沙库巴曲缬沙坦在慢性肾脏病患者中的应用

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）沙库巴曲缬沙坦（sacubitril/valsartan，SV或LCZ696）在高血压及慢性心力衰竭（heart failure）患者治疗中的应用得到多个试验及指南的充分肯定^［1-5］。近几年LCZ696在慢性肾脏病（CKD）患者中的应用逐渐受到肾病科医务人员的关注。作为CKD治疗的新选择，LCZ696在CKD患者中的应用日渐增多，在终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）尤其是血液透析（hemodialysis，HD）及腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）中的研究也逐渐增多。本文总结自LCZ696上市以来其在CKD中应用的相关文献，旨在为肾脏病工作者使用该药物发挥指导作用。

一、 CKD患者中的高血压及心力衰竭现状

1. CKD患者中的高血压现状：我国非透析CKD患者的高血压患病率为67.3%～71.2%^［6］，而透析患者的高血压患病率高达91.7%^［7］。高血压与CKD互为因果。高血压引起肾脏结构和功能的改变，是心血管并发症的主要危险因素。治疗高血压对于降低肾功能进一步丧失和心血管并发症发生风险至关重要^［8］。在CKD患者中，大多数患者即使服用3种抗高血压药物，血压仍不能得到有效控制，不仅在中国，在世界范围内血压控制效果都较差^［9-10］。水钠潴留^［11］、交感神经系统活性增加^［12］、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性增加^［13］和一氧化氮系统生物活性降低^［14］等是CKD患者血压升高的关键机制。因这些机制会相互补偿，即使使用现有抗高血压药物，血压控制仍然较为困难。因此，医学上有必要开发具有良好疗效和安全性且能减缓肾脏疾病进展的降压药。

2. CKD患者中的心力衰竭现状：CKD患者常发生心力衰竭，随着肾小球滤过率的下降，心力衰竭患病率逐渐增加。与肾功能正常［估算肾小球滤过率（eGFR）>90 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］的患者相比，肾功能中度下降［即肾脏病患者预后质量倡议（KDOQI）组织定义的CKD 3期或更高，或eGFR<60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］的患者发生心力衰竭的风险约高3倍^［15］。一项对射血分数下降的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的大型荟萃分析发现，两组55%的患者患有3a期或更重的CKD［eGFR<60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］，随着CKD严重程度增加，心力衰竭的患病率逐步增加，且随着CKD分期严重程度的增加患者死亡风险也在增加^［16］。CKD是心血管疾病（CVD）发展和心血管结局的一个独立危险因素^［17-18］。一项来自美国的数据显示，估计44%的HD患者患有心力衰竭（10%为HFpEF，13%为HFrEF，21%为未确定）^［19］。CVD是ESRD行HD患者最常见的并发症和第一死因，在这一人群中CVD导致的死亡比普通人群高20倍^［20］。

在CKD患者中，心力衰竭的危险因素——长期高血压起了重要作用，随着CKD的恶化，血压控制逐渐恶化，水钠潴留导致过度的前负荷；心肌的改变也增加了心力衰竭的发生，包括左心室肥厚和纤维化等；此外，还有CKD和ESRD特异性影响因素——后负荷（动脉硬化和动静脉瘘的高输出分流）以及其他独立危险因素：神经激素活化、铁利用受损、贫血、缺血、促纤维化因素（如成纤维细胞生长因子23、炎症等）^［21］。

综上所述，加强CKD患者高血压及心力衰竭的管理至关重要。ARNI——LCZ696应运而生，该药物于2015年7月获得美国食品和药物管理局批准上市，并于2017年7月在我国上市，当时批准的适应证为伴有HFrEF的成人患者［美国纽约心脏病学会（NYHA）Ⅱ～Ⅳ级，左心室射血分数≤40%］；2021年6月1日说明书增加了用于治疗原发性高血压这个适应证。LCZ696是一种由沙库巴曲［进入人体后被羧基酯酶快速水解为具有活性的脑啡肽酶抑制剂sacubitrilat（LBQ657）］和缬沙坦（血管紧张素受体阻滞剂）以1∶1摩尔比形成的钠盐复合物。LCZ696高度溶于水，进入人体后其活性产物与蛋白高度结合（94%～97%）^［22-24］。

二、 LCZ696的作用机制

1. LCZ696的生理机制：利尿钠肽（natriuretic peptides）系统具有强大的心血管和肾脏效应，为治疗高血压和心力衰竭提供了一个潜在的重要选择。利尿钠肽系统是一个相似但基因不同的肽家族，包括心房型、脑型和C型利尿钠肽（分别为ANP、BNP和CNP），ANP和BNP通过与鸟苷环化酶耦联的利尿钠肽受体（NPR）A型（NPR-A）和B型（NPR-B）发挥生理作用。NPR的激活增加了细胞内环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP），进而介导的生物学效应包括血管舒张，利钠、利尿，抑制RAAS，抑制内皮素、血管加压素分泌，降低肾小球内压和抗增殖、抗肥厚作用，以及脂质动员在内的生物学效应等^［22］。

脑啡肽酶（也称中性肽链内切酶，neprilysin）在人体中起着降解ANP、BNP及缓激肽的作用，也有助于血管紧张素Ⅱ的分解^［23］。而脑啡肽酶抑制剂（如LBQ657）使利尿钠肽在心力衰竭患者中上调，但它并不能完全阻断RAAS和交感神经系统的激活^［25］。ARNI通过抑制脑啡肽酶降解具有生物活性的利尿钠肽，同时阻断RAAS持续激活的有害作用，从而提高药物的整体利用率^［24］。

2. LCZ696的病理机制：Jing等^［26］把通过外科手术切除肾脏组织的小鼠作为实验对象，评估LCZ696因肾组织减少和高滤过而对肾脏疾病进展的影响，还对比了单独使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗的CKD小鼠，以进一步阐明除针对血管紧张素Ⅱ行RAAS阻断之外LCZ696的任何潜在益处。结果显示，与ARB单独治疗相比，LCZ696治疗小鼠肾功能显著改善，肾小球硬化、小管间质损伤和纤维化得到改善。这些作用可能与残余肾脏中氧化、炎症、促纤维化介质上调的显著逆转和核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）抗氧化途径的改善有关，Nrf2通路的损伤是CKD中氧化应激和炎症的主要原因，LCZ696增加了Nrf2的核转位^［26］。

三、 LCZ696在CKD患者中的药代动力学

健康受试者口服LCZ696后，药物吸收和沙库巴曲（LBQ657的前药）转化为LBQ657的速度很快，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的最大血药浓度分别在0.5 h、1.5～2.0 h和2.0～3.0 h内达到，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的终末半衰期（T_1/2）分别为1.4 h、11.5 h和9.9 h^［27］。在健康受试者中以放射性元素标记LCZ696，尿液中放射性元素占总放射性元素的51.7%～67.8%，粪便中占36.9%～48.3%，沙库巴曲大部分药物以活性代谢物LBQ657的形式经尿液及粪便排出，排出量占总剂量的85.5%^［28］。

Ayalasomayajula等^［29］分析了LCZ696在CKD患者中的药代动力学，根据肾功能不全程度（CrCl公式计算）患者被分为：轻度50～80 ml/min（n=8），中度30～49 ml/min（n=8），重度<30 ml/min（n=6）。在第1～5天给予沙库巴曲缬沙坦400 mg qd后，与健康对照相比，沙库巴曲和缬沙坦的稳态血药峰浓度C_max和药时曲线下面积（AUC_{0～24 h}）无明显变化；然而，无论患者的肾损害程度如何，沙库巴曲的活性代谢物LBQ657的稳态C_max都增加了约60%；在肾功能轻度、中度、重度下降患者中半衰期从12 h（健康受试者）分别增加到21.1 h、23.7 h和38.5 h，AUC_{0～24 h}分别升高2.10、2.24、2.70倍^［29］。作者根据MDRD公式重新计算了eGFR，并将患者分为轻度［60～89 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］、中度［30～59 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］、重度［15～29 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］和ESRD［<15 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］，进行事后分析显示，对于轻度肾功能损害的患者，LBQ657暴露没有影响，但对于不需要透析的中度、重度和ESRD患者，LBQ657暴露分别增加了2.29倍、2.90倍和3.27倍^［29］。缬沙坦的C_max和AUC_{0～24 h}似乎与受试者肌酐清除率无关^［29］。期间无严重不良事件导致研究中止，LCZ696在肾损害患者和健康受试者中普遍安全且耐受性良好^［29］。LBQ657药效持续时间较长，但并不会影响LCZ696的安全性^［29］。

Feng等^［30］分析了LCZ696在HD合并心力衰竭患者中的疗效和药代动力学特性，11例HFrEF或射血分数中间值心力衰竭（HFmrEF）患者分别给予LCZ696 50 mg bid或100 mg bid治疗，并在HD期间和HD间隔日用高效液相色谱-串联质谱法测定缬沙坦和LCZ696的代谢物LBQ657的浓度，发现HD不能清除心力衰竭患者LBQ657或缬沙坦，LCZ696 100 mg bid是安全有效的。

He等^［31］观察了LCZ696在40例PD合并高血压或心力衰竭患者（27例合并高血压，4例合并心力衰竭，9例合并高血压和心力衰竭）中的药代动力学及药效学，服药剂量100 mg bid组患者血浆血药浓度C_max分别为缬沙坦（1 995±1 499）μg/L，沙库巴曲（171±148）μg/L，LBQ657 （13 686±7 418）μg/L。与前述文献报道中健康志愿者^［24］、严重肾功能损害患者^［29］和HD患者^［30］的C_max相比，沙库巴曲缬沙坦100 mg bid治疗期间，这些药物均保持在安全浓度范围内。LBQ657在尿液中的24 h回收率为3.77%，且随着尿量的增加而增加；LBQ657在透析液中的24 h回收率为2.23%，且与服药剂量无显著相关性，表明PD和残余肾功能仅对LBQ657的清除有轻微影响^［31］。

四、 LCZ696对非透析CKD患者的降压效果

一项为期8周、多中心、开放标签的研究^［32］评估了LCZ696 在日本高血压合并肾功能不全［15 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1≤ eGFR<60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］患者中的安全性和有效性，在排除其他降压药影响的情况下，患者接受LCZ696治疗，从100 mg qd开始，若两周后血压控制不充分［平均坐位舒张压（msDBP）≥80 mmHg或平均坐位收缩压（msSBP）≥130 mmHg］且无安全问题（血钾水平>5.5 mmol/L和血清肌酐较基线增加≥20%）或没有与该研究药物增加相关联的潜在安全问题，则剂量可调整为每天200 mg；若患者经过4周的治疗高血压仍未得到有效控制，则剂量可以升高到每天400 mg。从基线到第8周终点，msSBP和msDBP的降幅分别为（20.5±11.3）mmHg和（8.3±6.3）mmHg。治疗剂量高达400 mg qd的LCZ696在中度或重度肾功能损害的高血压患者中的总体安全性与先前研究中轻度或中度高血压患者的安全性相似。

五、 LCZ696对心血管及肾脏病患者的保护作用

一项用随机、双盲方法，8 442例NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级、血浆BNP或N末端B型利尿钠肽前体（NT-proBNP）水平升高以及左心室射血分数（LVEF）≤40%的慢性心力衰竭患者被纳入ARNI和血管紧张素转换酶抑制剂对心力衰竭全球死亡率和发病率影响的前瞻性比较（PARADIGM-HF）研究^［1］显示，与依那普利相比，LCZ696在中位27个月的持续时间内降低了20%的因心力衰竭住院或心血管死亡风险构成的复合终点，降低了全因死亡风险16%；亚组分析显示，eGFR和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）均不影响LCZ696对心力衰竭住院及心血管死亡风险的改善作用，表明LCZ696在CKD患者中具有安全性和有效性^［33］。

中国台湾的真实世界研究^［34］把932例慢性肾功能不全伴心力衰竭（LVEF≤40%）患者分为：A组466例接受标准心力衰竭治疗加LCZ696，B组466例接受标准心力衰竭治疗而不接受LCZ696。15个月随访期间，A组100例患者（21.5%）和B组144例患者（30.9%）发生了心血管原因死亡或首次非计划的心力衰竭住院，A组发生心血管原因死亡或心力衰竭住院的风险比B组低了34%（HR=0.66，95% CI 0.51～0.85，P=0.001）^［34］。在eGFR≥30 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1患者中，与B组相比，接受LCZ696治疗使心血管原因死亡或心力衰竭住院发生风险降低了14%（HR=0.86，95% CI 0.75～ 0.99，P=0.039）^［34］。在严重肾功能损害的患者［eGFR为<30 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］中，与B组相比，使用LCZ696治疗使心血管死亡或心力衰竭住院发生风险降低了28%（HR=0.72，95% CI 0.52～0.99，P=0.041）^［34］。有10.9%的患者处于CKD 4期或5期，相比B组，使用LCZ696 治疗显示出更有利的结局^［34］。然而，在基线收缩压低于100 mmHg的患者中，两组结果差异没有统计学意义（P=0.331）^［34］。随访期间，研究者将A组接受标准心力衰竭治疗加LCZ696治疗患者分为3个LCZ696剂量组：194例（41.6%）剂量增加至至少100 mg，每日2次；201例（43.1%）治疗剂量均<100 mg，每日2次；71例（15.2%）接受剂量降级治疗^［34］。Kaplan-Meier生存曲线结果显示，3种治疗剂量间心血管原因死亡或首次因心力衰竭非计划住院的差异有统计学意义，剂量增加与最佳临床结局相关^［34］。

一项纳入66例伴有左心收缩功能下降CKD患者、随访6个月的研究，患者基线eGFR为（50±19） ml·min^-1·（1.73 m²）^-1 （根据CKD-EPI估算），LVEF为31%±9%，在第1个月和第3个月时，如果患者耐受，则将LCZ696剂量增加至最大剂量。随访结束时，LVEF改善至39%±15%（P≤0.001）。LCZ696治疗1个月后eGFR有所改善［（53±21） ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，P=0.005］，在余下的随访时间内，eGFR保持稳定［随访结束时为（51±18）ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］^［35］。在已接受规律肾脏替代治疗至少6个月，基线LVEF≤40%的49例患者（HD 31例，PD 18例）中，26例接受LCZ696治疗，其余23例接受常规治疗，对照研究显示，LCZ696组LVEF显著改善（45.1%±11.7%比31.3%±5.5%，P<0.001），同时左心室舒张功能也得到改善^［36］。127例合并冠心病和CKD经LCZ696治疗的HFrEF和HFmrEF患者，8个月的回顾分析结果显示，与HFmrEF患者相比，HFrEF患者LVEF升高了27.2%，差异有统计学意义，LCZ696显著改善了HFrEF患者的临床症状、超声心动图参数^［37］。

六、 LCZ696对CKD患者蛋白尿的影响

在日本一项为期8周、多中心、开放标签的研究^［32］中，高血压合并肾功能不全［15 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1≤eGFR和<60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］患者经LCZ696治疗，尿白蛋白/肌酐比（UACR）的几何平均降幅为15.1%，相对于基线，基线UACR>33.9 mg/mmol（大量白蛋白尿）患者的UACR降幅大于基线UACR<3.4 mg/mmol（正常白蛋白尿）和3.4～33.9 mg/mmol（微量白蛋白尿）患者。

在一项关于353例CKD［eGFR<60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］ 合并HFpEF患者随访12周的研究^［38］中，使用LCZ696治疗与使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/ARB治疗相比，使用ACEI/ARB组19.3%患者的尿白蛋白较之前改善（LCZ696组为4.2%），使用LCZ696组尿蛋白水平无显著变化（P=0.063），使用ACEI/ARB组的蛋白尿结局显著优于LCZ696组（P=0.001），且使用LCZ696组eGFR下降速度较使用ACEI/ARB 组更慢（P=0.021）。尽管LCZ696对尿蛋白的改善作用不如ACEI/ARB，但即使在低剂量情况下LCZ696也能有效减缓CKD合并HFpEF患者的肾功能下降和逆转心肌重构^［38］。

Damman等^［39］再次分析了PARADIGM-HF试验，其中有1 872例患者的UACR可通过筛查、随访期间的固定时间间隔获得，他们评估了eGFR和UACR变化以及肾脏和心血管的结果。LCZ696组的UACR高于依那普利组［1.20 mg/mmol （95% CI 1.04～1.36）比0.90 mg/mmol（95% CI 0.77～1.03），P<0.001］^［39］。尽管LCZ696组UACR轻微增加，但LCZ696对心血管死亡或心力衰竭住院的影响不受eGFR、UACR或UACR变化的影响^［39］。

目前LCZ696在尿蛋白的改善方面仍有争议，需要更多的临床研究证据。

七、 LCZ696与ACEI/ARB对肾功能影响的比较

英国心脏肾脏保护三期试验（HARP-Ⅲ）^［40-41］是一项多中心、双盲、随机对照试验，纳入414例eGFR为20～60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1的参与者，他们被随机分配给LCZ696（97/103 mg，bid）或厄贝沙坦（300 mg，qd）。两组基线eGFR分别为34.0（标准误， 0.8）ml·min^-1·（1.73 m²）^-1和34.7（标准误， 0.8）ml·min^-1·（1.73 m²）^-1。12个月时，LCZ696和厄贝沙坦组的eGFR测量值分别为29.8 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1和29.9 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，差异无统计学意义；两组间UACR差异也无统计学意义（研究平均差异-9%，95% CI -18～1）；然而，与厄贝沙坦组相比，LCZ696组的平均收缩压和舒张压分别降低了5.4 mmHg（95% CI 3.4～7.4）和2.1 mmHg（95% CI 1.0～3.3），肌钙蛋白I和NT-proBNP分别降低了16%（95% CI 8～23）和18%（95% CI 11～25）。LCZ696耐受性良好，对肾功能和尿白蛋白的影响与厄贝沙坦相似，但它有额外的降低血压和心脏病变生物标志物的作用^［40-41］。

在一项关于353例CKD［eGFR<60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］合并HFpEF患者随访12周的研究^［38］中，与使用ACEI/ARB治疗相比，使用LCZ696治疗组肾功能恶化（eGFR下降速度）较慢（P=0.021）；肾功能恶化定义为血肌酐升高≥26.5 μmol/L或eGFR下降≥20%。

ARNI与ARB在HFpEF患者整体预后的前瞻性比较试验（PARAGON-HF）中，4 822例患者中有2 341（48.5%）例eGFR为30～60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1。在接受醛固酮受体拮抗剂（MRA）治疗和未接受MRA治疗的比较中，LCZ696与缬沙坦的临床疗效是一致的，但在使用MRA的患者中加入LCZ696而不是缬沙坦单独使用，肾功能（eGFR）年度降幅较小［相比MRA使用者，LCZ696较优，eGFR年度降幅小1.2 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1 （95% CI 0.6～1.7）；相比MRA非使用者，eGFR年度降幅小0.4 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1（95% CI 0.1～0.7），P_交互作用=0.01］，且严重高血钾等关键安全结局的发生率没有增加，这些结果支持LCZ696和MRA联合在HFpEF患者中使用可能增加附加价值^［42-43］。

八、 LCZ696在老年CKD患者中的应用

一项LCZ696在CKD（3b、4期）患者中的研究^［44］共纳入25例，基线年龄（73.2±5.9）岁，eGFR（CKD-EPI）为（29.4±8.3）ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，LVEF为36.4%±8.9%；开始LCZ696治疗后1个月eGFR改善（F=3.396，P=0.019），随访1年时LVEF也改善（P=0.018）；因心力衰竭到急诊科就诊的次数减少，且没有患者需要开始肾脏替代治疗。

一项对54例HFrEF患者的观察分析^［45］中，患者年龄（65.5±11.7）岁，eGFR<60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1的CKD老年患者29例（53.7%），与未使用LCZ696的对照组相比，年龄小于65岁CKD患者使用LCZ696 12个月后肾功能有更大获益，且在老年CKD患者中，LCZ696的治疗剂量更小。

九、 LCZ696在透析患者中的应用

He等^［31］观察了40例服用LCZ696的PD合并高血压或心力衰竭患者的药效，结果显示，相比基线，使用LCZ696后msSBP及msDBP分别下降（19.25±10.32）mmHg和（10.10±8.00）mmHg，心率中位数下降3（0，9）次/min，NT-proBNP中位数下降1 436.5（0，18 198.0）ng/L，LVEF值中位数增加5.00%（-0.25%，9.25%），无药物相关不良反应，治疗前后血液实验室检查等无明显变化。

一项21例中国PD患者（NYHAⅡ～Ⅳ级心力衰竭，LVEF≥50%）使用LCZ696的回顾性分析^［46］显示，与基线水平相比，LCZ696治疗后NT-proBNP水平、心率明显降低，而均未出现药物不良反应。

另有研究表明，47例无严重充血性心力衰竭的ESRD患者接受PD治疗至少3个月，LCZ696（一般为100 mg bid）应用7 d后PD超滤量增加，但目前仍需要更大样本量、更长时间的研究来观察^［47］。

在18例HD合并难治性高血压患者的研究^［48］中，LCZ696 100 mg bid治疗12周，相比基线，msSBP和msDBP降低了20.7 mmHg和8.3 mmHg，NT-proBNP显著降低［3 130（2 244，9 566）ng/L比8 120（3 711，29 300）ng/L，P=0.037］，心肌工作指数（myocardial work index）升高（P=0.026）。这些结果与干体重、贫血和透析充分性无关，LCZ696在这一人群中使用通常是安全的，并提高了他们的生活质量。

一项关于23例ESRD伴HFrEF行透析治疗患者的研究^［49］，LVEF为29.7%±4.4%，患者都从ACEI或ARB转换为LCZ696，其他治疗心力衰竭药物仍继续使用（β受体阻滞剂100%，伊伐布雷定52%），随访中高敏肌钙蛋白T（hsTnT）水平、可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）水平显著降低，LVEF改善至40.8%±10.4%（P=0.002），表明LCZ696可安全降低伴有HFrEF透析患者的hsTnT和sST2水平，并改善LVEF。

十、 LCZ696在CKD患者中应用的风险

Spannella等^［50］的荟萃分析显示，与单独使用肾素-血管紧张素系统抑制剂相比，LCZ696导致肾功能障碍的风险更低。Barbosa等^［51］的荟萃分析也显示，与ACEI或ARB单独治疗相比，LCZ696治疗发生肾脏病事件的风险略低（OR=0.87，95% CI 0.72～1.05），包括严重急性肾脏病事件的风险较低（OR=0.8，95% CI 0.69～0.93）和eGFR的下降幅度也较缓，ACEI/ARB治疗组患者eGFR下降速度更快（平均差-0.58 ml/min，95% CI -0.83～-0.33）；而两组在慢性肾脏事件（OR=0.92，95% CI 0.8～1.05）或高钾血症（OR=1.02，95% CI 0.84～1.23）方面的差异无统计学意义。

意大利的一项回顾性分析^［52］发现，202例HFrEF患者在使用LCZ696治疗时，有近30%患者在治疗后不久（1个月）发生肾功能下降，然而eGFR的降低是短暂的，不会导致疾病预后的恶化。此外，在随访1年时，肾功能较基线有改善的趋势。在心力衰竭治疗方面，医师应了解HFrEF患者在LCZ696治疗后的短期、中期和长期肾功能变化，以及这些变化的临床相关性，以避免不必要地停用LCZ696。但该回顾性分析排除了eGFR<30 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1的患者。

十一、 总结

CKD患者中高血压及心力衰竭的管理至关重要，ARNI通过抑制脑啡肽酶降解具有生物活性的利尿钠肽，同时阻断RAAS持续激活的有害作用，为CKD合并高血压和/或心力衰竭患者的治疗提供了新选择。虽然沙库巴曲的活性产物LBQ657在不需要透析的中度、重度肾损伤和ESRD患者中的累积量较高，在HD中不被清除，在PD中清除极少，但并不会影响LCZ696的安全性。与ACEI、ARB类药物相比，LCZ696可以提高血压达标率，改善心功能，使肾小球滤过率下降速度减慢，使心血管结局得到改善，且无更多不良事件发生。LCZ696与MRA等其他心力衰竭药物可联合使用，且显示出其优越性。LCZ696可在各级CKD合并高血压和/或心力衰竭患者中应用，有效性及安全性可靠。提高依从性及持久性对药物治疗至关重要。目前仍需要足够的随机对照试验研究来进一步探讨LCZ696在CKD患者中的应用。

引用： 何易, 钟慧, 薛痕, 等. 沙库巴曲缬沙坦在慢性肾脏病患者中的应用[J]. 中华肾脏病杂志, 2024, 40(1): 67-73.

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