急性胰腺炎后糖尿病的诊治管理
急性胰腺炎后糖尿病的诊治管理
胰腺外分泌疾病后糖尿病是成年人新发糖尿病的第二大常见类型，主要命名为3c型糖尿病（type 3c diabetes mellitus，T3cDM）和外分泌胰腺糖尿病（diabetes of the exocrine pancreas，DEP），约占成年人新发糖尿病的1.6%[1]，超过1型糖尿病（T1DM）（1.1%）[2]，仅次于2型糖尿病（T2DM）。DEP包括胰腺炎后糖尿病（post-pancreatitis diabetes mellitus, PPDM）、胰腺癌相关糖尿病和囊性纤维化相关糖尿病。其中，PPDM由急性胰腺炎后糖尿病（post-acute pancreatitis diabetes mellitus, PPDM-A）和慢性胰腺炎后糖尿病（post-chronic pancreatitis diabetes mellitus，PPDM-C）组成，PPDM-A占所有胰腺外分泌疾病后糖尿病的61%[3]。荟萃分析显示，急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）首发后1年内新发糖尿病前期和糖尿病的发病率分别高达19%和15%[4]，这不仅严重影响了患者的生命质量，而且显著增加其死亡风险。近年来，国内外越来越多的学者陆续报道了AP后糖代谢障碍的研究，但我国相关研究较少，尚未引起医护人员的广泛关注。因此，本研究对PPDM-A的相关概念与诊断标准、发生现状、不良结局、筛查和管理方面展开综述，旨在为PPDM-A的管理及相关研究的开展提供参考。
PPDM-A的相关概念与诊断标准
1．PPDM-A的相关概念。目前，胰腺外分泌疾病后糖尿病的命名尚未统一，主要包括T3cDM和DEP。根据美国糖尿病协会（ADA）[5]于2014年颁布的糖尿病分型中，T3cDM是指急、慢性胰腺炎，胰腺外伤，胰腺切除术，胰腺肿瘤等胰腺外分泌疾病后的糖尿病，其定义较为广泛。而DEP定义较为精确，由Petrov学者[6]于2017年提出相关概念以及亚组，该分类使PPDM-A独立并区分于PPDM-C。PPDM-A是指既往无糖尿病的个体，在AP首次发作后的继发性糖尿病[6]。
2．PPDM-A的诊断标准。目前，PPDM-A的诊断标准暂未统一。根据中国急性胰腺炎诊治指南[7]和ADA[5]发布的诊断标准，PPDM-A定义为：（1）符合AP诊断标准。（2）排除AP首发前糖尿病与T1DM。（3）AP发作3个月后非同日重复血糖测量结果为HbA1c≥6.5%和/或空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7 mmol/L。我国钱苏皖和童智慧[8]指出，在排除T1DM、AP首发前T2DM和应激性高血糖（既往无糖尿病的个体在AP发作后3个月内的血糖升高[6]）后，既往AP病史并符合糖尿病诊断的成年人都应充分考虑PPDM-A。
值得注意的是，胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）不可作为诊断的必要条件，原因如下：（1）仅约40%的PPDM-A患者合并PEI[9]。（2）在T1DM和T2DM队列中也存在PEI。此外，亟需提高PPDM-A的正确诊断率。一项丹麦的全国性研究显示，在3 418例PPDM-A患者中，45.8%和10.6%被归类为T2DM和T1DM[10]。另一项英国的全国性调查发现，在559例PPDM患者中，87.8%和7.7%被归类为T2DM和T1DM，仅2.7%被正确归类[2]。由此，分析原因：（1）T2DM在一般人群中的患病率更高[1]，糖尿病亚组的临床表现具有相似性。（2）T2DM和PPDM-A的部分危险因素相互重叠[11]，例如肥胖和高三酰甘油血症等。（3）依赖PEI作为诊断的核心标准[6]。（4）尚缺乏经过验证的生物标志物来辨别。错误归类不仅易忽视罹患胰腺癌的高风险，而且无法提供精确的治疗与护理，进一步增加了并发症及死亡风险。因此，医护人员务必警惕新发糖尿病患者是否有既往胰腺疾病病史，是否存在腹痛、脂肪泻等PEI的临床表现[12]，以减少诊断延迟或错误归类。
PPDM-A的发病机制与发生现状
1．发病机制。根据《柳叶刀》所发表的研究显示，PPDM-A的病理机制尚未完全阐明[11]。目前主要包括：（1）AP引起的胰岛细胞损伤。（2）AP诱导的胰腺自身免疫导致β细胞被破坏。（3）脂质代谢异常致使外周胰岛素抵抗。（4）局部和全身炎症反应诱导的胰岛素分泌紊乱。（5）胰岛素-肠促胰岛素轴的中断导致肠促胰岛素激素分泌受损。今后，仍需进一步开展关于PPDM-A发病机制的基础和临床研究，探索有助于鉴别诊断的生物标志物以及相关预防和治疗策略。
2．发生现状。如今，越来越多的研究发现AP后糖代谢异常并非短暂现象，PPDM-A的发病率可能被长期低估。2015年，Shen等[13]首次开展了基于人群的大样本研究，共纳入2 966例AP患者与11 864名普通人群进行匹配对照，结果显示AP后新发糖尿病的年发病率显著高于普通人群2.5倍（aHR=2.54，95%CI 2.13~3.04）。2016年，Lee等[14]学者得出了相似的结果（aHR=2.15，95%CI 1.92~2.41）。荟萃分析显示，AP首发后新发糖尿病前期和糖尿病的5年累积发生率高达37%（95%CI 0.30~0.45）[4]。在AP首发后的第6、12、18和24个月，糖尿病前期的发生率高达23%、34%、43%和45%[15]；在AP首发后的第0.5、1、1.5、2和3年，PPDM-A的发生率为3%、7%、9%、11%和23%[4, 15,16]。
尽管PPDM-A的高发生率已被大量高质量研究报道，但尚未引起我国医护人员的广泛关注。分析原因可能为：（1）早期研究认为，AP后的高血糖状态是一种短暂的应激现象[17]。急性应激、胰腺微循环障碍和儿茶酚胺分泌过多导致葡萄糖代谢中断，使血糖短暂升高，但绝大多数患者能完全恢复[18]。（2）医护人员对AP的关注可能较局限于控制病情进展、降低病死率等，而对远期并发症的重视可能不足，且排除应激性高血糖至少在AP发作3个月后，早期诊断存在一定的难度。（3）我国尚缺乏关于PPDM-A较为完善的流行病学数据以及大样本研究作为循证依据，患者的疾病负担仍待深度挖掘。综上所述，亟需提高医护人员对PPDM-A的关注、更新疾病认知，完善延续性护理。
PPDM-A的不良结局
1．PPDM-A患者的血糖控制欠佳。研究显示，PPDM-A患者5年内血糖控制不良（HbA1c≥7%）的发生率显著高于T2DM（61.9% vs 46.3%），HbA1c水平更高（8.3% vs 7.9%），并且胰岛素的使用概率更大（20.9% vs 4.1%）[2]。此外，PPDM-A的血糖波动性较大，严重低血糖的发生率较T2DM显著增加了3.8倍，即脆性糖尿病。
2．PPDM-A患者的预期寿命较低。与T2DM相比，PPDM-A的平均死亡年龄更轻，全因死亡率和癌症死亡率显著增加了13%和44%[19]。一项全国性研究发现，PPDM-A罹患胰腺癌的风险相比胰腺炎前糖尿病增加了2.3倍[20]，提示AP后新发糖尿病可能是胰腺癌的先兆[21]。与T2DM相同，心血管疾病是PPDM-A最常见的死亡原因，感染性疾病（HR=2.5）和胃肠道疾病（HR=2.6）的死亡风险较T2DM更高[19]。分析原因：（1）AP发作期间胰腺外感染性并发症的发生率高达32%[22]，并且PPDM-A血糖控制欠佳更易诱发糖尿病感染[23]。（2）酒精性肝病是胃肠道疾病最常见的死亡原因，而酗酒者的比例在PPDM中显著高于T2DM（15.0% vs 2.6%）[19]。
3．PPDM-A患者的心理状况堪忧。一项全国性研究发现，PPDM发生精神障碍的风险是无继发糖尿病患者的4.4倍，PPDM-A（HR=7.10）相比PPDM-C（HR=2.97）与精神障碍之间存在更强的相关性，其中，重症和复发性AP是促进精神障碍的危险因素[24]。
关注PPDM-A的筛查
众所周知，血糖筛查对于识别AP后新发糖尿病前期和未诊断的糖尿病至关重要，能帮助早期预防、延缓和控制糖尿病的发生和发展。另外，血糖筛查有利于早期胰腺癌的识别，尤其是PPDM-A高危人群。几项研究均建议对所有AP患者进行血糖筛查，筛查的频率为：AP首发后6个月进行1次HbA1c检测，随后每年进行1次血糖检测[11,15,25]。一方面，尽早在AP队列中确定血糖异常者，能最大化的减少与T2DM混淆；另一方面，PPDM-A患者可能合并PEI[12]，需及时应用胰酶替代治疗。以AP的三级预防策略为依据，新发糖尿病前期是预防和控制PPDM-A的关键窗口期，针对性干预能有效延缓糖尿病前期的发展、降低糖尿病的转化率。值得注意的是，轻症AP同样具有新发糖尿病的高风险[13,14]，护理人员需加强健康教育，即使是轻度病例，以提高患者对远期并发症的认识和防范。
PPDM-A的管理
鉴于PPDM-A患者短期住院、长期居家的现状，护理人员应以自我管理教育和心理支持为主，以改善临床结局、提高生命质量作为管理的关键目标。
1．饮食与生活方式。临床上，常规建议AP患者摄取低脂饮食[7]，然而，PPDM-A在限制碳水化合物的同时是否需要长期遵守低脂饮食还有待探究。研究发现，即使是超重或肥胖的PEI的患者仍存在较高的营养风险[9]，所以，建议根据血糖控制、饮食耐受性和整体健康状况来制订个性化的饮食计划。另外，长期吸烟、酗酒是PEI的高发因素，可能导致β细胞功能恶化和胰岛素抵抗[26]，同时也是促进AP复发和精神障碍的可改变危险因素[24]。因此，应督促患者戒除烟酒、养成良好的饮食及生活方式。
2．心理健康。护理人员务必重视PPDM-A的心理评估，及时缓解由PEI引起的腹痛、腹泻[12]，减少患者痛苦。鼓励家属在日常生活中给予患者更多的家庭关怀，帮助其获得家庭内部的支持，尤其是低血糖发作时及时的察觉和帮助至关重要。另外，还需积极引导患者寻求并利用社会支持，通过构建同伴教育平台来提高信息和情感支持，以缓解患者的心理压力，减少负性情绪，促进创伤后成长。
3．血糖管理。鉴于血糖脆性是PPDM-A的重要临床特征，护理人员应通过认知教育提高患者对低血糖症状的感知，确保患者与照顾者对低血糖防治措施的掌握，普及糖尿病自我疾病管理的相关知识和监测要点，提升糖尿病急慢性并发症的风险感知能力。此外，表现为持续的严重高血糖、短期内体质量减轻和黄疸等症状，需警惕胰腺癌的可能。最后，关注患者的疾病信息需求，鼓励与其照顾者共同加入医院—社区服务网，提供线上问题咨询、完善双向转诊等服务。
4．合理运动。运动疗法应贯穿于PPDM-A管理的始终。规律的运动能改善BMI，调节胰岛素敏感性和全身代谢，预防糖尿病的进展。每周至少进行150 min中等强度的运动,运动前血糖的参考范围为7~10 mmol/L[27]。Hasan等[28]研究指出，糖尿病患者进行高强度间歇运动相比连续性运动可能更加安全，可使血糖下降幅度更小且稳定，但在PPDM-A中的应用效果有待评估。不可忽视的是，一旦形成低血糖恐惧感将阻碍患者的运动意愿，并消极对待血糖的治疗与管理。届时，护理人员应鼓励患者倾诉顾虑并给予正确指导，减轻其心理负担、提高运动积极性。
5．脂溶性维生素。已知PEI引起的消化不良、营养吸收障碍，可使机体内脂溶性维生素缺乏,并导致骨质疏松、免疫力下降、心血管事件风险增高等[12]。此外，脂溶性维生素缺乏可能在PEI与PPDM-A之间发挥中介作用[29]，血浆中25-羟基维生素D3（维生素D的代谢产物）和类胡萝卜素（维生素A原）的水平可能与糖尿病的发生风险呈负相关[30,31]，当α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和总胡萝卜素摄入不足时，AP患者的胰岛β细胞功能指数将显著降低，从而增加PPDM-A的发生率[32]。因此，医护人员应根据患者的具体情况及时补充脂溶性维生素，以改善骨质疏松和胰岛素抵抗等。根据欧洲临床营养与代谢协会[33]指南建议，AP患者每年至少接受一次微量和宏量营养素缺乏的筛查，以避免盲目补充。
6．药物治疗。目前，暂无针对PPDM-A治疗的循证指南，但主要的治疗目标是将FPG控制在3.9~7.2 mmol/L，HbA1c<7%[34]。二甲双胍被推荐为治疗PPDM-A的一线药物，可能促进患者的生存获益。Cho等[35]研究指出，1 000 mg/d的剂量为PPDM的最佳选择，能有效预防胰腺导管腺癌，显著降低死亡风险（aHR=0.51，95%CI 0.36~0.70）。因此，多数专家建议，无论PPDM-A患者是否需要胰岛素治疗，皆应维持使用双胍类药物[36,37]，从低剂量开始，并在4~6周内逐渐调整剂量[35]，以避免胃肠道不良反应。与此同时，使用磺脲类和肠泌素类药物治疗PPDM-A的安全性可能不足,容易诱发低血糖事件[36,38]。今后，仍需开展更多的高质量随机对照研究比较现有降糖药物在PPDM-A中的获益与风险平衡。
胰酶替代治疗是改善PPDM-A合并PEI的首选方案，能有效提高蛋白质和脂肪的吸收，减少胃肠道症状和脂溶性维生素的缺乏[39]。我国推荐成年人初始剂量为25 000~40 000 IU脂肪酶/餐[12]，剂量需按个体疗效增加。最后，重视患者对PEI临床症状的掌握，例如粪便呈泡沫状、浮于水面，常于高脂饮食后出现[12]，以提高患者自我监测的意识，出现上述症状及时就诊。
小结
PPDM-A是AP常见的远期并发症，其发生率较高，但正确识别率较低，提高医护人员对PPDM-A的关注、促进早期诊断对改善患者的预后至关重要。此外，国内外对于PPDM-A的诊断和治疗尚未达成统一的标准，全程管理的难度较高，亟待组建相关专科医生、护士、心理师、营养师等多学科管理团队。最后，国内外关于PPDM-A的干预性研究极少，今后应积极开展大样本、高质量的调查，为临床干预和护理管理提供最佳证据。
引用: 吴晨, 茅兴梅, 向圣晓, 等. 急性胰腺炎后糖尿病的现状及管理的研究进展 [J] . 中国实用护理杂志, 2024, 40(2) : 157-161.