急性呼吸窘迫综合征表型指导精准治疗

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种具有高度异质性的临床综合征，既往虽然有大量的研究，但被临床验证的有效治疗方法主要是支持治疗，其病死率仍高达40%^［1］。2023年ARDS全球新定义增加了未接受气管插管患者低氧血症的诊断标准，并将血氧饱和度/吸入氧浓度（SpO₂/FiO₂）用于低氧血症的定义及严重度评估，进一步扩大了ARDS的诊断人群，有助于在医疗资源受限条件下及时识别ARDS^［2］。无论是柏林定义或是新定义都是仅根据动脉氧分压/吸入氧浓度（PaO₂/FiO₂）或SpO₂/FiO₂的数值判定低氧血症，并没有结合ARDS的病理生理机制，也无法区分具有潜在可治疗特征的ARDS不同人群。2023年欧洲危重病学会指南对ARDS亚组（subgroup）、亚表型（sub-phenotype）和内型（endotype）做出了定义，对应的划分方法分别依据单一变量cut-off值、一系列可观察或测量的多个变量推动的大数据评估法、反映不同功能或病理生理机制的基因或蛋白组学指标^［3］。ARDS全球新定义中对ARDS严重程度的划分实际仅限于ARDS亚组层面。时至今日已发表的文献中涉及的ARDS临床表型实际是基于病因、疾病时程或影像学表现中的单一指标而划分的，并未直接涉及到生理学和生物学方面的信息，ARDS精准治疗应当基于对亚表型乃至内型的认识。

一、传统的ARDS临床表型

1. 病因分型：常见划分方法包括直接肺损伤与间接肺损伤因素相关ARDS，感染与非感染相关ARDS，创伤与非创伤相关ARDS，新型冠状病毒感染（COVID-19）与其他原因相关的ARDS。Calfee等^［4］发现直接肺损伤ARDS患者的血浆肺泡上皮损伤标志物表面活性蛋白D水平更高，而内皮损伤标志物血管紧张素-2（ANG2）、血管性血友病因子（vWF）抗原和炎症标志物白细胞介素（IL）-6和IL-8明显低于间接ARDS患者。Yehya等^［5］发现感染相关的儿童ARDS患者入重症监护病房（ICU）12 h的小儿死亡危险评分（PRISM Ⅲ评分）及儿科ICU（PICU）病死率显著低于非感染患者（15%比24%，P=0.013）。Calfee等^［6］研究发现，创伤相关ARDS患者的血浆细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、vWF抗原、表面活性蛋白D和可溶性肿瘤坏死因子受体-1（sTNFr-1）及90 d病死率均显著低于非创伤ARDS患者，提示创伤相关ARDS较好的预后可能与较轻的肺泡上皮及血管内皮损伤有关。COVID-19相关ARDS（C-ARDS）被认为与经典ARDS具有不同的呼吸力学特征，其肺容积、呼吸系统顺应性（CRS）及肺顺应性（C_L）较大，而呼吸系统顺应性与呼气末肺容积的比值降低^［7］。令人遗憾的是，根据病因划分的临床表型虽然具有一定的预后价值，但没有足够的临床证据显示这种表型划分方法可以区分ARDS患者的治疗反应性。

2. 时间进程分型：Schenck等^［8］将入组第1天PaO₂/FiO₂>300 mmHg和（或）不需要额外的呼吸支持［包括拔除气管插管接受面罩鼻导管吸氧或无需吸氧、T管呼吸、经气管切开处呼吸、持续气道正压（CPAP）≤5 cmH₂O且不需无创呼吸机压力支持模式治疗］且以上状态持续至少48 h的 ARDS患者定义为快速改善型ARDS（riARDS），此型与ARDS>1 d的患者相比使用血管活性药物少、急性生理与慢性健康评分Ⅲ（APACHEⅢ评分）低、60 d病死率显著降低。Sathe等^［9］将入ICU 3 d时仍需要机械通气且PaO₂/FiO₂≤300 mmHg的急性呼吸衰竭患者定义为持续型，其余为缓解型，持续型患者血浆IL-6、IL-8、ANG-2水平和28 d病死率都较缓解型显著升高。Zhang等^［10］的研究表明晚发型ARDS（入ICU超过48 h）与早发型ARDS相比，发病后PaO₂/FiO₂随时间下降趋势更明显，28 d及60 d病死率均显著升高。无论是riARDS或是早发型ARDS都与较好的预后相关，这显示出早期识别及治疗ARDS的重要性，但这种分型方法既不能区分ARDS的潜在机制及个体差异、时间节点的定义在不同研究中变异很大并受到治疗干预的影响，缺乏准确性和稳定性。

3. 基于放射学或超声的ARDS分型：（1）CT分型：非局灶性/弥漫性ARDS与局灶性ARDS相比，前者的肺顺应性和肺压力-容积曲线拐点更低，这多见于间接ARDS患者^［11］。Mrozek等^［12］进行的多中心前瞻性队列研究发现，肺CT表现为弥漫性ARDS的患者血浆肺泡上皮损伤标志物可溶性晚期糖基化终产物受体（sRAGE）水平低于局灶性ARDS患者，但28 d及90 d病死率更高。然而LIVE研究^［13］表明有高达21%的患者发生了影像学分层错误，亚组分析进一步发现影像学分层错误的患者接受个体化机械通气反而导致了更高的90 d病死率。（2）床旁即时超声按照右心功能受累程度分型：急性肺心病（ACP），右心室衰竭（RVF），右心室功能障碍（RVD），与不存在ACP或RVF的患者相比每次心脏超声检查均表现为ACP或RVF的患者生存时间明显缩短，尤其是末次检查为ACP表型的患者具有更高的死亡风险^［14］。RVF［右心室/左心室舒张末期面积>0.6，右心室面积变化率<0.35且心指数<4 L/（min·m²）］与代偿性右心室扩张（右心室/左心室舒张末期面积>0.6，右心室面积变化率>0.25且三尖瓣环收缩期位移>16 mm）的ARDS相比，前者与病死率明显相关^［15］。CT或超声分型对于判断ARDS的严重程度和预后有一定价值，能为个体化治疗提供信息，但存在诊断错误可能，初始分型随病程进展和治疗可能迅速发生变化，同样缺乏稳定性。

二、数据驱动的ARDS亚表型

结合临床资料、血浆生物标志物相关的多个可观察变量，通过聚类分析、潜在类别分析（LCA）、机器学习等数据分析方法建立的ARDS亚表型，有助于识别ARDS患者群体中潜在的异质性，将具有相似反应模式的个体划分为同一潜在类别，使得类别内差异更小，类别之间的差异更大。Liu等^［16］使用ARDS患者的21个临床指标进行聚类分析后划分了3种ARDS亚表型，其中1型的器官功能障碍发生率最低，2型表现为休克和强烈的炎症反应，3型表现为肾功能障碍和酸中毒，且住院病死率最高。使用LCA回顾性分析多项随机对照临床研究的数据已发现2种ARDS亚表型，即高炎症型和低炎症型，前者具有如下特点：血浆炎症因子浓度高、血管活性药物用量大、碳酸氢根水平低、病死率高、不使用有创机械通气（IMV）或者无器官功能衰竭的时间短^{［17, 18, 19］}。又有一项研究结合了呼吸机械力学、气体交换及CT测量的气体-肺组织容积相关的54个变量通过LCA得出另外2种ARDS亚表型，1型为不可复张型，2型为可复张型，2型对标准手法肺复张存在反应性，但ICU病死率更高^［20］。有多项临床研究仅使用可获得的临床资料（包括人口学特征、ARDS危险因素、生命体征及实验室检查结果）作为变量，通过机器学习方式建立了2种ARDS亚表型，即高炎症型和低炎症型，与LCA定义的ARDS亚表型具有高度相似的炎症因子水平及预后表现^{［21, 22］}。基于LCA划分ARDS亚表型需要临床资料联合生物标志物或影像学定量分析等多维度数据，应用这种分析方法建立的亚表型不但有助于预测临床结局，具有一定的时间稳定性，也有助于识别对ARDS治疗获益的人群，但这一分析方法需要的变量参数过多，血浆生物标志物或CT检查难以在床旁实时快速进行，距离临床应用还有一定的距离。机器学习的优势在于仅应用临床常见数据而不依靠生物标志物水平就能快速识别ARDS亚表型，准确度与LCA相似，能为预后判断和精准治疗提供更有用的信息。以上通过数据驱动的ARDS亚表型源于对随机对照试验数据的回顾性分析，是否适用于更广泛的ARDS群体还需要前瞻性研究进一步验证。

三、ARDS的内型

ARDS的内型实际是ARDS亚表型中的一种特殊类型，这种分型依据的指标涉及ARDS发病机制的不同基因、蛋白，理论上准确识别内型是实现精准治疗的前提。通过临床资料和血浆生物标志物相关数据建立的ARDS亚表型，也可称之为高炎症和低炎症内型，涉及的分子包括表面活性蛋白D、vWF抗原、ICAM-1、IL-6、IL-8、sTNFr-1、PAI-1、蛋白C，研究显示高炎症内型病死率高于低炎症内型，接受高呼气末正压（PEEP）、限制性液体管理、他汀类药物能降低病死率^{［17, 18, 19, 20］}。Sathe等^［23］分析了ARDS患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）中14个生物学标记物水平，使用LCA得出了两种内型，其中2型的BALF中IL-6、vWF、sPD-1等所有生物标记物以及总蛋白水平和中性粒细胞比例均高于1型，2型的PaO₂/FiO₂更低、肺损伤评分更高、接受的PEEP更高。已知ARDS患者的ANG2编码基因ANGPT2具有更高比例的全长度ANG2片段，对应的血浆ANG2水平也明显升高，这种基因多样性特征与ARDS易感性相关，而蛋白水平与ARDS病死率有关，通过评估肾素-血管紧张素系统的相关基因和蛋白组学信息区分ARDS内型，理论上能预测ARDS患者对血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂的治疗反应性，未来需要进一步研究探讨^{［24, 25］}。Cao等^［26］发现ARDS患者的血TMEM176B、SLC2A5、CDC45和VSIG8 RNA表达与对照组不同，结合临床基本资料和免疫细胞亚型分析能更好地预测ARDS死亡风险。基于基因转录、代谢组学等建立ARDS内型处于探索阶段，距离临床应用依然遥远，还无法用于指导ARDS的精准治疗。

四、ARDS的精准治疗

ARDS的精准治疗需要临床医师理解这一高度异质性综合征在病因、宿主因素、病理生理学机制上存在差异，传统的临床表型和数据驱动的ARDS亚表型考虑了ARDS的损伤因素、病程、疾病严重程度及损伤模式，对预后和个体化治疗有一定价值，但关于ARDS内型的临床研究证据极度缺乏，精准治疗的目标目前无法实现。现有的临床研究证据显示对于判断治疗反应性有意义的多为数据驱动的ARDS亚表型，涉及的治疗措施包括PEEP、液体管理策略、他汀类药物、糖皮质激素。ALVEOLI研究^［17］数据显示高炎症亚表型使用高PEEP降低了90 d病死率；对FACTT研究^［18］数据分析表明高炎症亚表型采用限制性液体管理显著降低90 d病死率，而这种液体管理策略在低炎症亚表型中则导致病死率升高；对HARP-2研究^［19］数据进行的二次分析则发现高炎症亚表型应用辛伐他汀治疗提高了28 d及90 d生存率；C-ARDS中的高炎症亚表型接受糖皮质激素治疗能降低病死率，而低炎症亚表型应用糖皮质激素反而导致病死率升高^［27］。Wendel Garcia等^［20］对一项接受机械通气的ARDS前瞻性队列研究数据进行回顾性分析发现，可复张亚表型接受标准手法肺复张后肺组织通气增加、顺应性及PaO₂/FiO₂升高、肺泡死腔减少。C-ARDS中的可复张亚表型在接受肺复张前PaO₂/FiO₂、正常通气肺组织量及顺应性均低于不可复张亚表型，但在进行肺复张后其无通气肺组织明显减少，然而其对肺复张的反应性并未对拔除气管插管的时间产生有益的影响^［28］。可见，具有高炎症反应特征的ARDS患者可能更适合应用高水平PEEP、限制性液体管理、他汀或糖皮质激素抗炎治疗，预先判断是否为可复张亚表型后再实施手法肺复张也是合理的。

综上，要实施精准治疗先要实现准确的定义ARDS亚表型甚至内型，尽管生物标志物、基因组学等对于解释ARDS的损伤机制和指导靶向药物治疗存在理论意义，但在床旁进行实时检测受限，而纳入更多的生物标志物、基因组、代谢组学指标，将使得识别具有潜在治疗价值的ARDS人群这一临床目标更加难以实现。使用临床常用数据，结合呼吸力学参数、床旁实时影像等可获得资料进行分析，更深入地探索并验证机器学习等数据分析方法建立的ARDS亚表型，可能为ARDS精准治疗提供实用的信息。

引用：刘一娜, 马晓春. 急性呼吸窘迫综合征表型指导精准治疗[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(15): 1253-1257.

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