糖尿病患者血脂管理中国专家共识 2024
我国的糖尿病患病率呈不断增长趋势，2011—2021年我国糖尿病患者人数已从 9 000万增加至1.4亿［1］。糖尿病危害巨大，是动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的重要独立危险因素，而ASCVD又是糖尿病患者的常见并发症和主要死亡原因。在糖尿病患者尤其2型糖尿病（T2DM）患者中，血脂异常的患病率明显高于非糖尿病人群［2］ ，血脂异常是ASCVD发生、发展和恶化的首要危险因素。
对于糖尿病患者，血脂异常干预应以降低ASCVD风险为主要目标，但目前国内尚缺乏专门针对糖尿病全人群［1 型糖尿病（T1DM）和T2DM患者，≥40岁及<40岁患者］合并动脉粥样硬化风险相关血脂异常的指南或共识。近年来，大量流行病学和临床干预研究结果相继公布，相关临床研究证据也在不断积累和丰富。为更好地规范我国糖尿病患者的血脂管理，中国医师协会内分泌代谢科医师分会和国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会组织相关领域的专家，总结国内外研究进展和专家经验，制定了《糖尿病患者血脂管理中国专家共识（2024版）》。
本共识将证据级别分为A、B、C三级。A级：证据基于多项随机对照试验或Meta分析；B级：证据基于单项随机对照试验或多项非随机对照试验；C级：证据基于专家共识意见和（或）基于小规模研究、回顾性研究和注册研究结果。
糖尿病患者的血脂谱特点及心血管危害
糖尿病患者合并ASCVD相关血脂异常的流行病学
一、T2DM患者
中国 T2DM患者合并血脂异常的比例高于普通人群，同时血脂异常的知晓率、治疗率、达标率低，患者常因自觉症状不明显而未得到充分的治疗和控制。在评估中国T2DM患者心血管危险因素的 CCMR‑3B 研究中，对全国 104 家医院共25 817例门诊 T2DM 患者的血脂异常调查结果显示，42% 的 T2DM 患者合并血脂异常，其中仅 55%接受了调脂治疗，四项血脂指标均达标（TC<4.5 mmol/L， TG<1.5 mmol/L， LDL‑C<2.6 mmol/L，HDL‑C>1.04 mmol/L）的患者比例仅为 12%，其中TC、TG、HDL‑C、LDL‑C达标率分别为36.1%、46.6%、71.9%和42.9%［16］。另一项针对全国主要城市的20家三级医院内分泌科门诊共4 807例40~75岁T2DM患者的横断面研究显示，血脂异常的比例高达67.1%；在血脂异常的T2DM患者中，知晓率和治疗率分别为68.7% 和 55.9%，LDL‑C 达 标（<2.6 mmol/L）率 为39.4%，非HDL‑C达标（<3.37 mmol/L）率为35.9%［17］。
我国开展的多项全国性多中心研究结果大致反映了当前T2DM患者中血脂异常的患病及控制情况不容乐观（附表1），该类患者应特别注意血脂的总体管理，及早干预血脂异常和预防ASCVD。
除了血脂异常患病率高之外，我国T2DM患者的血脂异常还表现出地域差异，可能与各地区经济发展水平、自然条件和居民生活习惯不同有关。西北地区由于经济水平和医疗条件相对较差，患者对疾病的自我重视程度低，加之高碳水化合物、高脂饮食等因素，T2DM患者中血脂异常的患病率高于其他地区［18］ 。
二、T1DM患者
心血管疾病是T1DM患者死亡的主要原因之一。一项纳入了26项研究的Meta分析结果显示，与非糖尿病人群相比，男性T1DM患者中冠心病标化死亡率增加了5.62倍，女性T1DM患者中增加了11.32倍［19］ 。尽管T1DM患者的ASCVD风险增加，但关于该人群血脂异常患病率、知晓率和治疗率的大规模研究相对较少。一项针对中国24个省级行政区共18 976例新诊断糖尿病患者的横断面调查包含了 1 158例成人T1DM患者，其结果显示，新诊断成人T1DM患者中TG>1.7 mmol/L者占29.0%，LDL‑C>2.6 mmol/L者占50.3%，HDL‑C 异常（男性<1.0 mmol/L 或女性 <1.3 mmol/L）者占39.6%［20］（附表1）。
糖尿病患者的ASCVD危险分层与治疗目标
一、糖尿病患者的心血管风险评估
由于糖尿病是ASCVD的重要独立危险因素，血脂异常对糖尿病患者的ASCVD风险影响最大，因此，其血脂管理目标值设定较非糖尿病人群更为严格。为强调糖尿病患者降脂达标，建议根据其病程长短、是否合并ASCVD及主要靶器官损害情况，将糖尿病患者分为超高危、极高危和高危（表1），以便对其ASCVD风险进行评估。
二、糖尿病患者的血脂干预靶点及目标值
（一）血脂干预靶点
糖尿病患者的血脂干预靶点及目标值见表2。
糖尿病患者的降脂治疗策略
糖尿病患者的降脂达标策略包括生活方式干预和药物治疗，具体推荐建议见表3。
二、降胆固醇药物治疗策略
对于所有成人糖尿病患者，尽管健康的生活方式干预为降脂治疗的基础，但仅通过生活方式干预往往难以降脂达标，建议在生活方式干预的同时启动药物治疗，以尽早使降脂靶点达标，减少ASCVD事件。糖尿病患者的降胆固醇治疗策略和流程见图1。
图1 糖尿病患者的降胆固醇治疗策略和流程
降胆固醇药物根据机制可分为三大类，包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂和PCSK9抑制剂。此外，临床上尚有其他降胆固醇药物，如血脂康、胆汁酸螯合剂、普罗布考、脂必泰、多廿烷醇等。本共识着重介绍目前在临床上常用的前三大类降胆固醇药物（表4）。
1.他汀类药物：为降胆固醇治疗的基础药物，通过抑制胆固醇合成限速酶3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶，减少胆固醇合成，从而反馈上调肝细胞表面的 LDL受体，促进肝细胞摄取并清除血液中的LDL颗粒，显著降低血清TC、LDL‑C和ApoB水平。多项研究结果证实，他汀类药物可显著减少糖尿病患者的ASCVD事件（附表2），且临床获益大小与其对LDL‑C的降低幅度呈线性正相关。然而，他汀类药物剂量增倍时，LDL‑C降低幅度仅增加6%，并有潜在不良反应，包括肝功能损害、肌病及新发糖尿病等。
3.PCSK9 抑制剂：主要通过抑制 LDL 受体降解，增加血清LDL的清除而降低LDL‑C水平。目前获批的 PCSK9 抑制剂包括竞争性结合循环中PCSK9的两种全人源单克隆抗体，即阿利西尤单抗和依洛尤单抗，以及靶向 PCSK9 的小分子干扰RNA药物英克司兰。研究结果显示，PCSK9抑制剂（包括依洛尤单抗、阿利西尤单抗和英克司兰）可显著降低糖尿病患者的平均 LDL‑C 水平，降幅达50%~70%［92］ 。同时，PCSK9 抑制剂对其他血脂组分亦有明显改善，可使 TG 水平降低 10%~30%，ApoB 水平降低 35%~41%，Lp（a）水平降低 20%~30%［93‑95］ 。BANTING研究 ［96］ 和BERSON研究 ［97‑98］ 结果进一步证实，PCSK9 单克隆抗体可助力大多数ASCVD 高危/极高危的 T2DM 患者血脂快速达标，安全性、耐受性良好，且不影响血糖水平。
此外，多项大规模临床研究，包括FOURIER研究［81］ 、ODYSSEY Outcomes研究糖尿病亚组分析 ［27］以及 ODYSSEY DM‑INSULIN 亚组分析［99］ 等，均证实PCSK9抑制剂可显著降低糖尿病患者的心血管事件发生风险，且与 LDL‑C 降低幅度呈正相关［93， 100］ 。因此，对于糖尿病合并ASCVD患者，当基线 LDL‑C 水平较高（未使用他汀类药物患者LDL‑C≥4.9 mmol/L；服用他汀类药物患者 LDL‑C≥2.6 mmol/L），预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂治疗难以达标时，可考虑直接联合PCSK9抑制剂治疗［81‑82］ 。PCSK9抑制剂在糖尿病患者降胆固醇治疗中的主要循证依据见附表4。
对于不能耐受他汀类药物，即应用他汀类药物后出现与他汀类药物相关的临床不良反应和（或）实验室检测指标异常的患者，也应考虑使用胆固醇吸收抑制剂和（或）PCSK9抑制剂［28， 83‑85］ 。除以上两类非他汀类药物外，新型降脂药贝派地酸［101‑102］ 通过抑制三磷酸腺苷‑柠檬酸裂解酶，抑制肝脏胆固醇合成［103］，可将 LDL‑C 水平降低达 30%［104］。CLEAR‑Outcomes 研究［102］ 证实，贝派地酸可降低MACE 风险，且总体安全性、耐受性好，无相关肌病、血糖异常等不良反应，也可作为未来他汀类药物不耐受患者的一种选择。此外，脂必泰、多廿烷醇等耐受性良好的降胆固醇药物也可作为他汀类药物不耐受时的替代药物。
使用以上降胆固醇药物使糖尿病患者的LDL‑C 达标后，应明确非 HDL‑C 是否达标。非HDL‑C包含LDL‑C和残粒胆固醇，糖尿病患者残粒胆固醇水平升高与TG水平升高密切相关，降低TG水平是降低残粒胆固醇水平的主要途径。降低糖尿病患者TG水平的主要措施包括严格的生活方式干预、优化血糖管理和必要时应用降TG药物。
三、降TG治疗策略
糖尿病患者的TG管理策略见表5。
糖尿病患者合并高TG血症时，需评估引起高TG血症的其他继发因素，包括甲状腺功能减退症、肾病综合征、慢性肝病和引起TG水平升高的药物等。在纠正以上继发原因的同时亦不可忽略严格生活方式管理。研究显示，强化饮食、运动特别是减重等生活方式管理，不仅有助于血糖控制，还可降低TG水平，同时可将LDL‑C和非HDL‑C水平降低达5%~15%［65， 107］ 。代谢手术作为一种有创的体重管理策略，可显著降低TG和非HDL‑C水平以及ASCVD风险［108‑109］ 。
如在严格生活方式管理下糖尿病患者血糖仍未达标，亦可影响 TG和（或）非 HDL‑C的控制，应进一步优化降糖策略，在促进血糖控制的同时降低TG水平，助力非HDL‑C达标［110‑112］ 。优化降糖策略推荐优先选用可改善血脂谱或心脏预后的降糖药物［113］ ，如二甲双胍、胰高糖素样肽‑1 受体激动剂（glucagon like peptide‑1 receptor agonists，GLP‑1RA）和钠‑葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）。以上三类降糖药物均可改善血脂谱，且各有特点，临床上可根据患者具体情况使用。二甲双胍和GLP‑1RA具有明显的减重优势，可降低糖尿病患者的 TC、TG 和LDL‑C水平［114‑115］ 。而SGLT2i可促进脂肪酸的分解和氧化，减少脂肪合成，主要降低TG并升高HDL‑C水平［110‑111， 116］ ，兼有抗心力衰竭的作用。
若进一步强化生活方式管理以及优化降糖策略仍不能控制TG 水平<2.3 mmol/L 时，根据REDUCE‑IT研究和JELIS研究结果，推荐在降脂治疗方案中加用大剂量二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl，IPE）［51， 105］ 以降低ASCVD风险。由于非诺贝特仅在ACCORD研究的亚组分析中显示出心血管获益［49］ ，而包含二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）的高纯度ω‑3脂肪酸亦仅在Meta分析中显示出降低ASCVD风险的趋势［48］ ，因此，非诺贝特、高纯度ω‑3脂肪酸可作为IPE以外用来管理TG并减少ASCVD风险的次选药物。
流行病学研究结果提示，当TG水平显著升高（>5.6 mmol/L）时，胰腺炎发生风险增加［106］ 。为降低胰腺炎发生风险，可采用贝特类药物、大剂量高纯度ω‑3脂肪酸或烟酸类药物之间的两两或以上联合治疗方案［106］ ，以尽可能降低TG水平。
近年来，血管生成素样蛋白3抑制剂（全人源单抗Evinacumab）和载脂蛋白C3抑制剂（反义寡核苷酸Volanesorsen）等新型降TG药物问世，临床研究结果显示，两者均可显著降低TG水平，同时可降低非HDL‑C和ApoB水平［117‑118］ ，值得期待。
四、降低Lp（a）的治疗策略
降低Lp（a）的新药主要包括载脂蛋白（a）反义寡核苷酸（Pelacarsen）和载脂蛋白（a）小干扰 RNA（Olpasiran、SLN360）。尽管Ⅰ期研究显示两者均可显著降低Lp（a）水平，但大规模、国际多中心、心血管硬终点的临床研究仍在进行中。因此，目前尚无针对Lp（a）治疗的药物应用于临床，对于Lp（a）水平升高的患者，仍以进一步降低胆固醇水平为主。
在降胆固醇药物中，PCSK9抑制剂可将糖尿病患者的 Lp（a）水平降低约 20%~30%，且显著减少MACE发生，可作为临床用药选择［119］ 。而烟酸类药物和载脂蛋白B100抑制剂Mipomersen尽管也可将Lp（a）水平降低20%~30%，但两者均缺乏心血管获益证据，且Mipomersen已于2019年撤市，并不推荐使用［120‑122］ 。
五、降脂药物对血糖的影响及处理策略
目前，降脂药物影响血糖的机制尚未完全清楚。一方面，与降脂药物影响胰岛β细胞本身分泌胰岛素有关；另一方面，与降脂药物影响胰岛素敏感性，继而影响胰腺以外组织器官（如脂肪、肌肉等）的糖代谢有关［123］ 。目前，大规模临床研究或Meta分析结果提示，他汀类药物和烟酸类药物对血糖控制不利并有增加新发糖尿病的风险［72， 123‑126］ 。而胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、普罗布考、贝派地酸、贝特类药物、高纯度ω‑3脂肪酸对血糖调节呈中性作用，部分研究结果还显示上述药物可在一定程度上改善糖代谢、减轻胰岛素抵抗以及脂肪肝［26， 80， 123］ 。胆汁酸螯合剂虽可同时改善糖脂代谢，但降脂效果较弱［27‑28， 127］ ，消化道不良反应较大，我国临床应用甚少。对于降低Lp（a）的新药目前临床研究仍在进行中，其长期应用对血糖的影响尚不明确。
鉴于他汀类药物对心血管的保护作用远大于其对血糖控制的不利效应（HbA 1c 平均升高0.3%或更少）以及新发糖尿病的风险，故不推荐糖尿病患者因血糖控制不良而停服他汀类药物。由于他汀类药物对血糖控制不利的效应和新发糖尿病风险与剂量相关，且不同种类他汀类药物对血糖的影响不同，例如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀在正常人和T2DM患者中对血糖调控均具有类似的不良影响，而匹伐他汀和普伐他汀对血糖调节具有较中性的作用［72， 124‑125， 128］ 。因此，对于糖尿病患者，除了在他汀类药物使用前和使用过程中监测血糖或HbA 1c 外，可在血脂控制达标的基础上，尽量选择临床效价比高的中等强度他汀类药物及对血糖影响较为中性的他汀类药物，以减少其引起的糖代谢异常。若血脂控制不达标，可考虑联用胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂，而不建议增加他汀类药物剂量［27‑28， 80］ 。
研究表明，他汀类药物通过降低肠道生孢梭菌，抑制鹅去氧胆酸向熊去氧胆酸转化，引起肠道GLP‑1分泌减少，从而导致机体糖代谢异常和胰岛素抵抗［26， 80， 123， 129］ ，而联合使用熊去氧胆酸可以逆转他汀类药物引起的糖耐量异常，同时不改变其本身的降脂疗效，提示他汀类药物联合熊去氧胆酸可能成为未来一种新型降脂治疗策略［26， 80， 123， 129］ 。同时，对于糖尿病患者，还应注意减轻体重、合理膳食和优化降糖治疗方案。烟酸类药物可导致糖代谢异常或糖耐量恶化，对糖尿病患者无心血管获益，一般不推荐在糖尿病患者中使用，若必须使用，应定期监测血糖水平［68， 123］ 。
六、降脂治疗过程中的监测
对于首次服用降脂药物者，应在用药4~6周时复查血脂、肝酶、肌酸激酶等指标。如血脂指标能达标，且无药物不良反应，逐步改为每3~6个月复查一次。如治疗4~6周后，血脂仍未达标，需及时调整降脂药物剂量或种类，或联合应用不同作用机制的降脂药物。每当调整降脂药物种类或剂量时，都应在治疗4~6周时复查。此外，鉴于长期服用他汀类药物可能引起糖代谢异常，应同时加强对血糖和（或）HbA1c 的监测［130］ 。
糖尿病特殊人群的降脂治疗
总结与展望
我国糖尿病患者人数居世界之首，有效管理糖尿病患者的血脂异常、降低心血管事件风险对于实施健康中国战略具有深远意义。对糖尿病患者进行ASCVD危险分层，针对不同危险分层确定血脂目标值和降脂治疗方案是糖尿病患者血脂管理的关键。
在糖尿病患者血脂管理方面，尚有一些亟待解决的问题，包括降脂治疗靶标、新型降脂药物的随机对照研究、特殊人群（如T1DM患者、老年患者、儿童和青少年）的降脂治疗方案等。未来还需开展更多包括T1DM和T2DM患者在内的大规模、多中心临床研究，为糖尿病患者的血脂管理提供更多高质量的循证依据。
引用: 中国医师协会内分泌代谢科医师分会, 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会. 糖尿病患者血脂管理中国专家共识（2024版） [J] . 中华糖尿病杂志, 2024, 16(4) : 383-403.
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