糖尿病致肺损伤的相关机制及降糖药对肺疾病的影响
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糖尿病致肺损伤的相关机制及降糖药对肺疾病的影响
糖尿病是一种常见的慢性病。据统计，我国18岁及以上人群糖尿病患病率已从2013年的10.9%增加到2018年的12.4%[1]，其靶器官除了常见的视网膜、肾脏外，还有肺脏。研究表明，与无糖尿病患者相比，糖尿病患者罹患肺疾病（如哮喘、COPD、肺纤维化和肺炎）的风险明显升高，其原因可能与糖尿病患者肺功能降低相关[2]。2010年，VAN DEN BORST等[3]进行的荟萃分析结果显示，与健康受试者相比，糖尿病患者第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）明显降低，且上述变化与BMI、吸烟、糖尿病病程及糖化血红蛋白水平无关。本文主要综述了糖尿病致肺损伤的相关机制及降糖药对肺疾病的影响，旨在为糖尿病合并肺疾病患者的治疗提供参考。
1 糖尿病致肺损伤的相关机制
目前，糖尿病致肺损伤的可能病理生理机制包括胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、低级别炎症、微血管病变、累及呼吸肌的神经病变及蛋白质非酶糖基化。
1.1 IR
糖尿病患者糖代谢紊乱是由胰岛素缺乏及IR两种机制引起的。既往研究表明，胰岛素、IR与肺功能呈负相关，特别是与FEV1呈强负相关[4,5]。一项横断面研究表明，与胰岛素敏感的哮喘患者相比，伴有IR的哮喘患者FVC和FEV1更小[6]。IR可促进脂肪组织中促炎细胞因子释放，导致机体处于促炎状态，加重肺部炎症，进一步影响肺功能[7]。上述结果表明，早期纠正IR可有效预防肺功能降低。
1.2 低级别炎症
研究表明，2型糖尿病患者常伴有低级别慢性炎症[8]。肺损伤与机体炎症状态相关，IL-6及其刺激的C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）可参与肺毛细血管内皮中炎症细胞的激活和黏附[9]，进而导致内皮功能改变、气道损伤及肺功能降低[10,11]。CRP、血嗜酸粒细胞、血中性粒细胞可以反映肺部炎症活动及低级别炎症情况，而其水平又与FEV1、FVC呈负相关[12,13]，提示抗炎可能是糖尿病致肺损伤的有效治疗方法。
1.3 微血管病变
研究表明，慢性高血糖会引起毛细血管内皮细胞基底膜增厚[14]。此外，糖尿病相关微血管病变还会导致肺毛细血管血容量减少、心脏自主神经功能障碍、肺细胞外基质糖基化和氧化应激，导致肺弥散功能明显降低[15]，进而引起肺损伤。
1.4 累及呼吸肌的神经病变
糖尿病常引起包括中枢神经、周围神经、自主神经在内的神经病变，其中自主神经病变会影响肺血管张力，导致肺动脉高压和膈神经病变，进而导致膈肌功能障碍。有学者提出，糖尿病多发性神经病变引起的胸部肌肉损伤促进了限制性呼吸功能障碍[16]。既往研究发现，与正常人群相比，2型糖尿病患者呼吸肌肌力和耐力明显降低，且其与肺总量（total lung capacity，TLC）和DLCO相关[17]。
1.5 蛋白质非酶糖基化
糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）是由还原糖（如葡萄糖）和蛋白质、脂质或核酸中的氨基酸之间的非酶反应形成的一组化合物。既往研究表明，AGEs过量是慢性糖尿病并发症发生的重要机制[18]，其可引起肺胶原蛋白和弹性蛋白的非酶糖基化，导致肺弹性降低[19]。研究发现，特发性肺纤维化患者血清AGEs与肺功能指标（FVC和TLC）呈负相关[20]。晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）在肺组织中大量表达，AGEs可通过上调RAGE而调节炎症反应，当RAGE过表达时表明肺脏可能存在严重的病理改变，如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等。
综上，糖尿病致肺损伤早期可无明显呼吸系统症状，但随着血糖控制不佳及病程进展，肺功能障碍不断加重，并与糖尿病相互作用，故应加强对糖尿病患者的血糖管理及肺功能监测，以减少其肺部相关并发症的发生。
2 常见降糖药对肺疾病的影响
研究发现，降糖药可以通过降低气道上皮细胞紧密连接的渗透性（如二甲双胍）、增加上皮细胞葡萄糖转运（如β-受体激动剂、胰岛素）、降低血糖（如达格列净）而恢复气道葡萄糖稳态[21]，提示降糖药不仅可以控制血糖，还可以作为气道葡萄糖稳态的调节剂，对肺疾病产生影响。
2.1 二甲双胍
研究表明，二甲双胍通过恢复单磷酸腺苷激活蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）活性可有效抑制卵清蛋白诱导的慢性哮喘小鼠模型的气道炎症和气道重塑，并阻止由炎症细胞招募、炎症递质溢出、吞噬细胞增殖、气道平滑肌肥大、上皮下纤维化、新生血管形成引起的肺部病理改变[22]。既往研究表明，与未使用二甲双胍者相比，使用二甲双胍者哮喘相关住院风险和哮喘加重风险明显降低[23]，表明二甲双胍可能是抑制哮喘患者气道重塑的有效策略，且治疗哮喘可以尝试从气道炎症和气道重塑两方面入手。在COPD患者中，二甲双胍对肺气肿进展及肺部炎症反应具有一定治疗作用[24]，但其对COPD急性加重患者是否有积极治疗作用尚未明确[25]。研究证实，二甲双胍可以促进线粒体活性氧的产生及AMPK信号通路激活，进而增强巨噬细胞的杀菌活性，提高细菌性肺炎患者的生存率[26,27]。在特发性肺纤维化患者中，二甲双胍可以通过抑制纤维化标志物表达而减轻肺纤维化；此外，在博来霉素诱导的肺纤维化大鼠模型中，口服二甲双胍还可以抑制吉非替尼导致的肺纤维化恶化[28]，提示二甲双胍可能用于治疗肺纤维化。目前二甲双胍对肺癌的作用尚存在争议。2018年，一项大型队列研究表明，二甲双胍对肺癌患者无抗肿瘤效果[29]。但后来多项研究指出，二甲双胍在包括肺癌在内的多种癌症患者的肿瘤抑制和生存率改善方面具有积极作用[30,31]，其可激活人癌细胞中的AMPK/p53轴、抑制PI3K/Akt信号通路，进而诱导细胞凋亡并抑制癌细胞转移[32]。
综上，二甲双胍可以用于哮喘、COPD、细菌性肺炎、肺纤维化的治疗中，但其在肺癌治疗中的作用尚需要大量研究证据证实。
2.2 胰岛素
研究表明，胰岛素与非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）的发生和发展有关，其可能机制是胰岛素通过激活PI3K/Akt信号通路而发挥致癌作用[33]。胰岛素可通过PI3K信号通路诱导肥大细胞表型改变，增加其活性[34]，同时增加气道高反应性并促进支气管收缩、气道炎症[35,36]。近期一项队列研究表明，胰岛素可增加糖尿病患者哮喘发生风险〔OR=2.23，95%CI（1.52，3.58）〕[37]。因此，糖尿病合并哮喘患者应避免或减少使用胰岛素，以防止哮喘急性加重。
综上，胰岛素与肺癌的发生发展有关，可能引起气道炎症，加重肺疾病，特别是哮喘。目前，吸入型胰岛素的可行性已逐渐成为研究热点，但其对肺部的不良影响可能会影响整体治疗效果。
2.3 过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists，PPARγ）激动剂
PPARγ是一种核受体蛋白，其可调节与脂质、葡萄糖代谢和炎症相关的基因表达[38]。PPARγ及其激动剂噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs）可通过抑制NF-κB通路而阻断NSCLC细胞的增殖和转移，促进癌细胞凋亡[39]；除抗细胞增殖和转移外，TZDs还可以通过抑制生存素合成及增加凋亡诱导因子表达而使癌细胞对抗癌疗法敏感，进而增强顺铂和奥沙利铂的细胞毒性作用[40]。上述研究表明，PPARγ激动剂可能用于NSCLC的辅助治疗。
研究证实，吡格列酮可以通过脂肪酸的氧化作用而逆转小鼠的肺动脉高压，防止其发生右心衰竭[41]；此外，其还可以通过抑制肺泡巨噬细胞中肿瘤坏死因子的产生和肺成纤维细胞中结缔组织生长因子的表达而抑制博来霉素诱导的急性肺部炎症、纤维化[42]，提示PPARγ激动剂可能是治疗急性肺部炎症和纤维化的药物。
2.4 胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂
GLP-1在人类肺脏中表达[43]。有动物实验和体外实验表明，GLP-1受体可有效抑制过敏性气道炎症和病毒性气道炎症，减少气道嗜酸粒细胞、黏液产生和高反应性，并有效降低COPD小鼠的死亡率[44,45,46,47]，提示GLP-1受体激动剂是一种有前途的COPD治疗药物。既往研究表明，GLP-1受体激动剂可以降低肺癌发生风险[48]，但尚缺乏GLP-1受体激动剂用于人类肺疾病的研究数据，这可能是未来的一个研究方向。
2.5 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂
DPP-4是一种细胞表面蛋白，又被称为分化簇26，其在肺脏上皮细胞、血管内皮细胞和肺泡巨噬细胞表面呈高表达[49]，可能是肺疾病的潜在生物标志物。有动物实验表明，DPP-4抑制剂可以介导过敏性气道炎症，并通过DPP-4调节哮喘的常见免疫途径[50]。有回顾性研究结果显示，使用DPP-4抑制剂与未使用DPP-4抑制剂的哮喘患者哮喘控制率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；但该研究为回顾性研究，存在混杂因素，且两组样本量相差较大，故在真实世界中，DPP-4抑制剂是否具有控制哮喘的作用，仍需要大样本量的前瞻性研究进一步证实。
LIU等[51]研究表明，维格列汀对细胞增殖、纤维化相关蛋白和炎症因子具有抑制作用，从而可以减轻肺纤维化，且可能通过调节巨噬细胞和自然杀伤细胞的活性而发挥抗肿瘤作用。肺纤维化作为目前临床治疗的难题，DPP-4抑制剂可能为其治疗提供新的思路。由于DPP-4的作用与肿瘤部位、组织学类型、肿瘤微环境和辅助因子相关[52]，故其对肺癌的作用尚需要进一步研究。
综上，DPP-4及其抑制剂已被证实在肺疾病中发挥重要作用，如肺纤维化和哮喘。因此，靶向DPP-4可能为肺疾病提供一种新的治疗思路。
2.6 胰岛素促泌剂
XU等[53]研究表明，磺脲类受体1（sulfonylurea receptor 1，SUR1）在NSCLC组织中呈高表达，其可促进NSCLC细胞生长，而格列本脲以SUR1为靶点，可抑制NSCLC细胞生长、细胞周期进展、上皮间质转化和转移，进而发挥抗癌作用。CUI等[54]研究表明，格列本脲可有效减少卵清蛋白诱导的哮喘小鼠支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞及辅助型T细胞2（T helper 2 cell，Th2）相关的细胞因子，如IL-5、IL-13，从而减轻气道炎症和气道高反应性，提示格列本脲可能用于治疗哮喘。
2.7 钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂
日本一项研究发现，SGLT2可在人类肺腺癌组织中表达，而SGLT2抑制剂卡格列净可能通过抑制细胞周期进程而影响肺癌细胞增殖和DNA合成[55]，提示SGLT2可能是肺癌的治疗靶点，而调控细胞周期是SGLT2抑制剂的抗癌基础。一项大型荟萃分析表明，SGLT2抑制剂与11种呼吸系统疾病（如COPD、哮喘、睡眠呼吸暂停综合征等）的发生风险降低相关[56]，但其在肺疾病中的作用机制尚需进一步研究。
3 小结
近年来，糖尿病与肺脏之间的关系越来越多地引起人们的关注。高血糖的促炎特性使其在肺血管、气道和肺实质的慢性非特异性炎症性疾病中起重要作用，2型糖尿病患者普遍存在肺功能下降，易并发多种肺疾病，且肺疾病又与糖尿病相互影响，因此，早期诊断糖尿病可有效预防肺疾病的发生、发展。此外，除胰岛素之外的大多数降糖药被证实可以通过减轻炎症、降低气道高反应性、促进癌细胞凋亡等机制而对肺疾病产生积极影响，而胰岛素可能对肺疾病产生消极影响。
引用: 戚萌, 刘璐, 杨淑梅, 等. 糖尿病致肺损伤的相关机制及降糖药对肺疾病的影响 [J] . 实用心脑肺血管病杂志, 2022, 30(10) : 120-124.