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致心律失常性心肌病的诊断与鉴别诊断

心血管科 淋床医学
2024-08-29

致心律失常性心肌病(arrhythmogenic cardiomyopathy,ACM)是一类异质性很大的遗传型、进展性心肌疾病,临床特征为室性心律失常表现突出,可导致晕厥、猝死和心力衰竭等,与其他继发性心肌病重叠度高。ACM的临床表现具有多样性、基因外显率差异大、年龄相关性表现不同等特点,同时由于超声心动图对右心室功能评估有一定技术上的难度,目前心脏增强核磁技术在ACM诊断上还没有充分普及,临床对ACM的诊断和鉴别有困难。同时,由于患者基因遗传的家族性背景、恶性心律失常发作与猝死相关、心功能不全发生的时间和严重程度差异大,对高危患者及疑似病例进行早期正确的诊断和鉴别并进行猝死的长期预防是临床处理极其重要的一环。

一、ACM的临床特征

根据心室受累部位ACM可以分为右心室为主型,称为致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC),左心室为主型称致心律失常性左心室心肌病(arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy,ALVC)和双心室型。其中ARVC是ACM的一种经典亚型,其病变主要累及右心室,病理改变以心肌细胞萎缩、退行性变并被纤维和脂肪组织替代为特点,最常累及右心室流入道、流出道、右心室心尖部之间形成的发育不良三角区,也可波及整个右心室,伴有右心室扩张和功能障碍。临床以室性心律失常伴或不伴右心室功能障碍为临床特征[1],病程可分为3期,隐匿期、显性心电活动期和终末期,在疾病晚期常出现双心室受累。经典ARVC是编码桥粒蛋白的基因突变导致的常染色体显性遗传病,普通人群发病率为1/5 000~1/2 000,由于漏诊率高,国内确切发病率不明。起病年龄差异较大,平均15岁,也有儿童期早发病例,少数病例起病较晚,早发病例预后较差。ARVC是35岁以下青少年人群室性心律失常以及运动中猝死的第二位常见原因,仅次于肥厚型心肌病[2]

过去认为ACM病变局限于右心室,2008年Sen-Chowdhry等[3]报道一组主要累及左心室的ALVC,部分患者甚至在早期即存在双心室受累。2019年美国国家心脏病理中心报告了5 205例心源性猝死患者,经心脏病理组织学确诊为ACM者202例(占4%),其中有左心室受累者达176例(87%),单独右心室受累仅占13%,单独左心室受累占17%,双心室均受累占70%[4]。这些认识促使我们过去的ARVC疾病谱扩大至ACM或瘢痕相关心肌病[5],不再强调“右心室”这个定位。ACM可早期表现为右心室受累,晚期才出现左心室扩张及心功能不全,这与左心室较右心室心肌厚度高3倍有关,因此左心室壁更能耐受压力改变,左心室扩张较晚[2];实际上在疾病早期也会因桥粒蛋白与左心室骨架蛋白、离子通道蛋白的相互作用造成左心功能不全和左心室起源的心律失常而出现左心室受累,即ALVC。

ACM患者总体基因检测阳性率约50%,大多是编码桥粒蛋白的基因突变,如斑珠蛋白(Plakoglobin,JUP)、桥粒斑蛋白(desmoplakin,DSP)、血小板亲和蛋白(plakophilin-2,PKP2)、桥粒芯蛋白(desmoglein-2,DSG2)、桥粒胶蛋白(desmocollin-2,DSC2);许多非桥粒蛋白基因突变也参与发病,如转化生长因子β-3(transforming growth factor β-3,TGFβ3)、受磷蛋白(phospholamban,PLN)、跨膜蛋白43(transmembrane protein 43,TMEM43)等。基因型-表型相关性分析证明,特定基因型与心脏受累部位或疾病严重性有关,如PKP2基因突变者多表现为经典型ARVC,而DSP和PLN基因突变者左心室改变较为突出;存在PLN基因突变者恶性心律失常事件及终末期心力衰竭发生率更高[1]

二、ACM的分型与诊断

(一)ACM分型

1. 阜外(Fuwai)分型[6]:2019年欧洲心脏杂志发表了根据基因型、临床表现和病理学特征为基础的分型:1型:桥粒蛋白突变型,早期右心室扩大、右心室心律失常表现为主;2型:非桥粒蛋白突变型,同时伴有左心室中-重度功能异常;3型:桥粒/非桥粒蛋白突变相关双心室受累型,常进展为终末期心力衰竭;4型:无已知基因突变,主要为左心室受累,很少或无右心室受累。

2. 心脏节律协会 2019年将ACM定义为一类异质性疾病,病因包括遗传性(桥粒蛋白相关ARVC,ALVC)、系统性(心肌淀粉样变性、结节病)、感染性(Chagas disease)和炎症性的心肌疾病,这一定义包括但超出了传统ACM范畴,强调心律失常是本病的显著特征,可同时伴有心力衰竭等其他表现,并没有将ACM局限于遗传相关的心肌病[1]

3. 2020年帕多瓦大学提出了新的ACM诊断标准,根据ACM病变部位分为经典ARVC、ALVC及双心室受累三型,并制定了相应的诊断标准[7]

4.其他分型:欧洲心脏病学学会根据基因型对ACM进行分型,与Fuwai分型类似;澳大利亚心脏协会2019年发布的ARVC指南仍沿用ARVC这个诊断,没有介绍ACM的概念[8]

我们认为,ACM在病因、遗传、临床和病理等方面有更大的异质性,与传统定义上的ARVC有区别。ARVC是ACM的一个典型亚型,有独特的右心室受累相关的心律失常和心功能不全、心电图特点和影像学表现。

(二)ACM的诊断

目前广泛应用的是2010年改良诊断标准[9]:根据心脏结构改变、组织病理学特点、心电学异常、心律失常、家族史分为主要标准和次要标准,主要标准2分,次要标准 1分,记算总得分≥4分为诊断明确的ARVC,具体见表1。

ACM中除典型ARVC外其他类型心肌病的早期诊断需进行基因检测,不能单纯依据上述标准。2020年提出帕多瓦诊断标准[7],其中ALVC的诊断要点:(1)心电图无其他原因可解释的T波倒置(V5、V6,甚至V4、Ⅰ、aVL)、肢体导联低电压;(2)心电图、Holter、运动中出现持续或非持续右束支传导阻滞(RBBB)图形的室性心动过速(室速)或频发室性早搏(室早);(3)影像学左心室室壁瘤/左心室轻度扩张/左心室轻度收缩功能异常;磁共振成像(MRI)可见左心室心肌广泛延迟强化(心外膜、心肌中层分布)[3];(4)病理可见心肌细胞减少被纤维脂肪组织替代。另外新开展的诊断方法:组织变形成像超声心动、四维CT(4D-CT)或多排螺旋CT(MDCT)、心内低电压标测、电压标测指导下的心内膜心肌活检可提高准确率,用于早期诊断[10]。超声/MRI或4D-CT成像的MDCT进行半自动化心肌变形定量的阳性改变需在大型队列研究进行基因学和多指标的模型验证[5]。对高度怀疑ACM但未满足ARVC诊断标准时,应对左心室进行系统评估,结合基因检测明确诊断。

三、ACM在原发心肌病分类中的地位

世界卫生组织(WHO)/国际心脏病协会联盟(ISFC)1995年的心肌病分类:(1)扩张型心肌病;(2)肥厚型心肌病;(3)限制型心肌病;(4)ARVC;(5)未定型心肌病[11]。2006年美国心脏协会(AHA)将原发性心肌病分为遗传性、混合性(非遗传因素为主)和获得性心肌病。遗传性心肌病是具有遗传背景的原发心肌病,包括肥厚型心肌病(HCM)、ARVC/D、左心室心肌致密化不全、糖原累积病、传导系统障碍、线粒体肌病和离子通道病等[12]。ACM属于合并器质性心脏病的遗传性心律失常。

四、ACM的鉴别诊断

ACM鉴别诊断除依赖临床表现及影像学外,应重视心内膜心肌活检,除右心室心肌活检,必要时还需经动脉(如桡动脉)途径进行左心心肌活检。主要鉴别要点如下:

1.扩张型心肌病(DCM):ARVC终末期以及ALVC与遗传相关DCM临床表现相似,鉴别困难。两者病理表现都有肌细胞数目减少,伴有炎症和纤维化修复的过程。遗传性DCM是异质性疾病,基因突变多累及细胞骨架蛋白(包括中间丝)相关基因,主要表现为间质纤维化,炎性细胞浸润少见[13],首发表现常为心力衰竭,钆延迟增强的比例小,局限于室间隔节段的心肌中层;治疗重点在于控制心力衰竭、提高运动耐量和生活质量等;原发性或继发性DCM缺乏遗传学特征。ACM发病年龄更早,多是桥粒蛋白基因突变,心律失常为突出表现;治疗重点在于控制心律失常与预防心脏性猝死。其中ALVC核磁可见左心室运动减弱、非扩张性、纤维化等左心室重构表现[14],左心室容积和质量更小,射血分数降低幅度相对小,钆延迟增强多见,主要位于下侧壁节段的心外膜伴或不伴室间隔受累;而ARVC的延迟强化多位于右心室游离壁。

2.心动过速性心肌病:特发性、右心室或间隔部起源的室早或非持续/持续性室速,在临床早期多无心脏结构异常或仅右心室流出道轻度扩张,如持续时间长、心律失常负荷高或联律间期短可影响心脏功能,出现右心室扩大、全心扩大,甚至心功能异常;心肌病理主要表现为心肌细胞与线粒体形态改变,线粒体分布紊乱,伴有以巨噬细胞浸润为主的心肌炎症,纤维化少见[15];多数患者血流动力学耐受好,预后好,射频消融治疗心律失常成功率较高,心律失常控制后心脏可迅速缩小。ACM早期心室结构的破坏较局限,左束支阻滞图形的室速可能是唯一表现,晚期有心室扩张、节段性运动不良及室壁瘤等,心律失常起源于右心室不典型部位(如流入道或心尖部,特别前壁心外膜),常呈多源性[16]。心电学指标有右胸前导联T波倒置、epsilon波,高频率的右心室晚电位[17],窦律时V1导联Tp-e间期显著延长等[8,18]。Novak等[19]制订了一种积分鉴别方法:窦性或室性心律时V1~V3导联T波倒置计3分,I导联QRS波时限≥120 ms计2分,QRS切迹计2分,移行导联在V5导联及以后计1分。≥5分提示ARVC,预测总准确率93%。

3.致心律失常性炎症心肌病(AIC):共同病理表现是炎症细胞如淋巴细胞浸润、局部细胞坏死、凋亡等征象[5]。AIC患者可有胸痛、心肌酶升高、合并心律失常和心力衰竭等,急性感染性心肌炎近期常见呼吸道或消化道病毒等感染,之后几周快速出现心律失常,进展性心功能不全等[20],PCR可检测到病毒基因组。由于心肌活检组织多取自间隔部,敏感性不高,三维电解剖定位下的心肌活检可准确识别和定位低电压区,对两者有鉴别意义[21]。需要注意,AIC与心肌病可同时存在,以心肌炎起病,晚期出现心肌病的临床及影像学特征[22]

4.离子通道病:ACM与离子通道病,特别是Brugada综合征有重叠的表型[5]。早期MRI两者均可显示右心室流出道轻度异常,晚期或尸检可发现心脏结构的异常。典型ARVC的心律失常常在用力、负荷运动时发作,室速为单形性,与心内膜瘢痕形成相关,晚期常合并心力衰竭,晚电位阳性率更高[17];而Brugada心电图特征呈动态变化,室速为多形性,发作机制是2相折返,常在休息中发作,与迷走神经兴奋相关高[23],临床无心力衰竭,缺乏特异性心肌病理改变[24],基因检测可发现SCN5A基因的突变。

5.结节病:患者无家族史,有多系统(如肺和关节等)受累表现。心脏改变包括缓慢性心律失常多为Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞,单形或多形室速,常起源于心尖部,可出现心功能不全,心脏影像学可帮助鉴别。鉴别困难时需要三维电解剖标测引导下心肌活检明确非干酪性肉芽肿及心内膜形成瘢痕纤维化。早期诊断和糖皮质激素治疗,疗效好,可减少或避免因心脏瘢痕引起的心律失常及猝死[25]

6.运动员心脏:长期高强度训练发生心脏生理适应性改变,包括右心室重构和轻度扩张,不合并室壁运动障碍及右心功能不全等。无家族史,高强度运动前心电图一般正常,在终止/减少运动量后心脏异常可恢复[26]

五、ACM的治疗

ACM目前尚无治愈手段,首要治疗目标是预防心脏性猝死和延缓疾病进展。症状性心律失常患者的另一治疗目标为减轻室性心律失常负荷[27]。治疗措施主要有:限制运动、抗心律失常药物,射频消融,植入植入型心律转复除颤器(ICD),治疗心力衰竭、心脏移植。

限制高强度运动是治疗的基础[28]。指南建议ACM患者不应该参加竞争性或频繁的高强度耐力运动(以代谢当量衡量运动量大小);对青少年和成年人,基因阳性但无表型者,竞争性或频繁的高强度耐力运动与疾病进展和室性心律失常发生的增加有关。

药物治疗包括抗心律失常与抗心力衰竭药物,β受体阻滞剂(索他洛尔)和胺碘酮是常用药物,可缓解心律失常的症状及作为ICD的辅助治疗,减少室性心律失常发作及ICD放电[1]。抗心力衰竭治疗包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和醛固酮拮抗剂及新型药物(如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂)等。

手术治疗包括导管射频消融、ICD植入、心脏移植。射频消融可以用于心律失常药物治疗不能耐受或无效的患者[29],心内膜结合心外膜消融可提高消融成功率;ICD是最有效的预防猝死措施,用于心脏骤停、持续性室速、晕厥、左心室射血分数≤35%的心脏性猝死高危的ACM患者[1]。由于患者心律失常复杂,ICD的程控困难,并发症发生率也高,医师应充分权衡对患者生存率的潜在影响,与患者共同决定;难治性心力衰竭考虑心脏移植[30]

总之,ACM在病因学、临床类型、基因型等方面均表现出很大的异质性,已超越了传统ARVC的范畴,可累及左心室,甚至以左心室为主,与遗传、心律失常和猝死及心功能不全相关,早期需要重视心律失常患者的心脏结构改变,正确的诊断需依据影像学及基因检测等进行全面的评估,必要时进行心肌活检,减少漏诊和误诊,早期诊断和合理的治疗可能改善患者的预后。

引用: 吕品超, 吴林. 致心律失常性心肌病的诊断与鉴别诊断 [J] . 中华内科杂志, 2022, 61(9) : 1069-1073.

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