血小板减少患者发生血栓的机制及其治疗
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血小板减少患者发生血栓的机制及其治疗
凝血与抗凝血是复杂且受到严格调控的生理过程，以维持机体内环境稳态，保证血液正常流动，防止出血或者血栓形成。血小板在止血与血栓形成过程中发挥至关重要的作用。当血管损伤后，血小板黏附于血管内皮层下暴露的细胞外基质，互相聚集并形成血小板栓子，从而达到止血的目的。人体血小板计数的正常参考值为(150～450)× 109/L，目前普遍将血小板减少定义为血小板计数<100×109/L。血小板减少通常以机体凝血功能障碍与出血为特点。当患者的血小板计数>30×109/L而未合并其他出血危险因素时，通常很少发生自发性出血，并且轻微创伤及手术相关出血的发生风险也很小。在患者血小板计数<20×109/L时，其出血风险增加，并且出血的严重程度与血小板计数降低程度呈正相关关系。偶有某些疾病患者伴血小板减少及血栓，这使临床医师面临同时治疗血栓与血小板减少的矛盾。在血栓性微血管病患者的微血管内，血小板广泛聚集形成微血栓，引起血小板大量消耗，血小板计数重度降低，此时患者可无出血表现或者仅有皮肤出血等轻微表现[1]。免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)及恶性肿瘤等疾病导致的血小板减少，患者在出血的同时仍可伴有血栓形成。如何选择与掌握对伴血小板减少患者的抗血栓治疗，以同时避免出血或者血栓形成，已成为临床亟待解决的现实问题。为了更好地处理上述临床问题，笔者拟就不同疾病中血小板减少与血栓的发生机制及抗血栓治疗的研究现状进行阐述如下。
1 血小板减少并发血栓
1.1 ITP合并血栓
ITP是一种经典且常见的出血性疾病。Sarpatwari等[2]对英国全科医学研究数据库(United Kingdom General Practice Research Database，GPRD)的1 070例慢性ITP成年患者和4 280例非ITP成年患者的病例资料进行分析发现，随访期间(中位随访47.6个月)慢性ITP患者首次动脉血栓(arterial thrombosis，ATE)与静脉血栓(venous thrombosis，VTE)累积发生率分别为4.1%(44/1 070)与2.9%(31/1 070)，而非ITP患者首次ATE、VTE累积发生率分别为3.0%(128/ 4 280)与1.9%(84/4 280)。Boyle等[3]研究结果显示，9 976例ITP患者中，1 762例接受脾切除术，其VTE发生率为4.3%(75/1 762)，而未经手术者仅为1.7%(140/8 214)。Rodeghiero等[4]纳入13项罗米司亭(romiplostim)治疗ITP患者临床研究数据进行分析发现，患者血栓发生率为5.9%(39/653)。因此，ITP患者虽以出血为常见临床表现，但是仍有少部分患者可发生ATE和(或)VTE，并且脾切除术治疗可增加血栓形成风险。血小板减少与血栓形成并不矛盾，出血与血栓之间的平衡极为微妙。
⑤ ITP的治疗措施，如脾切除术治疗及血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin-receptor agonists，TPO-RA)，增加ITP患者血小板计数的同时，也增加患者ATE、VTE发生风险。因此，虽然ITP以出血为常见临床表现，但是血小板减少并非血栓的保护因素，治疗过程中对存在血栓高危因素的患者，仍需警惕其ATE或者VTE的发生。
1.2 恶性肿瘤并发血小板减少及血栓
恶性肿瘤并发血小板减少较为常见，以化疗所致血小板减少(chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT)最为常见，通常患者的血小板计数<50×109/L。血液系统恶性肿瘤患者，由于骨髓浸润，感染，移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)及肝功能障碍等原因，亦可导致血小板减少。一项纳入609例实体瘤和淋巴瘤患者的回顾性研究结果显示，治疗过程中患者的出血发生率为9%(55/609)[9]。恶性肿瘤患者出血发生机制尚不能解释为抗凝过度，但是血小板减少与出血风险增加密切相关[10,11]。当恶性肿瘤患者的血小板计数<10×109/L时，其出血风险显著增加，甚至需要预防性输注血小板制剂以预防出血[12]。另一种常见肿瘤并发症为恶性肿瘤相关血栓(cancer-associated thrombosis，CAT)，已成为导致恶性肿瘤患者死亡的第二常见原因。文献报道，约20%的VTE与恶性肿瘤相关，并且恶性肿瘤患者VTE发生风险是非恶性肿瘤者的4.0～6.5倍[6]。这可能与以下因素有关：肿瘤组织分泌促凝物质，如组织因子、促凝素等激活凝血过程，并活化血小板[7]；肿瘤压迫血管；肿瘤治疗相关的大手术、留置静脉导管、化疗、生物制剂或者激素替代治疗等。血液系统恶性肿瘤中发生VTE的风险显著增加，发生率为2%～18%，而其他恶性肿瘤的发生率为0.6%～7.8%，这些血液系统恶性肿瘤患者常伴有血小板减少[8]。恶性肿瘤患者并发血小板减少时不仅存在出血风险，同时也存在较大VTE发生风险。
1.3 系统性红斑狼疮并发血小板减少及血栓
血小板减少是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)患者的常见临床表现，也是SLE的诊断标准之一。一项纳入9 091例SLE患者的Meta分析结果显示，aPL呈阳性患者的血小板减少发生率为21.0%，较aPL呈阴性者的15.1%显著增加(OR＝2.28，95%CI：2.10～2.90)[16]。SLE患者抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)相关血小板减少发生率甚至可达20%～50%[17]。SLE患者aPL相关血小板减少可能为多因素所导致，如患者体内可能存在血小板表面糖蛋白的自身抗体导致血小板破坏增加、血小板生成减少、血小板聚集增加或者假性血小板减少症[17]。虽然SLE患者血小板减少程度多为轻、中度，但是仍存在血栓形成风险。美国一项纳入1 930例SLE患者的研究结果显示，22%(426/1 930)的患者合并ATE或者VTE [18]。希腊一项研究纳入144例aPL呈阳性SLE患者的研究结果显示，患者血栓发生率为20%(29/144)，并且以VTE为主[18]。aPL可激活内皮细胞，上调黏附分子及炎症因子的表达水平，并且分泌血栓素A2促进血栓形成。同时，aPL还可以通过抑制抗凝血酶、稳定纤溶系统及凝血酶等途径形成血液高凝状态。当aPL呈阳性SLE患者的血小板严重减少时，又存在潜在的出血风险，如肺泡出血、蛛网膜下腔出血及肾上腺出血等，其出血机制可能与免疫复合物沉积和诱导细胞凋亡所致的微血管损伤相关[19]。意大利抗磷脂抗体登记中心(Italian Registry of Antiphospholipid Antibodies)研究结果显示，319例APS患者中，25%(80/319)发生血小板减少，但是仅有4例发生严重出血。在32例血小板严重减少(血小板计数<50×109/L)的患者中，9%(3/32)发生血栓，6%(2/32)存在出血并发症[20]。上述研究结果均表明，aPL呈阳性SLE患者极易并发血小板减少，但是由于aPL的促凝作用，患者同时存在较高的血栓形成风险。
2 血栓并发血小板减少
2.1 急性冠脉综合征合并血小板减少
绝大多数急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者是由于斑块浸润或者破裂引起冠状动脉血小板聚集，并形成血栓从而导致心肌缺血或者梗死。因此，抗血小板治疗是ACS患者急性期的基本治疗方案。有效的抗血小板治疗对ACS患者的心肌缺血有益，但是同时也增加其出血风险。多项研究结果显示，ACS患者30 d院内大出血发生率为3.0%～8.3%，ST段抬高型心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围手术期出血学术研究会(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)分型≥3型者的出血发生率为6.4%(44/687)[13]。ACS治疗期间可并发血小板减少，其中高危ACS患者血小板减少发生率可达21.3%(79/371)。其原因可能是肝素、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂引起的免疫抑制，也可能是由于PCI或者主动脉内球囊反搏(intraaortic balloon pump，IABP)引起消耗性血小板减少或者急性心力衰竭引起巨噬细胞清除血小板增加[14]。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂多用于PCI围手术期，具有强烈的抗血小板作用，少数患者在接受药物治疗后数小时内迅速发生严重的血小板减少，并且可引起致死性出血[15]。双重抗血小板治疗可降低血管支架内血栓形成和自发性缺血的发生风险，但是可增加出血风险。对合并血小板减少的ACS患者，如何进行抗血小板治疗已成为一个棘手的临床问题，因此在抗血小板治疗和降低出血风险之间取得良好的平衡非常重要。
2.2 肝素诱导血栓及血小板减少
目前，普通肝素(unfractionated heparin，UFH)和低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)被广泛应用于各类住院和门诊患者的抗凝治疗中。肝素诱导的血小板减少(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)是肝素治疗过程中最主要的并发症，而血栓形成为其常见临床表现。据估计，在接受治疗剂量UFH的患者中，HIT发生率为0.1%～5.0%，而HIT相关血栓发生率可高达50.0%[21,22]。HIT患者可发生ATE、VTE和微血管血栓，其中VTE较常见，其发生率为ATE的4倍[21,22]。HIT是一种由血小板因子(platelet factor，PF)4抗体引起的血栓前状态，PF4抗体能够识别与阴离子肝素结合的阳离子PF4复合物，并在血小板表面形成PF4-肝素-PF4抗体免疫复合物。后者与血小板FcγⅡa受体交联，以肝素依赖的方式激活血小板[23]。血小板活化、血栓形成和PF4-肝素-IgG免疫复合物被清除，均可导致血小板计数下降。而自身免疫性HIT(autoimmune HIT，aHIT)为HIT的一种亚型，即使在无肝素情况下也可形成PF4-聚阴离子复合物抗体，该大分子免疫复合物可明显活化血小板，即肝素非依赖性血小板活化，导致出现严重血小板减少(血小板计数<20× 109/L)，弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，以及ATE、VTE[23,24]。
2.3 血栓性微血管病变合并血小板减少
临床常见的血栓性微血管病变为DIC，而血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)和溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)较为少见，3者均是由于血栓形成过程中血小板消耗过多导致血小板计数减少。DIC是一种极端形式的凝血系统激活，促发微血管纤维蛋白沉积和微血栓形成，并且引起凝血因子和血小板耗竭，从而导致DIC患者出现严重的出血并发症。50%～60% DIC患者的血小板计数<30×109/L，10%～15%患者的血小板计数<50× 109/L[25]。TTP的主要临床表现是严重的血小板减少(通常血小板计数<30×109/L)和微血管病性溶血性贫血。文献报道，约60%的TTP患者可出现脑缺血相关症状，约25%患者出现心脏缺血表现，以及约35%患者发生肠系膜缺血[26]。TTP是由于血管性血友病因子裂解蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs, member 13，ADAMTS13)严重缺乏而导致血小板黏附超大vWF多聚体，聚集并形成富血小板的血栓。而HUS是一种以血管内溶血、血小板减少和急性肾衰竭为特征的血栓性微血管病。产志贺毒素的大肠埃希菌(Shiga toxin-producing Escherichia coli, STEC)引起的HUS和非典型溶血尿毒综合征(atypical HUS，aHUS)均可活化补体系统，并通过补体在血小板膜上形成膜攻击复合物，从而激活血小板，并且增强凝血系统形成微血栓，同时可出现血小板减少及组织损伤等表现[27]。
3 血小板减少与血栓的治疗选择
虽然ITP是常见的获得性出血疾病，但是仍存在一定血栓形成风险。血栓形成风险主要受年龄，高血压、糖尿病、高脂血症等合并症，以及脾切除术、TPO-RA治疗的影响。ITP患者接受TPO-RA治疗时血栓形成风险较高，ATE、VTE均可发生。通常情况下，血小板计数低于安全范围(血小板计数<30×109/L)的ITP患者仍以出血表现为主，但是同时需警惕治疗过程中的血栓形成风险[5]。这也需要临床医师引起注意，ITP诊疗中均存在治疗相关不良反应，应在患者存在出血风险时进行合理治疗，而非一味将血小板计数提升到正常水平作为治疗目的。需要权衡ITP患者治疗的获益和风险，将提升患者生活质量作为最终目标。
对于不同类型恶性肿瘤患者，其VTE发生率不尽相同，如胰腺癌、胃癌、子宫癌、肾癌、肺癌、原发性脑肿瘤及血液系统恶性肿瘤患者的VTE发生率较其他类型肿瘤高。但由于恶性肿瘤患者的VTE的总体发生率较低，对此类患者进行预防性抗凝治疗无益。临床医师可依据恶性肿瘤患者的血小板计数、D-二聚体水平、深静脉置管及既往血栓病史，考虑采用不同的治疗策略，并根据患者具体病情进行调整。当血小板计数>50×109/L时，患者自发性出血风险较低，常规剂量的抗凝治疗通常是安全的[28]，但是应考虑其他影响出血的因素，如凝血酶原时间延长、既往出血史、血小板减少的持续时间和程度、功能性血小板缺陷和凝血功能障碍等[8]。Napolitano等[29]对恶性肿瘤患者进行的回顾性研究分析发现，当患者的血小板计数介于(30～50)×109/L时，抗凝治疗可能增加其出血风险，因此采取预防剂量或者减低剂量(减低剂量50%)抗凝治疗相对较安全，但是抗凝有效性不明确；当血小板计数<30×109/L时，患者出血风险明显增高，此时应考虑再次减低抗凝药物剂量(减低剂量75%)或者直接停用抗凝药物，若此时发生血栓，则可改用其他方法干预，如预防性输注血小板，当血小板计数恢复至安全范围(血小板计数≥30×109/L)后，再联合应用预防剂量或者更低剂量的LMWH，以及放置下腔静脉滤器。
对于SLE患者通常不推荐预防性抗凝治疗，SLE患者继发APS时存在较高VTE发生风险，当其合并血小板减少时并不能降低血栓形成风险。但是为保证抗凝治疗的安全进行，治疗血小板减少仍是必要的。对高风险SLE合并APS患者(即aPL三重阳性、狼疮抗凝物或者抗心aPL高滴度)，在血栓形成的高危期(妊娠期或者脾切除术后)建议采取预防剂量的抗凝治疗。文献报道，低剂量阿司匹林具有一定预防血栓形成的作用[31]。当SLE患者血小板计数>50×109/L时，可考虑正常使用预防及治疗剂量的抗凝药物；当血小板计数<30×109/L时，可予低剂量UFH治疗或者停用抗凝治疗，同时积极治疗血小板减少。由于此时血栓或者抗凝相关出血均有可能危及患者生命，因此需密切监测凝血常规检查指标，保证抗凝治疗的安全性[20]。
针对ACS患者并发血小板减少的抗血小板治疗目前仍是一个难题。阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂是ACS双联抗血小板治疗的基本组成药物。双联抗血小板治疗可降低ACS患者自发性缺血和支架内血栓的发生，但是增加出血风险。当ACS患者血小板计数介于(50～100)×109/L时，对于未行PCI且无明显出血风险的患者，推荐采用75 mg/d氯吡格雷或者低剂量阿司匹林单药抗血小板治疗。而对于行PCI的患者，建议PCI术后1个月内予阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，并且在短期双联抗血小板治疗时常规应用质子泵抑制剂，后续建议使用单药抗血小板治疗[30]。当患者血小板计数<50×109/L或者存在活动性出血时，建议停止所有抗血小板治疗并避免PCI[30]。而当患者合并肿瘤等高血栓形成风险疾病时，可考虑将抗血小板治疗的血小板计数停药阈值放宽至<30×109/L[12]。
HIT及aHIT患者较为特殊，虽然临床表现为血小板减少，但是实际机体处于严重的高凝状态，通常合并以VTE为主的血栓[23]。aHIT患者的血小板计数通常<20×109/L，但是这并非抗凝治疗禁忌症，患者通常需要更高的抗凝治疗药物水平控制高凝状态[24]。目前，HIT及aHIT的治疗原则均是立即停用肝素(UFH和LMWH)。而大部分aHIT患者即使停用肝素，aHIT的病理过程仍不会中断，并持续增加高凝风险[21,24]。此时可考虑采用IVIG及替代抗凝治疗[23,24]。替代抗凝治疗包括直接凝血酶抑制剂、直接FⅩa抑制剂和磺达肝癸钠，早期应避免维生素K抑制剂的应用。选择替代抗凝治疗时必须考虑患者的肝、肾功能及药物成本等，并且通过监测纤维蛋白原和D-二聚体水平，评估抗凝治疗是否充分[24]。
目前，DIC的治疗基础仍是针对原发疾病的治疗。对于危重、非出血性DIC患者，推荐采用UFH或者LMWH预防VTE，但是不推荐用于出血风险高的患者。对于血小板计数<50×109/L且有活动性出血的DIC患者及血小板计数<20×109/L的出血高风险患者，可以考虑输注血小板制剂支持治疗[32]。TTP及HUS患者均可形成血小板性血栓，但是抗血小板治疗，如阿司匹林、双嘧达莫等由于缺乏有效研究证据，目前临床均不推荐。TTP的治疗基础为血浆置换(therapeutic plasma exchange，TPE)，同时可联合免疫抑制剂或者CD20单克隆抗体治疗。当出现危及患者生命的出血时可予血小板输注，但是需注意存在加重血栓形成的风险。HUS治疗以TPE及脏器支持为主，抗凝及抗血小板治疗对疾病转归均无明显影响，血小板的输注甚至可延长TPE治疗时间[33]。aHUS早期可使用依库珠单抗(eculizumab)阻断补体途径，而STEC引起的HUS为自限性疾病，大部分患者对依库珠单抗治疗反应不佳[27]。
4 总结
在某些疾病患者中，血栓与血小板减少虽然互相矛盾，但是却常同时发生，而不论是出血或是血栓均有可能导致危及生命的风险，并且在治疗上通常也相互矛盾。不同疾病合并血小板减少时，应严格对患者出血及血栓形成风险进行评估，依据临床情况选择不同的抗血栓治疗，或者可将血小板计数提高到安全水平，保证抗血栓治疗安全进行。总体而言，对于血小板计数≥50×109/L的患者给予抗血栓治疗是相对安全的，而血小板计数介于(30～50)×109/L时，目前临床抗血栓治疗未达成共识，尚需更多的临床数据加以讨论及探索。血小板减少的主要危险是导致出血，但是血小板减少并不能阻止血栓的发生，应结合患者疾病类型、血小板计数及合并症的具体情况，综合判断出血与血栓形成风险，进行个体化治疗。