米多君通过酶裂解氨基酸甘氨酸而产生。脱甘米多君的口服生物利用度为93%。米多君的平均最大血浆浓度为口服后20-30分钟，脱甘米多君为60分钟。与血浆蛋白的结合率小于30%。米多君在2小时后从血浆中清除，消除半衰期为30分钟。脱甘米多君的消除半衰期为3小时。
米多君在包括肝脏在内的各种组织中进行广泛的代谢(主要是通过细胞色素P450亚型CYP2D6和CYP1A2进行代谢)，只有4%的单次剂量未发生变化。米多君和脱甘米多君主要通过尿液排出。血液透析可将脱甘米多君的消除半衰期缩短至90分钟。在终末期慢性肾病中，消除半衰期可长达10个小时。
常见的不良反应与米多君的α-激动剂性质有关。毛发运动反应(毛发竖立，头皮瘙痒)是最常见的不良反应，其次是胃肠道和泌尿生殖系统不适(恶心，腹痛，尿潴留，排尿困难)，心血管影响(仰卧位高血压，心动过缓)和中枢神经系统影响(感觉异常，味觉和嗅觉障碍)。尽管高达80%的患者可能会经历一种或多种不良反应，它们是剂量依赖的，通常是轻微的。单例报告描述米多君与章鱼灌心肌病，脑出血，可逆性脑血管收缩综合征，肌阵挛发作，血管缺血和肠梗阻相关。
在重症监护环境中，当作为静脉注射血管升压剂时，最常见的不良反应是反射性心动过缓，这与米多君的剂量成正比。与抗心律失常药物、β阻滞剂、抗精神病药、单胺氧化酶抑制剂和三环抗抑郁药、细胞色素CYP2D6代谢的三环抗抑郁药以及雷尼替丁、二甲双胍和普鲁卡因胺同时服用可能发生药物相互作用，这些药物与脱甘米多君在肾脏急性肾小管分泌部位竞争。
米多君每日剂量高达120mg（分次剂量）已有文献报道，没有不良反应，即使是在患有终末期慢性肾病的患者中。过量用药可表现为严重高血压、心动过缓、尿潴留和毛发竖立。高血压可通过输注硝基血管扩张剂或α-交感神经溶解剂(甘油三硝酸酯、硝普钠、酚妥拉明)来治疗。心动过缓可用阿托品治疗。
米多君在重症监护环境外使用
除了明确用于直立性低血压和神经心源性晕厥外，米多君在过去20年里已被用于多种临床适应症。病例报告和病例系列报告用于维持脊髓损伤和急性心肌梗死后患者的血压正常，纠正慢性疲劳综合征患者的自主神经失调，通过改善肥厚性心肌病患者的充盈来减少左心室流出道梗阻，减少右至左心内分流患者分流和低氧血症的严重程度，增加门静脉-肺动脉高压患者的全身血管阻力和降低肺动脉压，减少难治性乳糜胸的淋巴流量。
小型前瞻性研究已经证明，它可以在急性休克和颈动脉内膜切除术后维持灌注压，可以减轻晚期心力衰竭时治疗诱发的低血压，可以增强脊髓损伤患者的运动耐受性和性功能，可以降低严重程度难治性胃食管反流疾病的症状，以及全髋关节和膝关节置换术后直立性不耐受的治疗。
随机试验并不支持使用米多君治疗女性压力性尿失禁。在肝硬化患者中，它作为白蛋白的替代品，在预防穿刺诱导的循环功能障碍和腹水复发方面有相互矛盾的RCT数据。
目前有大量的研究、荟萃分析和系统的综述研究支持将其用于治疗直立性低血压和复发性血管迷走神经性晕厥，透析期间低血压（溶血性低血压？）和肝肾综合征。然而，即使对于这些迹象，汇集的证据表明米多君经常不稳定且质量低下。米多君用于透析期间低血压与较高的移植前全因住院率、心血管住院率和死亡率以及移植后预后较差有关。与特利加压剂或去甲肾上腺素相比，它在改善1型肝肾综合征患者的肾脏结局和生存方面的效果也较差。
在ICU使用米多君的基本原理和证据
米多君在ICU的应用最早于2002年被描述为一例因急性胸椎脊髓压迫而行紧急多节段椎板切除术的患者。术后，它似乎是一种有效的去甲肾上腺素替代品，消除了中心静脉通路的需求，并缩短了ICU住院时。
此后，米多君在危重患者中的使用，主要是作为辅助口服治疗，使血管瘫痪患者不再使用低剂量静脉输注血管加压剂，或作为口服血管加压剂，以防止或减少静脉输注的需要。这些仍是有吸引力的迹象，原因有几个。首先，米多君具有合理的安全性，而且相对便宜(每5毫克片剂不到1美元)。其次，有效使用口服血管加压药可以避免中央静脉插管和导管相关血流感染的潜在并发症。第三，口服血管升压药物可以为不适合ICU住院的共病患者提供一种选择，也可以为从ICU出院的患者提供一种姑息治疗策略。降低成本，改善保健服务。
临床试验主要集中在米多君作为静脉注射血管加压剂的阻断剂（表1）。早期回顾性研究使用模态剂量10-20mg/8小时，脓毒性休克、创伤和心血管的患者需要静脉血管加压药，诊断显示静脉血管加压药停用的中位时间为米多君开始使用后的1.2-2.9天，或者，米多君将静脉血管加压药持续时间缩短了多达25%。最常见的停用的血管加压药输注是苯肾上腺素和去甲肾上腺素，但患者也停用肾上腺素、多巴胺和抗利尿素。这些非随机试验表明，米多君可以安全地用于危重症患者，剂量从10mg/8小时到40mg/8小时。
表1.所有发表的在重症监护病房（ICU）的回顾性、前瞻性和随机对照试验* | |||||
第一作者(年) | 设计 | 设置(样本量) | 剂量(频率) | IV VP经历 | 结果 |
回顾性研究 | |||||
Whitson58(2016) | 观察性，受控制 | 医疗ICU (n = 275) | 10-40mg（每8小时） | 去甲肾上腺素，苯肾上腺素 | ●IV VP持续时间缩短（平均2.9 v 3.8天；P < 0.001) ●ICU LOS缩短（平均7.5 v 9.4天；P = 0.017) |
Poveromo97 (2016) | 观察性，受控制 | 混合ICU（n = 188） | 2.5-10mg（每4~12小时） | 肾上腺素，多巴胺，去甲肾上腺素，苯肾上腺素，抗利尿素 | ●24小时IV VP剂量降低（中位数减少97.3%） ●ICU LOS无差异（中位数5.5 v 5.0天；P = 0.29) |
Rizvi53 (2018) | 观察的，不受控制 | 混合ICU（n = 188） | 5-30mg（每8小时） | 肾上腺素，多巴胺，去甲肾上腺素，苯肾上腺素，抗利尿素 | ●24小时内IV VP的患者较少（663 v 344；P < 0.001） |
Tremblay98(2020) | 观察性、倾向性匹配 | 心脏ICU（n = 148） | 大部分10mg（每8小时） | 肾上腺素，去甲肾上腺素，血管加压剂 | ●IV VP持续时间无差异（中位数63 v 44小时；P = 0.052) ●ICU LOS较长（中位数99 v 68小时；P = 0.001) |
Macielak99(2021) | 观察性、倾向性匹配 | 混合ICU（n = 188） | 5-20mg（每6小时） | 肾上腺素，多巴胺，去甲肾上腺素，苯肾上腺素，抗利尿素 | ●24小时IV VP剂量降低（平均减少40%） |
前瞻性研究 | |||||
Levine100(2013) | 观察性、不受控制 | 外科ICU（n = 20） | 5-20mg（每8小时） | 去甲肾上腺素，苯肾上腺素 | ●4剂后IV VP率下降更快（平均-0.62 v -2.20µg/min；P = 0.012) |
随机对照试验 | |||||
Santer101(2020) | 随机、安慰剂对照 | 混合ICU（n = 132） | 20mg（每8小时） | 偏氨基、去甲肾上腺素、苯肾上腺素 | ●IV VP持续时间无差异（中位数23.5 v 22.5小时；P = 0.62) ●ICU LOS无差异（中位数6 v 6天；P = 0.46) |
Lal102 (2021) | 随机、安慰剂对照 | 医疗ICU（n = 32） | 10mg（每8小时） | 肾上腺素，多巴胺，去甲肾上腺素，苯肾上腺素，抗利尿素 | ●IV VP持续时间无差异（中位数14.5 v 18.8小时；P = 0.19) ●ICU LOS无差异（中位数2.29 v 2.45天；P = 0.36) |
Costa Pinto54（2022） | 随机、开放标签控制 | 混合ICU（n = 62） | 10mg（每8小时） | 甲胺醇，去甲肾上腺素 | ●IV VP持续时间无差异（中位数16.5 v 19.0小时；P = 0.22） ●ICU LOS无差异（中位数50 v 59小时；P = 0.14） |
Adly103 (2022) | 随机、开放标签控制 | 医疗ICU（n = 60） | 10mg（每8小时） | 去甲肾上腺素 | ●IV VP持续时间较短（中位数26.0 v 78.5小时；P < 0.001) ●ICU LOS无差异（平均11.9 v 11.5天；P = 0.876) |
Ahmed Ali104 (2022) | 随机、开放标签控制 | 外科ICU（n = 90） | 10mg（每8小时） | 去甲肾上腺素 | ●IV VP持续时间短（平均3.30 v 6.93天；P < 0.001) ●ICU LOS短（平均5.13 v 9.03天；P < 0.001) |
IV=静脉注射；LOS =住院时间；VP =血管升压药。*摘要不包括在内 |
相比之下，规模最大的米多君作为静脉血管加压剂的阻断剂的回顾性研究包括2070例患者(209例辅助服用米多君，1861例静脉注射)，以脓毒性休克为主，结果发现，米多君组静脉加压药治疗时间较长，在ICU或住院时间上无差异。本研究纳入了需要静脉血管加压药7天以上的患者，因此他们很可能在ICU住院后接受米多君治疗或有更持久难治性血管瘫痪。综合来看，这些回顾性研究的结果不支持使用米多君作为阻断剂。
另一项回顾性研究对74名接受米多君给予静脉血管升压支持的心胸手术患者也发现，与倾向评分匹配的对照组相比，血管升压持续时间的长度没有差异。然而，值得关注的是，在本研究中，米多君与更长的ICU住院时间和更高的死亡率相关。
研究米多君这种指征的第一个前瞻性研究是一项观察性研究，研究对象为20名外科ICU患者，他们接受模式剂量20 mg(范围5-20 mg) /8小时，以减少苯肾上腺素或去甲肾上腺素输注。米多君显著降低了静脉注射血管加压药的剂量，70%的患者在4剂米多君后完全阻断。显然，考虑到这些在相对较小的回顾性和前瞻性研究中的混合发现，需要大型的随机对照试验来回答这个重要的临床问题。
MIDAS研究是首个研究米多君作为静脉血管加压阻断剂疗效的双盲随机对照试验，于2012年注册(ClinicalTrials.gov NCT01531959)，并于2020年发表。这个国际多中心研究包括三个三级转诊医院中所有需要单剂静脉血管加压药物支持超过24小时的低血压(收缩压< 90mmhg)患者。排除标准包括高剂量血管升压剂支持（即去甲肾上腺素>8µg/min，苯肾上腺素> 100µg/min，甲氨基> 60µg/min）、有持续临床证据的休克、慢性肾病、肝病和心脏病患者。患者随机接受20mg/8小时米多君或安慰剂，直到静脉加压剂停止24小时。
总的来说，132名患者在7年内按1：1的比例随机分组。与安慰剂相比，米多君的使用与静脉注射血管升压药的时间（中位数，23.5[（IQR），10.0-54.0小时]v22.5[IQR，10.4-40.0]小时）和ICU或住院时间无关。
MAVERIC研究54，一项多中心开放标签随机对照试验，采用了类似的纳入和排除标准，但使用了较低的米多君剂量(10 mg/8小时)，并报告了与MIDAS研究相似的结果。米多君组的静脉输注血管加压剂停药的中位时间为16.5小时（IQR为7.5 ~ 27.5小时），对照组为19小时 （IQR为12.25 ~ 38.5小时）（P = 0.32）。两组间的ICU和住院时间相似。
与这两项阴性的随机对照试验相比，一项包括埃及的60名患者的单中心开放标签随机对照试验发现，对于脓毒性休克患者，在随机分组时接受稳定的低剂量静脉血管加压剂至少24小时，使用米多君10 mg/ 8小时静脉停止血管加压剂的时间有显著差异。米多君组静脉停止血管加压剂的中位时间为26小时（IQR为14-106小时），对照组为78.5小时（IQR为32-280小时）。然而，在本研究中，两组的住院死亡率都非常高（米多君组为43.3%，对照组为73.3%），这使得这些结果在不考虑死亡率的情况下的普遍性存在问题。
MIDAS和MAVERIC研究强烈质疑米多君作为静脉血管加压阻断剂的效用。这种缺乏效果的一种假设机制是，在慢性低血压患者中，压力感受器敏感性增加(压力感受器习惯化)可能限制了米多君的应用。与健康对照组相比，这些患者心率变异性和呼吸窦性心律失常增加，提示副交感神经心脏张力增加和交感神经活动减少。反过来，在该患者人群中，服用米多君后心输出量没有显著增加。
米多君作为一种血管加压阻断剂缺乏功效的其他假设机制包括危重患者低血压的多因素病因，慢性血管加压剂输注时肾上腺素能受体的下调，以及由于胃肠道水肿或肠道血管收缩而引起的不可预测的口服吸收。部分或完全的心血管神经支配中断(如四肢瘫患者)以及中央动脉僵硬也会影响个体对米多君的反应。
危重病人的进一步考虑
迄今为止，米多君作为血管升压阻断剂的所有随机对照试验证据的一个局限性是方案固定药物剂量。已发表的随机对照试验均使用10 mg或20 mg米多君，间隔8小时给剂量。这与正常的临床实践不同，在正常的临床实践中，血管升压支持通常是实时滴定到平均动脉压（MAP）目标。RCT设计中的自适应米多君剂量滴定方案可能有助于回答这个问题。然而，与快速滴注静脉疗法相比，药物半衰期和口服生物利用度可能是不可预测的，这样的试验将在危重患者队列中面临重大实施挑战。
另一种方法是增加米多君的剂量频率，因为它的半衰期为3小时。一项对23名患者的回顾性研究发现，每隔6小时服用米多君以停用静脉血管加压药的方法是安全的。需要进行前瞻性试验来验证这一假设。
心动过缓似乎是在ICU进行高剂量米多君试验的主要限制因素。在MAVERIC研究中，8小时接受10mg米多君的患者没有出现严重的心动过缓(心率< 40次/分钟)。相比之下，在MIDAS研究中，7.6%的患者接受20mg/8小时米多君治疗，出现严重心动过缓，提示有剂量依赖性反应。严重的心动过缓可能会阻止转出ICU，而不管是否需要静脉加压药，并限制了米多君对这种适应症的作用。
在MIDAS和MAVERIC随机对照试验中，安慰剂组在24小时内停止静脉注射血管加压药，询问是否接受稳定低剂量静脉注射血管加压药超过24小时的患者是最可能从辅助米多君获益的组。最近完成的一项针对持续时间小于24小时的脓毒症患者的多中心、试点、可行性双盲随机对照试验表明，需要进行更大的临床试验来探索米多君的早期启动。在这项研究中，32名患者被随机分为三组，每隔8小时服用10毫克米多君或服用安慰剂。干预发生在入院ICU后的平均时间为13小时。静脉注射血管升压药的持续时间和ICU住院时间无显著差异，也无不良事件报告。
迄今为止，随机对照试验包括了异质性的危重患者人群。这可能是一个问题，因为ICU中低血压的潜在机制是多种多样的，可能包括脓毒症驱动的细胞因子释放、肾上腺功能不全、药物或麻醉相关的血管麻痹、低血容量或心输出量不足。有趣的是，MIDAS研究中的一项事后亚组分析发现，与安慰剂相比，31例硬膜外镇痛患者静脉注射血管升压治疗的时间明显缩短(-18.4小时；95% CI，-33.5至-3.3小时；P = 0.045)。这一术后神经源性血管麻痹患者的同质组可能是其中一个受益于米多君的患者队列，应该进一步研究。最近在埃及创伤ICU进行的单中心RCT进一步证明了这种效果，发现在30名脊髓损伤和神经源性休克患者中，加入米多君使静脉血管加压药支持时间减半(辅助米多君治疗时间为3.3±1.32天；单独静脉加压药6.93 ± 2.32天)。然而，这是一个开放标签研究，在米多君组实现了较低的MAP水平，这可能影响了结果。
未来的发展方向和研究重点
尽管到目前为止，几乎所有的前瞻性试验都未能证明其临床益处，但人们对口服米多君是否能更快地使ICU患者脱离静脉加压药物支持仍感兴趣(图2)。LIBERATE研究是加拿大的一项盲法RCT116，旨在招募350名接受稳定静脉加压剂支持的患者，以评估米多君10mg q8小时是否能缩短ICU住院时间。
图2.危重症患者使用米多定的研究重点
研究米多君“上游”使用的试验目前缺乏，这将是非常有意义的。一项大型回顾性单中心研究发现，在ICU中1119名使用米多君的低血压患者中，41%的患者当时未接受静脉输注血管加压剂，其中90%的患者在开始使用米多君后无需静脉输注血管加压剂。在急诊科、病房和重症监护室中，前瞻性、随机研究米多君在静脉输注血管加压剂前作为替代药物或辅助药物的作用将具有重要价值。
最后，值得注意的是，多达三分之二的重症监护病房患者在开始使用米多君后转出ICU，三分之一到一半的出院患者仍在使用米多君。使用米多君出院后，1年死亡风险增加1.6倍。在MIDAS和MAVERIC研究中都使用了阻断方案，在MAVERIC研究中只有6.2%的患者在研究期之后继续使用米多君，表明，这样的方案可能会减少在ICU外持续使用米多君。米多君阻断方案的安全性和依从性值得进一步研究。
结论
本综述全面概述了米多君在重症监护医生中的应用，并将其作为一种新型口服血管升压药用于一系列门诊适应症，并在世界各地的ICU中逐步使用。研究的兴趣已经被激发，并将有助于阐明关于理想患者的选择、剂量、启动时间和米多定对危重患者的疗效的遗留问题。