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脑血管病的介入诊疗进展
脑卒中是目前导致人类病死的第二位原因，与心脏病、恶性肿瘤构成人类三大致死性疾病。脑卒中也是成人首要的致残疾病，为家庭及社会带来沉重负担。近年来，脑血管病的诊疗技术得到了长足发展，例如脑血管造影技术、抗凝及抗血小板治疗方案、颈动脉内膜剥脱术及颈动脉支架植入术等，在脑血管病治疗领域均具有里程碑的意义。尤其是2015年报道的，前循环近端闭塞患者进行血管内治疗（endovascular treatment，EVT）并最大限度缩短CT扫描到血管再通时间试验（ESCAPE）、急性神经功能缺损患者延长时间窗溶栓后联合动脉治疗试验（EXTEND-IA）、Solitaire支架取栓治疗急性缺血性卒中试验（SWIFT PRIME）、8 h 内前循环卒中Solitaire取栓与标准药物治疗比较试验（REVASCAT）、急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的EVT多中心随机临床试验（MR CLEAN）5大研究的结果［1, 2, 3, 4, 5］，确立了血管内再通的一线治疗地位。此后一系列针对病程超时间窗患者EVT、后循环大血管闭塞EVT以及颅内血管狭窄或闭塞的择期介入治疗等领域的研究均有进展。本文作者就脑血管病介入诊疗最新进展进行综述，为脑血管病介入诊疗的开展和深入研究提供参考。
对于AIS，在有条件的中心，跨越静脉溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）直接取栓，是否安全有效，依然是有争议的话题。卒中EVT前静脉注射阿替普酶的随机试验（MR CLEAN-NOIV）研究［6］结果显示：单独使用EVT组与IVT+EVT治疗组90 d mRS评分差异无统计学意义，两组症状性脑出血发生率相似。此后在中风4.5 h内血管内取栓与IVT联合血管内取栓的对比研究（DIRECT-SAFE）结果［7］同样未能证明单独血管内取栓治疗是有益的。2023年9月，一项旨在评估单独EVT与IVT+EVT非劣效性的荟萃分析［8］，从1 081项随机研究中选出了符合分析条件的6项研究，共2 313例患者，其中EVT组1 153例、IVT+EVT组1 160例，结果并未证明单独EVT非劣于IVT+EVT；但结果提示未来的研究可以聚焦于个体差别、IVT延误或缺失对桥接治疗潜在获益的抵消等方面。而对于替奈普酶（tenecteplase，TNK），早在2018年，缺血性卒中机械取栓前使用TNK与阿替普酶的对比研究中发现：发病后4.5 h内接受治疗的缺血性卒中患者，机械取栓前使用TNK与使用阿替普酶相比，再灌注发生率更高，功能恢复更好［9］。近年来TNK与阿替普酶治疗大血管闭塞性卒中的安全性和有效性研究（AcT Trial）［10］、TNK与阿替普酶在急性缺血性脑血管事件中作用的研究（TRACE-2 Trial）［11］结果表明：对于符合标准IVT但不符合或拒绝血管内取栓的缺血性卒中患者，TNK疗效不逊于阿替普酶。由于TNK相对于阿替普酶，仅需一次静脉团注即可完成溶栓，进一步缩短了溶栓时间。但对于大血管闭塞患者，跨越TNK直接取栓能否获益尚无定论。基于此，2022年重新制定的《中国急性缺血性卒中早期血管内介入诊疗指南2022》［12］中提出，对于发病4.5 h内的急性前循环大血管闭塞卒中，符合条件的推荐IVT-血管内介入的桥接治疗模式（Ⅰ级推荐，A级证据）。在能够快速启动EVT的卒中中心，经过充分评估的病例，不进行IVT直接EVT是可行的，但临床获益有待于进一步证实（Ⅱ级推荐，B级证据）。
EVT是治疗大血管闭塞引起AIS的一线治疗方法。EVT的疗效与病变部位的侧支循环状态有关。发病时间在6～24 h的缺血性卒中血管内治疗对比内科治疗研究（MR CLEAN-LATE）［13］证实，经CTA或MRA证实的前循环闭塞患者，根据CTA侧支循环分级即可判断超窗（症状发作后6～24 h）再通可获益的患者。2021年的一项研究发现，无论临床-影像不匹配组还是灌注-梗死不匹配组，EVT均能改善患者神经功能预后。当发病时间窗在6～24 h内，AIS患者出现临床-影像不匹配时，EVT可明显获益。另一项研究发现在接受EVT的AIS患者中，侧支循环状态越好，功能恢复和疗效越好，但与治疗时间窗无关。因此，卒中早期应根据影像显示的侧支循环情况对缺血半暗带进行评估，不能单纯依赖时间窗；应科学地选择符合适应证的患者进行EVT，以提高救治成功率并减少并发症［12］。对于大面积梗死的患者，急性脑卒中大面积缺血的血管内治疗研究（RESCUE-Japan LIMIT）［14］发现，发病时间≤24 h，但Flair序列梗死灶未显影的大核心梗死患者，EVT仍可获益。而血管内治疗急性大面积脑梗死试验（ANGEL-ASPECT）研究显示［15］，大面积脑梗死患者在发病24 h内进行EVT的结局优于单独药物治疗，但颅内出血更多。对影像证实的大核心梗死患者进行的血管内（取栓）治疗与药物治疗的随机对照试验（SELECT2）中，178例被分配到取栓组，174例被分配到单纯药物组。主要和次要临床结果方面，第90天改良Rankin量表中位评分取栓组4分，单纯药物组为5分。Wilcoxon-Mann-Whitney的优势概率为0.60（95%CI：0.55～0.65），有利于血管内取栓的广义优势比为1.51（95%CI：1.20～1.89；P＜0.01）。其中取栓组20.3%的患者、单纯药物治疗组7.0%的患者可生活自理。单纯药物组患者不良预后可能性更高（RR=2.97，95%CI：1.60～5.51）。取栓组37.9%的患者可独立行走（治疗90 d后改良Rankin量表评分为0～3分；RR=2.06；95%CI：1.43～2.96）［16］。2023年发表的血管内机械取栓治疗急性缺血性卒中伴大面积梗死的多中心、开放标签、随机试验（TENSION）研究中，125例患者接受机械取栓、128例接受单独药物治疗。在第一次计划的中期分析后，该试验因有效而提前终止。在第90天，机械取栓组比单纯药物治疗的mRS评分更好，病死率较低。症状性颅内出血患者中，7例（6%）为接受取栓患者、6例（5%）为单纯药物治疗患者，两组差异无统计学意义［17］。这说明对大面积缺血性卒中患者，EVT比药物治疗效果更好，但可能会导致出血并发症。脑中等血管是指血管管腔直径0.75～2.00 mm的脑动脉，中等血管闭塞（medium vessel occlusion，MeVO）再通方法仍在探索中。有报道，对MeVO卒中患者，北美64.5%的介入医师会采取即刻EVT、欧洲51.4%的介入医师会采取此措施，总体比例是59.2%；不行即刻EVT的原因包括：获益太小、缺乏证据、闭塞部位位于远端等［18］。Sabben等［19］的一项多中心研究发现，大脑后动脉EVT的预后并不优于单纯药物治疗，且症状性颅内出血及病死率高。Nguyen等［20］研究发现，与药物治疗组相比，EVT组视力完全恢复的概率更高；但90 d mRS评分差异无统计学意义，且EVT组脑出血和病死率更高。这提示中远端血管再通方法的研究在未来还有很长的路要走。
近年来，后循环闭塞再通的话题备受关注。椎基底动脉闭塞的EVT与标准药物治疗的比较（BEST）研究结果显示，两组患者获益差异无统计学意义［21］。而Langezaal等［22］的研究结果显示，在基底动脉闭塞引起的卒中患者，EVT和药物治疗在患者神经功能恢复方面差异无统计学意义。但这两项研究结果均受到较高跨组率影响，按照符合方案集分析结果，不排除EVT的实质性益处。因此，急性椎基底动脉闭塞EVT试验（ATTENTION）研究优化了BEST的设计，将入组患者以2∶1的比例随机分入血管内取栓组和IVT组，卒中发作后12 h内血管内取栓组的90 dmRS评分优于IVT组，但有脑出血的风险［23］。亚组分析提示：年龄＜80岁、美国国立卫生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≥20分、闭塞部位在近端、非颅内动脉粥样硬化性狭窄的患者获益更大。同时急性基底动脉闭塞EVT临床试验（basilar artery occlusion chinese endovascular trial，BAOCHE）发现，在卒中症状发作后6～24 h就诊的患者，应用SolitaireTM 颅内取栓支架取栓治疗可使患者获益。EVT组90 d mRS评分良好的占比高于标准药物治疗组，颅内出血发生率有升高趋势，但病死率有降低趋势。对试验亚组分析结果提示发病时间窗在6～12 h，NIHSS评分为10～20分，pc-ASPECT评分脑桥中脑指数为2的患者获益更大［24］。ATTENTION研究和BAOCHE研究共同证明了EVT治疗对于后循环闭塞与前循环闭塞同样有效。动脉内阿替普酶与安慰剂对大血管闭塞AIS患者成功取栓后预后的影响（CHOICE）研究［25］共纳入121例急性大血管闭塞性缺血性卒中患者，结果发现：90 d后mRS评分为0～1患者中，阿替普酶组36例（59.0%）、安慰剂组21例（40.4%），表明动脉内阿替普酶治疗与良好预后相关（校正后风险差异18.4%；95%CI：0.3%～36.4%；P=0.047）。90 d后病死事件，阿替普酶组5例（8.2%）、安慰剂组8例（15.4%）（风险差异为-7.3%；95%CI：-19.3%～4.6%）；颅内出血，阿替普酶组19例（31.1%）、安慰剂组18例（34.6%）（风险差异为-3.9%；95%CI：-21.2%～13.4%）；症状性颅内出血，阿替普酶组为0、安慰剂组2例（风险差异为-3.8%；95%CI：-13.2%～2.5%）。颅内出血事件阿替普酶组例数高于安慰剂组。机械取栓联合动脉溶栓这一方案为大血管闭塞的介入治疗提供了新思路。
近年关于机械取栓围手术期用药的问题备受关注。替罗非班治疗无大中型血管闭塞的脑卒中研究（RESCUE BT）［25］结果表明，EVT前经静脉使用替罗非班并不能显著改善大血管闭塞性卒中患者的临床结局。对其亚组分析结果提示，经静脉使用替罗非班可使大动脉粥样硬化型卒中患者获益。一项丁基酞治疗急性缺血性卒中疗效与安全性的随机临床试验［26］，共有1 216例符合入组标准的患者被纳入研究，其中827例（68.0%）为男性，中位（IQR）年龄66岁（56～72岁）。共有607例被随机分配到丁苯酞组，609例被随机分配到安慰剂组。结果显示丁苯酞组56.7%的患者（344例）、安慰剂组44.0%的患者（268例）在90 d内神经功能均恢复良好；在90 d内发生症状性颅内出血转化及病死等严重不良事件，在丁苯酞组为10.1%（61例）、安慰剂组为12.0%（73例），安慰组的风险高于丁苯酞组（OR，1.70；95%CI：1.35～2.14；P＜0.01）。血管再通后的围手术期血压管理目标值随机对照试验（BP-TARAGET）［27］及机械取栓后强化降压的第二次随机对照试验（ENCHANTED2）［28］结果显示：在急性缺血性卒中和前循环大血管闭塞以及EVT后成功再灌注的患者，强化收缩压（SBP）100～129 mmHg并不能减少术后24～36 h的脑内出血；且强化降压较中等强度降压术后90 d神经功能预后良好的占比下降，急性缺血性卒中机械取栓再通后应避免SBP＜120 mmHg。这提示AIS患者围手术期血压过低，并不会使患者获益。AIS行EVT后的血压管理研究（BEST-II）将符合条件的患者随机1∶1∶1分配至160 mmHg ≤SBP≤180 mmHg、140 mmHg ≤SBP＜160 mmHg和＜140 mmHg组，在入组后1 h内启动血压管理，必要时以尼卡地平作为首选降压药物进行血压管理。研究结果表明，较低的SBP管理目标（SBP＜140 mmHg或140 mmHg ≤SBP＜160 mmHg）与较高的SBP管理目标（160 mmHg≤SBP＜180 mmHg）相比，未达到研究预先设定的无效性标准。因此，不能证明较低的术后血压管理目标值是不利的。但研究结果提示该类患者从较低的SBP管理中获益的可能性较小［29］。急性缺血性卒中患者EVT后强化降压与常规降压比较研究（OPTIMAI-BP）［30］，共纳入韩国19个卒中中心的306例，接受了EVT治疗大血管闭塞的急性缺血性卒中，且术后mTICI≥2b（部分或完全再通）的患者。其中，302例（99.0%）完成了试验。强化管理组实现功能独立的比例（39.4%）低于常规管理组（54.4%），差异有统计学意义（风险差异为-15.1%，95%CI：-26.2%～-3.9%；校正OR为0.56，95%CI：0.33～0.96；P=0.03）。强化组症状性脑出血发生率为9.0%，常规组为8.1%（风险差异为1.0%，95%CI：-5.3%～7.3%；校正OR为1.10，95%CI：0.48～2.53；P=0.82）。3个月内与指数卒中相关的病死率在强化组为7.7%、常规组为5.4%（风险差异为2.3%，95%CI：-3.3%～7.9%；校正OR为1.73，95%CI：0.61～4.92；P=0.31）。这些结果均提示，对于AIS实现血管内再通的患者，应避免强化降压管理。
关于颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）的EVT是否优于标准药物治疗仍然存在争议。2013年的颅内动脉狭窄支架植入术与强化药物治疗的比较研究（SAMMPRIS）［31］和2015年颅内支架治疗缺血性卒中研究（VISSIT）［32］均提示EVT组的卒中及病死复合终点事件发生率高于对照组，差异有统计学意义；且终点事件主要发生在围手术期。Wingspan支架系统上市后监测研究（WEAVE）及Wingspan颅内支架1年血管事件和神经功能研究（WOVEN）［33, 34］结果提示，对于有经验的医师及经过筛选的患者，ICAS介入治疗预防卒中复发及病死复合终点事件发生率明显下降。中国血管成形及支架植入术治疗症状性重度颅内动脉狭窄研究（CASSISS）［35］，对于ICAS导致的TIA或缺血性脑卒中患者，在药物治疗的基础上联合支架治疗与单纯的药物治疗相比，30 d内卒中或病死的风险以及30 d至1年内责任血管区域卒中的风险差异无统计学意义，但依然未能证实ICAS接受介入治疗的患者能从中获益。如何对ICAS患者进行评估、筛选，选择合适的干预方式，这将成为未来研究的新课题。对于已接受介入治疗的ICAS患者，术后卒中复发的主要原因是，支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR），采用标准裸金属支架（bare metal support，BMS）治疗。WOVEN研究［34］及中国ICAS支架置入术注册登记研究的数据统计发现：随访期1年ISR率依然高达27.7%。为探讨药物涂层支架（drug eluting stents，DES）是否能降低有症状的重度ICAS患者的ISR和卒中复发风险，颅内药物洗脱支架和颅内金属裸支架治疗ICAS的安全性和有效性试验（NOVA）结果显示，与BMS相比，DES降低了重度ICAS患者的ISR和缺血性卒中复发的风险。但DES组30 d内卒中及病死率大于对照组。因此，有必要进一步研究DES的安全性和有效性［36］。
对于无症状的单侧或双侧颈动脉严重狭窄患者，颈动脉支架植入术（carotid artery stenting，CAS）或颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy，CEA）均可恢复血流通畅并降低长期脑卒中风险。两种术式的手术相关致残性卒中或病死率约1%。CAS和CEA治疗无症状严重颈动脉狭窄患者比较研究（ACST-2）［37］，对比了CAS与CEA对致死或致残性卒中的长期影响，发现对于无症状重度颈动脉狭窄患者，长期随访结果显示两者差异无统计学意义。随着无症状颈动脉狭窄的药物治疗（best medical treatment，BMT）不断规范，疗效越来越得到认可；但对CEA或CAS的确切获益情况尚不清楚。无症状中重度颈动脉狭窄的最佳干预方式（SPACE2）［38］研究对CEA+BMT、CAS+BMT及单独BMT方法进行比较，在5年随访期内，治疗后30 d内发生卒中、病死的情况3种治疗方法差异无统计学意义。但由于样本量小，对此结果的解释还应谨慎。临床上常使用的颈动脉支架有3种，开环支架、闭环支架、双层颈动脉支架。开环支架支撑强、网孔大，容易造成组织脱垂；闭环支架支撑弱、网孔小，容易造成贴壁不良。这两种均为单层支架，双层颈动脉支架（double-layer carotid stent，DLS）可弥补二者不足。使用cguard支架系统的CAS前瞻性研究1个月结果（IRONGUARD 2）表明，在临床实践中使用DLS是安全的；并且在长达12个月的随访中，通过OCT评估发现，使用DLS比传统单层支架血栓脱落更少、对再狭窄处的斑块覆盖更佳、不良神经系统事件的发生率最低［39］。
RCT研究是循证医学的基础，但是RCT研究通常受覆盖人群有限、入组要求严格及术者操作差异等因素限制。所以，注册登记数据库研究对RCT研究起到了很好的补充作用。MR CLEAN-R是代表性的急性缺血性卒中EVT数据库，对于未纳入RCT的患者给出了答案。MR CLEAN-R数据库的研究发现，对于RCT适应证以外的小众人群，如肿瘤、青年、儿童卒中患者取栓和术前mRS＞3分患者的取栓可获益。此类研究拓展了获益群体，但样本量小、证据级别低，可以作为RCT前的探索性研究［40, 41, 42, 43］。对于样本量适中，证据级别中等，进一步行RCT研究意义不大的群体，如对大脑后动脉、大脑中动脉分叉部位、M2段的闭塞再通的研究，RCT的外延性不足，可以通过注册登记研究弥补［44, 45, 46］。对于评估及预测方面，MR CLEAN-R研究证明了基于临床资料及影像资料与医工、AI技术相结合，开发的预测模型或相关软件，对于血管破裂、侧支循环的自动化评估以及急性脑梗死的发生、预测的有效性和安全性［47, 48, 49］；对于颈动脉蹼与卒中的复发风险、无效再通的可能原因、围手术期血压管理等方面问题，MR CLEAN-R建立关联性分析，探索影响因素，以便进行基础研究和机制探索［50, 51, 52］。脑卒中的诊疗，从药物治疗到神经介入临床获益的需求，促进了治疗理念的更新。未来，临床一线的神经科医师在复杂的临床实践中面对新问题，将会提出新需求、产生新想法、创建新格局、设计规范的临床研究，共创脑血管病诊疗的未来。引用：刘锐, 朱武生, 刘新峰. 脑血管病的介入诊疗进展[J]. 中国研究型医院, 2024, 11(2): 31-37.06.师兄和俺建立了资分享群，邀您互相交流，微信gabstudy点击阅读原文，进入书籍书店，用完记得收藏哦，下次更方便。