老年人膜性肾病临床的诊治
老年人膜性肾病临床的诊治
膜性肾病(MN)是老年人常见的肾小球肾炎，肾脏病理表现为基底膜增厚、钉突形成、IgG和C3沉积等，临床表现以肾病综合征为最多见。与年轻患者相比，老年MN患者高血压、镜下血尿及慢性肾功能不全的发生率更高[1]。近年来，MN的发生率呈不断攀升趋势，国内有研究报道，肾小球肾炎中MN的占比从1979—2002年的9.89%增加至2003—2014年的18.42%，且与增龄具有密切联系[2]。改善肾脏病预后全球组织(KDIGO)发布了《2020年肾小球疾病临床实践指南草案》(以下简称指南)，本文结合指南，阐述老年人MN临床诊治的进展。
一、老年人MN诊断中肾活检的必要性
既往MN诊断的金标准依赖肾活检。老年患者基础疾病多，临床表现复杂，原发病易被掩盖，肾活检具有重要意义。但对于高龄且伴凝血异常等其他问题不宜行肾活检的老年人，在血清抗体检测尚未开展之前，我们对这类患者的治疗有两种选择：进行高风险的肾活检或基于经验进行诊断和治疗。2009年抗磷脂酶A2抗体(PLA2R)的首次报道为MN的诊断提供了新的方法，目前，抗PLA2R抗体已成为国内外学者公认的特发性MN(PMN)的标志性抗体[3]，特异性高达99%、敏感性为70%~80%[4]。2014年，研究者又发现了MN血清学诊断新指标——1型血小板反应蛋白7A域(THSD7A)抗体[5]。近年来陆续有其他靶抗原被报道。
随着血清学指标诊断PMN的效能不断提高，指南提出临床表现和血清学指标一致的患者不一定需要进行肾穿刺活检来确诊MN；但指南同时建议出现以下情况的患者仍需要进行肾活检：(1)PLA2R抗体阴性；(2)治疗方案考虑使用免疫制剂；(3)肾小球滤过率(eGFR)不明原因地快速恶化；(4)不典型的临床症状；(5)血清学免疫指标异常，尤其是抗核抗体阳性；(6)免疫抑制治疗无效，且肾功能进行性下降或尽管PLA2R抗体消失但患者仍有持续性肾病综合征。
二、加强老年人MN继发因素的评估
临床中有相当部分的MN继发于肾脏之外的系统性疾病。尽管我们认为PLA2R阳性多见于PMN，但据文献报道，在继发性MN中，PLA2R阳性还可见于结节病、恶性肿瘤、乙型肝炎、丙型肝炎等[6,7,8]。因此，指南建议无论PLA2R抗体和/或TSHD7A抗体阳性与否，应完善MN患者的病情评估。对拟诊MN的患者，均应进行如下检查：肾脏超声，胸片，抗核抗体、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)相关检测等，询问药物使用史和相关病史如系统性疾病、甲状腺疾病等，并重视体格检查尤其是皮肤和关节，关注恶性病变的筛查。老年人群免疫力低下，发生肺癌、胃肠道肿瘤、淋巴瘤、感染等的风险显著增高。除了指南的推荐项目，我们建议老年人应进一步完善胸部CT、胃肠镜等检查。此外，MN可与肿瘤同时发生，也可先于或迟于肿瘤出现。因此，加强肿瘤的筛查不仅局限于老年人MN诊治的早期阶段，治疗和随访过程中也应密切关注。
三、加强老年人MN的风险评估
与2012年KDIGO版本相比，2020年指南强调了对膜性肾病进行低危、中危、高危、极高危的风险分级，由3层分级改为4层，并加入了PLA2R抗体滴度、尿IgG、选择性指数等评价指标，对于肾功能进行性下降的风险评估和疾病进展的预后判断更具有指导性，具体MN危险分层如下：(1)低风险：eGFR正常、蛋白尿<3.5 g/d和/或血清白蛋白>30 g/L；(2)中风险：eGFR正常、蛋白尿>4 g/d或使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)的保守治疗6个月后下降不大于50%，PLA2R抗体<50 RU/ml，轻度低分子量蛋白尿，选择性指数<0.15，尿IgG<250 mg/d；(3)高风险：eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，持续6个月以上的蛋白尿>8 g/d，PLA2R抗体>150 RU/ml，大量的低分子量蛋白尿，尿IgG<250 mg/d，选择性指数>0.20；(4)极高风险：威胁生命的肾病综合征，不能用其他原因解释的肾功能快速恶化，间隔6~12个月的两次尿检显示大量的低分子量蛋白尿。
需要注意的是，年轻成年人的肾功能不全以估算eGFR值<60 ml·min-1·1.73 m-2来定义，但随增龄尤其是在40岁以后，肾脏逐渐发生一系列的形态结构和功能变化，蛋白尿水平增加、GFR降低，大部分老年人的GFR随增龄而下降[9]，因此使用eGFR来评估老年人群的风险时需考虑患者的年龄因素和基础肾功能状况。
四、老年人MN的预防性抗凝治疗
MN患者易发生血栓栓塞事件，尤其是在血清白蛋白浓度较低的情况下，静脉血栓发生率可高达40%，且病死率较高[10]。因此，抗凝治疗始终是管理MN的重要环节。2012年KDIGO指南推荐白蛋白低于25 g/L且存在高危因素包括每日蛋白尿>10 g、体质指数(BMI)>35 kg/m2、手术后、心功能不全、长期卧床等，无抗凝禁忌证时可予预防性抗凝治疗[11]。老年人器官随着衰老发生一系列特有的变化，血栓事件和出血发生的风险均很高，加强风险评估、如何让抗栓治疗的获益超过出血风险是老年MN患者抗凝治疗亟须关注的难题，指南对此提出了相关建议，见图1[12]。
五、老年人MN的免疫抑制治疗时机
MN患者的个体差异性明显，临床经过与预后转归相差较大，约25%~30%的患者在发病3年内自发缓解；30%~50%的患者蛋白尿持续存在或临床缓解、复发交替出现；其余患者进展为肾衰竭[13]。指南强调根据患者的风险分层、结合肾脏疾病进展的风险和使用免疫抑制剂的并发症风险来综合判断，即(1)低风险：等待及观察；(2)中风险：等待及观察或利妥昔单抗或钙调神经酶抑制剂(CNI)；(3)高风险：利妥昔单抗或环磷酰胺或CNI联合利妥昔单抗；(4)极高风险：环磷酰胺。指南建议免疫抑制治疗应限制性地用于有进展性肾损伤风险的患者；蛋白尿<3.5 g/d且eGFR> 60 ml·min-1·1.73 m-2的MN患者不需要免疫抑制治疗；肾病综合征及eGFR正常的MN患者只有存在至少一项疾病进展的危险因素或发生严重的肾病综合征并发症(如急性肾损伤、感染、血栓栓塞事件)时，才考虑使用免疫抑制治疗。老年患者免疫功能减退、对感染的抵抗力下降、机体对药物代谢能力降低，因此老年MN患者应用免疫抑制剂既要考虑合理的药物选择，还需注意合适的剂量和疗程，中国人体表面积相对较小，加之老年人的特殊性，参考国外指南药物使用时不能生搬硬套。根据患者的个体化差异及时调整治疗方案，使用过程中应密切监测药物浓度和患者的免疫状态评估如B淋巴细胞水平等。
六、老年人MN的免疫抑制剂选择和利妥昔单抗的应用
2012年KDIGO指南推荐的一线方案为激素联合烷化剂方案，CNI方案为一线替代选择，对于利妥昔单抗未做出具体推荐。近十年利妥昔单抗在肾病领域的临床证据不断增加。2019年一项多中心的MENTOR研究结果令人鼓舞，提示利妥昔单抗在尿蛋白完全缓解或部分缓解方面的效果不劣于环孢素，在维持蛋白尿缓解方面较环孢素有明显优势[14]。2020年指南中利妥昔单抗已成为一线治疗选择，具体建议为：对于存在至少一项疾病进展危险因素的MN患者，建议使用利妥昔单抗或环磷酰胺和类固醇治疗6个月，或使用以他克莫司为基础的治疗至少6个月。
目前认为采用利妥昔单抗进行治疗易于给药，且毒性较低，有效性可能与细胞毒性药物相似。然而药物使用的最佳剂量尚不明确，可参考的随机对照研究(RCT)的随访时间均偏短。近日陆续有其他多中心RCT研究发表结果，如RI-CYCLO研究和STARMEN研究分别比较了原发性MN患者应用利妥昔单抗和Ponticelli方案的效果，以及他克莫司-利妥昔单抗方案和糖皮质激素-环磷酰胺方案的有效性和安全性[15,16]，为利妥昔单抗治疗方案的选择提供更多的临床依据。
七、免疫抑制治疗启动后的监测和调整
既往我们知道PLA2R抗体与PMN的预后密切相关，可用于PMN病情变化的评估和治疗效果的评价。此次指南具体提出了PLA2R抗体水平的随访时间点为治疗后的3个月和6个月，以及纵向监测其水平变化和治疗方案调整的具体方案，见图2。指南把PLA2R抗体作为随访期间的重要参考指标，而不是尿蛋白和血清白蛋白，可见PMN已经不同于一般肾炎的治疗，从机制到诊断和治疗，无不体现PLA2R抗体的重要性。
综上，MN是老年人肾病综合征的最主要病因，临床症状典型且PLA2R抗体阳性的老年MN患者可暂不进行肾活检；应重视患者的继发因素和风险分层评估、合理选择免疫抑制药物，且方案和剂量的选择应结合个体特异性。尽管新发布的指南参考和指导价值重大，但如何将国际指南结合中国老年人群的实际情况、积极开展老年人MN的临床和科研工作是我们未来共同努力的方向。
引用: 柏云, 裴小华, 赵卫红. 老年人膜性肾病临床诊治的进展 [J] . 中华老年医学杂志, 2021, 40(10) : 1234-1237.
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