脓毒症患者肾脏清除率增加与抗生素血药浓度
脓毒症患者肾脏清除率增加与抗生素血药浓度
脓毒症为感染引起失调的机体反应导致危及生命的器官功能障碍，是全球性高发病率、高病死率的重要疾病之一。随着危重症医学的发展及抢救技术的不断进步，脓毒症患者的病死率逐年下降，但全球每年因脓毒症死亡的人数依旧高达总死亡人数的19.7%[1]。抗感染是脓毒症治疗的核心，恰当的抗生素治疗可以有效改善患者的预后。明确在脓毒症状态下各种抗菌药物药代/药效动力学（PK/PD）的特点，优化抗菌药物的使用是仍需努力的方向。
1 肾脏清除率增加（augmented renal clearance，ARC）与脓毒症
近年来，危重症领域提出了ARC的概念，其特征是肌酐清除率（creatinine clearance,CrCl）增加以及肾脏对药物的清除增强。ARC与脓毒症患者的抗菌药物治疗浓度不足有关，增加了临床治疗失败的风险。虽然目前ARC的临床筛查尚不规范，但必须意识到ARC是影响脓毒症患者预后的重要因素，对优化脓毒症ARC患者的给药策略至关重要。
1.1 ARC的定义与判断标准
ARC指肾脏清除循环溶质能力增强的现象，可以由疾病本身、炎症状态及治疗干预引起，常见于重症感染与创伤。目前成人ARC通常定义为CrCl>130 mL/（min·1.73 m2）[2, 3]，而儿童患者ARC的判断标准至今尚未统一：CrCl、各种抗菌药物的清除率[4]及肾小球滤过率估计值（estimated glomerular filtration rate ,eGFR）[5]都被用作ARC的判断标准。儿童处于生长发育阶段，其肾功能也不断变化，如何判断儿童ARC显得更加困难。相比于固定阈值的ARC判断标准，随患儿年龄变化的ARC判断标准要更加适用于肾功能尚未发育完全的儿童患者。研究数据显示,严重脓毒症患者中ARC的发生率为14.9%～40%[6, 7, 8, 9]。早期识别ARC可有效改善临床治愈率，目前临床上可以采用ARC评分系统[9]与ARCTIC（ARC in trauma intensive care）评分系统[10]对成人患者进行ARC的初步筛查。
1.2 ARC的风险因素
ARC的风险因素为年龄<50岁、男性、体质指数较高、机械通气、创伤性脑损伤、严重创伤、血肌酐水平较低、中性粒细胞百分比较低、序贯器官衰竭（SOFA）评分≤4、心血管疾病、脓毒症等[2, 3,9,11, 12]。Van Der Heggen等[13]在一项对危重症患儿（n=105）的前瞻性研究中提出,男性（P=0.044）、严重感染（P=0.038）是儿童ARC的风险因素。与成人不同的是，儿童患者的年龄越大，发生ARC的可能性越高。Avedissian等[4]的一项针对1~21岁儿童的回顾性研究中指出，年龄>7.9岁的脓毒症患儿发生ARC的可能性更高（>7.9岁17%；≤7.9岁4.6%；P=0.002）。这可能是因为年龄较小的儿童肾功能尚未发育完全，而肾功能的完善是发生ARC的基础。
1.3 ARC的发生机制
ARC的发生机制目前尚未明确，但大多数研究认为系统性炎症反应综合征与肾储备增加和ARC的发生密切相关。脓毒症、烧伤、外伤等因素均可引起系统性炎症反应综合征，由于细胞因子和炎症介质的大量释放导致机体血管阻力降低和心排血量增加，流向肾脏等主要器官的血流量增加，而静脉补液和血管活性药的使用也可以进一步增强肾脏灌注[14, 15]。1983年Bosch等[16]首次描述了肾储备的概念：肾脏为适应病理生理刺激而增加肾小球滤过率（glomerular filtration rate,GFR）的能力。高蛋白饮食[17]、妊娠[18]等刺激因素会导致肾血管阻力降低，肾血流量增加，休眠的肾单位恢复，增强肾脏的滤过能力。两种学说的核心都是肾血流量增加导致ARC。脓毒症早期的心血管特征为“高动力循环”，即脓毒症早期患者心输出量增加，全身血管阻力降低，主要器官的血流量增加[19, 20]。
1.4 ARC的评估方法
GFR是判断ARC的重要指标，但在临床上GFR往往难以直接测量。我们通常采用内源性标志物如血清肌酐的数学模型来计算eGFR，但该方式计算出的eGFR与实际GFR之间存在一定偏倚[11,21]。Udy等[22]的一项前瞻性观察性研究中,使用eGFR的3种估算公式与8 h连续尿肌酐采集测定的CrCl进行比较，发现eGFR的估算公式会明显低估ARC患者的肾功能，而对于肾功能正常或衰竭的患者则会高估其肾功能，这与Baptista等[23]的结论一致。与成人类似，在儿童患者中基于不同GFR计算方法的ARC发生率差异也有统计学意义[21]。相比于通过内源性标志物计算出的eGFR，外源性标志物测量得出的GFR测量值（measured glomerular filtration rate ,mGFR）具有更好的准确性。但其测量方法往往价格昂贵、操作繁琐，或存在放射性暴露，均不宜长期反复使用。常用的外源性标志物包括菊粉、99Tcm-DTPA、51Crm-EDTA、碘酞酸盐和碘海醇等[21]。在临床应用中，两种测量方法均不能及时有效地发现ARC患者，为了准确方便地评估危重症患者的肾功能，越来越多的研究支持使用连续尿肌酐采集测定CrCl[11,23, 24]。目前标准的尿液采集时间为24 h，但对最佳采集时长仍未达成共识，有研究提议8 h测量的CrCl可以同时兼顾可行性与准确性[14,19]。
2 ARC对脓毒症患者抗菌药物浓度的影响
脓毒症目前的治疗重点仍是控制感染，早期适当的抗生素治疗可以有效降低患者的病死率及改善预后[25]。在诊断脓毒症后应首先根据感染部位进行经验性抗菌药物治疗，而后根据病原学检查结果进行针对性治疗或降阶梯治疗[26]。常用的抗生素有糖肽类、β-内酰胺类、氨基糖苷类等，均属于肾脏清除类药物。研究表明ARC会显著提高肾脏清除类药物的清除率[2]，使药物半衰期缩短、最大药物浓度（maximum concentration,Cmax）降低和浓度曲线下面积（area under the curve,AUC）降低，进而引发抗生素浓度降低为亚治疗浓度，极易造成多重耐药菌的出现，导致临床治疗的失败。
2.2 β-内酰胺类药物
β-内酰胺类抗菌药物主要包含青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等。抗菌效果具有时间依赖性，其临床疗效的PK/PD参数为游离的药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比，即%ƒT>MIC[29]。相关研究显示%ƒT>4×MIC时，患者的临床预后较好，并可以有效减少细菌耐药性的产生[40]。
ARC会导致β-内酰胺类药物清除率增加。Casu等[24]的一项针对不同肾功能脓毒症患者β-内酰胺类药物清除率的回顾性研究中，对使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林和美罗培南的患者进行了两次药物治疗监测，认为β-内酰胺类药物清除率与CrCl显著相关（第1次监测r=0.56，P<0.001；第2次监测r=0.63，P<0.001）。另一项关于脓毒症ARC患者的研究也表明，CrCl与美罗培南谷浓度（r=-0.21，P=0.01）、哌拉西林谷浓度（r=-0.28，P=0.0071）之间存在显著相关性[41]。一项恶性肿瘤ARC患儿美罗培南与哌拉西林血药浓度的回顾性研究也指出，ARC与美罗培南和哌拉西林的血清谷浓度有关（P<0.001）[42]。De Cock等[43]在一项针对儿童ARC患者阿莫西林-克拉维酸使用剂量的前瞻性研究中指出，CrCl是阿莫西林-克拉维酸清除率的显著协变量，并证明目前推荐的阿莫西林-克拉维酸给药方案不能使ARC患儿得到有效治疗。
目前在ARC的影响下，大多数患者不能达到有效的抗生素治疗浓度，根据患者情况改变给药方式、剂量可以有效改善临床治愈率，但由于β-内酰胺类药物具有肾毒性，应规范临床给药剂量，避免产生不良后果。Du等[44]在20例婴儿ARC患者中以体重和年龄作为显著协变量建立了头孢硫脒的群体PK模型。基于该模型，对于MIC分别为0.5 mg/L和2 mg/L的细菌，应选择50 mg/(kg·d)每8小时1次和75 mg/(kg·d)每6小时1次的剂量以达到药效学目标。另一项关于头孢唑林在危重症患儿中药代动力学的研究表明，100~150 mg/(kg·d)的剂量是在ARC与肾功能正常的患儿中实现100% ƒT＞4×MIC目标的最佳方案[45]；该试验结果还表明无论病原菌MIC如何，持续输注是ARC患者的最佳给药方案，与其他研究结论一致[42]。
改变药物给药方式如持续输注、延长输注时间或给予负荷剂量可以有效改善脓毒症ARC患者β-内酰胺类药物的血清谷浓度，同时应对患者进行TDM，实时监测患者抗生素血药浓度，以免出现不良后果。
2.3 氨基糖苷类药物
氨基糖苷类抗菌药物是具有长期抗生素后效应的一类浓度依赖性药物，具有较强的耳毒性与肾毒性，主要通过肾脏清除。预测疗效的PK/PD指标为Cmax与MIC的比值，即Cmax /MIC≥8～10或AUC/MIC≥100[29]。
Avedissian等[5]对接受妥布霉素或庆大霉素治疗的118例儿科患者（1~21岁）进行了回顾性研究，通过贝叶斯统计得出血清肌酐与氨基糖苷类药物清除率呈弱正相关（P<0.001），且脓毒症患者发生ARC的风险更高（P=0.048）。ARC同样会导致氨基糖苷类药物的血清谷浓度低于最佳治疗浓度，合理增加药物的使用剂量有助于ARC患者的临床治疗。但考虑到氨基糖苷类药物具有较强的肾毒性与耳毒性，面对MIC过高的菌群时一般会避免使用氨基糖苷类药物。Avedissian等[46]的另一项关于ARC儿童氨基糖苷类药物研究表明，在年龄小于2岁的患儿中，当1<MIC≤2 mg/L时，ARC患者就已经需要高达12 mg/(kg·d)的药物剂量才能达到足够的治疗谷浓度。因此，当MIC>1 mg/L时，应首先考虑联合治疗或使用非氨基糖苷类药物。在使用氨基糖苷类药物时，也同样应采取TDM，以避免高剂量带来的毒性作用。
糖肽类、β-内酰胺类、氨基糖苷类药物的谷浓度均会受到ARC影响，合理增加药物使用剂量以及改变给药方式可以有效降低ARC对药物浓度的影响。由于糖肽类与氨基糖苷类药物的不良反应较大，ARC患者负荷剂量使用时应尽量采取TDM，以免造成肾损伤及耳损伤；β-内酰胺类药物由于毒性较低，可直接根据CrCl进行剂量调整，但条件允许下也应尽量采取TDM[47]。
3 ARC对脓毒症患者的影响及预后
ARC会影响患者肾脏清除抗生素的能力，早期识别脓毒症患者ARC并调整药物剂量可以显著降低临床治疗的失败率。ARC常见于创伤与严重感染，但在不同患者人群中的发病率具有显著差异。一项对脓毒症和多发性损伤患者ARC的前瞻性研究（脓毒症43例，多发性创伤28例）显示，创伤患者（85.7%）ARC的发生率远大于脓毒症患者（39.5%）[9]。
目前多数研究认为ARC是接受抗菌药物治疗的危重患者临床结局较差的原因[12,37]。一项有关ARC与接受抗菌药物治疗的危重症患者临床结局关系的前瞻性研究显示，在标准给药剂量下,ARC会影响患者预后（P＝0.04），持续性ARC患者的治疗失败率（33.3%）相较于短暂性ARC患者（17.4%）更高，且短暂性ARC患者的临床治疗失败率接近于无ARC患者（27.3%），说明持续性ARC是影响患者临床结局的主要因素[12]。
Udy等[8]在一项巢式队列研究中对254例脓毒症患者采取负荷剂量给药，发现ARC组的临床治愈率更高（ARC组73.3%，非ARC组55.0%，P=0.02），这一结果可能与ARC组及时使用了负荷剂量从而保证了有效的药物浓度有关，且与非ARC组SOFA评分更高也有一定关系（试验中ARC组SOFA评分中位数为6，而非ARC组评分中位数为7）。
4 总结与展望
ARC与脓毒症患者抗生素治疗谷浓度不足有关。脓毒症早期患者心输出量增加，主要器官的血流量增加；而脓毒症晚期患者往往心输出量降低，全身血管阻力升高，血液灌注不足导致一个或多个器官衰竭。因此脓毒症晚期患者ARC的发生率可能低于早期患者。脓毒症成人患者的年龄越小,ARC的发生率越高；而儿童患者的年龄越大，ARC的发生率越高，这可能由于年龄较小的患儿肾脏功能发育不全导致。ARC患者在使用抗菌药物时应根据TDM及时调整给药方案，如延长输注时间或增加给药剂量，以提高临床治疗效果。
引用: 李子轩, 刘春峰. 脓毒症患者肾脏清除率增加与抗生素血药浓度 [J] . 中国小儿急救医学, 2024, 31(1) : 62-67.
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