万古霉素致免疫性血小板减少症的诊治
万古霉素致免疫性血小板减少症的诊治
患者女，68岁，因“乏力、纳差伴反复发热2年”于2023年4月20日入住东南大学附属中大医院肾内科。
患者2年多前因乏力、纳差于当地医院就诊，诊断为“慢性肾脏病5期”，开始接受每周3次的维持性血液透析治疗。
2年来患者反复出现发热，多数为透析后发热，无明显规律性，伴畏寒寒战，一般2 d后体温可自行恢复正常，未予重视。
入院1个月前患者再次出现发热，热峰40 ℃，伴乏力，无咳嗽咳痰、腹痛腹泻等症状，为进一步诊治收住入院，入院诊断“慢性肾脏病5期；发热查因”。
既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病及脑梗死等慢性病史；否认肝炎、结核和伤寒等传染病史；否认重大手术、外伤及输血史；否认食物、药物过敏史。个人史、家族史无特殊。
体格检查：体温39 ℃，脉搏88次/min，呼吸19次/min，血压158/74 mmHg。患者神志清，精神可，慢性病面容，全身皮肤黏膜无黄染、丘疹、瘀斑及瘀点。心肺和腹部查体未见明显异常。双下肢轻度凹陷性水肿。右前臂可见一约5 cm的陈旧性手术疤痕，内瘘处可扪及震颤，杂音响。
实验室检查：
结核感染T细胞检测、血培养及鉴定、真菌D葡聚糖定量G试验、曲霉菌免疫学试验、抗中性粒细胞胞质抗体+抗核抗体系列、病毒8项及肿瘤相关指标等检查未见异常。
胸部CT平扫结果：（1）双肺多发结节，部分结节钙化；（2）双肺通气/灌注不均，双侧胸膜局限性增厚；（3）心脏增大，动脉粥样硬化。
左下腹壁包块穿刺活检：纤维结缔组织内见淋巴浆细胞及少量中性粒细胞浸润，可见少数肉芽肿病灶，个别肉芽肿病灶中央坏死，分子病理结果示结核分枝杆菌阴性。
诊治经过：
继续维持性血液透析治疗。
同日继续静脉途径补充血小板3 U。考虑患者不排除免疫性万古霉素相关血小板减少症，行血浆置换，隔日1次（从2023年5月6日至12日，共4次，18 000 ml/次）清除血小板抗体，直至血小板恢复正常。
在血浆置换基础上，5月10日起开始皮下注射重组人血小板生成素（特比澳）15 000 IU 每天1次。
一周后患者外周血血小板逐步恢复正常，双下肢瘀斑、瘀点消失。
截至2023年5月15日，复查血小板计数104×10 9/L，患者病情好转。
治疗期间，患者未出现耳毒性、红人综合征等其他万古霉素不良反应。
结合临床，考虑为继发性免疫性血小板减少性紫癜；万古霉素致血小板减少症（vancomycin-induced thrombocytopenia，VIT）。
治疗经过详见 图1。
图1患者万古霉素致血小板减少症诊治经过
嘱患者出院后加强穿刺点局部消毒，后电话随访未再出现发热症状，左下腹壁包块无明显变化。
讨论
万古霉素为糖肽类抗生素，是临床上治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染或严重革兰阳性菌感染的一线药物，被广泛应用于透析人群的抗感染治疗。万古霉素最常见的不良反应为红人综合征、肾毒性和耳毒性，VIT鲜少被报道。1985年Walker和Heaton ［ 1 ］ 报道了全球首例VIT确诊病例。2007年Von Drygalski等 ［ 2 ］ 分析了34例疑似VIT患者的临床资料，发现并定义了万古霉素依赖性抗体，为VIT诊断提供了依据。
结合以下特征性临床表现及代表性实验室检查结果可明确VIT诊断：（1）患者在应用万古霉素后出现血小板减少或异常出血（包括瘀斑、瘀点），除外暴露于其他药物的干扰；（2）血小板减少症状可逆，停用万古霉素后，血小板计数稳定上升直至恢复正常；（3）血小板抗体初筛试验阳性；（4）血小板中可分离出万古霉素依赖性抗体，检测到IgG或IgM抗体阳性 ［ 3 ］ （包括非依赖性抗体阳性反应增强）或两者同时出现，如未分离出药物依赖性抗体也不能排除VIT ［ 4 ］ ；（5）Naranjo药物不良反应概率量表也可作为辅助诊断的一部分，尤其是未分离出万古霉素依赖性抗体的情况。受限于案例报道数量有限，现阶段对VIT的发病机制尚未完全阐明，缺乏特效治疗。一项回顾性研究报道，VIT的发生率约为8.5% ［ 5 ］ ，如不能迅速确定重度血小板减少病因并加以干预，极易发生致死性出血，危及患者生命。
本例患者为老年女性，慢性起病，急性加重，罹患慢性肾脏病5期（规律血液透析）2年，应用万古霉素抗感染治疗后出现重度血小板减少。突出病史特点有以下几点：（1）患者机体常年处于感染发热阶段，伴有全身多处淋巴组织增生，考虑为与透析相关的感染源性发热，且为慢性感染；（2）经验性抗感染治疗（万古霉素500 mg隔天1次）后患者发热很快纠正，但外周血血小板短时间内降至危急值；（3）患者自身血小板抗体阳性，虽然未分离出药物依赖性抗体，仍考虑为应用万古霉素的药源性血液系统不良反应。本例患者因维持性血液透析需要，近2年长期暴露于肝素环境，虽然在本次使用万古霉素之前，患者未出现血小板减少等症状，但肝素诱导的血小板减少症也是需要考虑甄别的要点之一。肝素诱导的血小板减少症患者最主要的临床表现为血小板计数下降至基线值50%以上，最低血小板计数≥20×10 9/L，与本例患者血小板计数骤降至<1×10 9/L不符 ［ 6 ］ 。同时，肝素诱导的血小板减少症另一典型临床表现为血栓形成，但本例患者临床及影像学检查未提示多发血栓形成。综上，基本排除肝素诱导的血小板减少症可能。在治疗过程中，为控制病情、规避肝素致血小板减少的风险，我们将连续性肾脏替代治疗抗凝剂改用枸橼酸。在停用万古霉素、多次血浆置换清除血小板抗体及升血小板治疗后，血小板恢复正常，1周后出院。从本例患者病史发展来看，血小板减少与万古霉素抗体介导的免疫反应密切相关。
从外周血样本中分离出万古霉素药物依赖性抗体是出现相关临床症状患者确诊VIT最为直接的证据 ［ 7 ］ 。本例患者血小板抗体初筛阳性，但未分离出万古霉素药物依赖性抗体。2017年一项针对VIT的系统回顾性分析研究报道，患者多在接受首剂万古霉素治疗7 d后出现血小板或全血细胞减少，首次出现最低血小板计数的中位时间为9 d ［ 8 ］ 。本例患者在接受万古霉素治疗2周后出现严重的血小板减少。当前国内外主流学术观点认为VIT发生与免疫介导相关，但具体机制不详。Von Drygalski等 ［ 2 ］ 发现VIT的发生机制可能与奎宁类药物引起血小板减少症类似，万古霉素依赖性抗体具有特异性识别糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（αⅡbβ3整合素）的能力，仅在两者共存的情况下才会发生特异性免疫反应。张金红等 ［ 8 , 9 , 10 ］ 回顾既往的研究，归纳并猜想VIT发生的免疫机制为首次万古霉素治疗产生的特异性抗体被诱导，在后续治疗过程中与相应抗原即糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合形成免疫复合物，从而引起细胞裂解、血小板结构破坏和功能丧失，这也为VIT患者贫血和白细胞减少症的发生机制提供了思路。部分研究显示，VIT的发生机制还涉及Ca 2+信号、线粒体去极化及血小板膜中磷脂酰丝氨酸暴露的促凋亡抗体非依赖性作用 ［ 11 ］ 。作为引起血小板减少的代表性药物，利奈唑胺与万古霉素极为相似，近期一项研究证实了基因影响利奈唑胺的清除率 ［ 5 ］ ，因此遗传易感性也不失为探究VIT发生机制的一种思路。综上，VIT发生的免疫机制与Ⅱ型超敏反应极为相似，产生的万古霉素药物依赖性IgG、IgM抗体与血小板膜上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合形成免疫复合物，对血小板膜产生破坏性攻击，造成靶细胞裂解或基底膜损伤，继而引起血小板计数降低和凝血功能异常，增加潜在的致死性出血倾向。不同于青霉素等半抗原诱导的特异性抗体，此类药物依赖性抗体的结合不需要药物与靶分子的共价键，但具体的分子机制，如药物依赖性抗体的产生过程及免疫复合物的形成等，还有待进一步探究。
参考《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》 ［ 12 ］ ，结合文献复习，VIT的治疗方案应包括但不限于输注血小板、应用糖皮质激素或大剂量丙种球蛋白、使用促血小板生成药物及必要的血液透析清除体内的万古霉素。但本例患者罹患慢性肾脏病（5期）并行血液透析2年，且存在感染，机体抵抗力低下，长期应用糖皮质激素可诱发其他致病菌感染或使潜在病灶进一步扩散。因此我们选择了相比糖皮质激素更为安全高效的双重血浆置换疗法，同时停用万古霉素，并替换可能致血小板减少的药物。研究表明，输注血小板等相关升血小板治疗只有在停用万古霉素的情况下才能奏效 ［ 13 ］ 。而本例患者在停用万古霉素后，血小板减少症状仍持续1周，可能与患者肾衰竭、万古霉素清除时间延迟相关。根据专家建议 ［ 14 , 15 ］ ，我们在患者应用万古霉素1周后首次检测了万古霉素谷浓度（2023年4月29日万古霉素谷浓度15.72 mg/L），在患者血小板骤降、停用万古霉素后，复测万古霉素血药浓度（2023年5月6日万古霉素谷浓度29.07 mg/L），万古霉素血药浓度监测延长至停药后3 d（2023年5月9日万古霉素谷浓度16.19 mg/L）。在患者出现血小板降低时监测结果显示万古霉素谷浓度显著高于肾功能正常患者，过高的血药浓度导致万古霉素对血小板的直接破坏作用持续存在，这部分解释了本例患者停药后血小板减少症状仍未明显缓解的病情特点。为减轻万古霉素对血小板的直接破坏作用，避免药物毒性所致的肾功能损害加重，本例患者病程中始终延续连续性肾脏替代治疗。值得一提的是，本例患者血小板抗体阳性，由免疫机制可知，万古霉素依赖性抗体的存在是VIT发病的重要组成部分，即使是肾功能正常患者，万古霉素清除后相关抗体也会长时间继续存在于体内，所以我们选择及时、多次和大剂量的血浆置换疗法以清除患者体内的药物依赖性抗体，从源头遏制病情恶化，有助于机体恢复。
透析患者发生感染的风险远高于健康人群，使用万古霉素需要严格把控，密切监测其血药浓度，尽量规避VIT。确诊VIT后，应根据患者病情，积极寻找病因，完善相关检测，制定个体化的治疗方案。
引用：张玉灵,王凤梅,杨艳,等. 万古霉素致免疫性血小板减少症1例[J]. 中华肾脏病杂志,2024,40:(08)：667-670.