动脉性肺动脉高压新型药物研究进展
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动脉性肺动脉高压新型药物研究进展
肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是一类以肺动脉渐进性闭塞导致肺血管阻力进行性升高进而发生右心衰竭甚至死亡的恶性肺血管疾病。PH主要分为五大类，其中第一大类动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)被认为是恶性进展性疾病，晚期患者预后极差。其血流动力学诊断标准为在海平面、静息状态下右心导管测量平均肺动脉压≥20 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，同时肺毛细血管楔压≤15 mmHg及肺血管阻力>3 Wood单位，并排除肺部疾病、慢性血栓栓塞性肺高压，以及其他原因不明的PH [ 1 ]。PAH发病率和患病率分别为5～10/百万人年和15～60/百万。其亚类包括特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、药物和毒物相关肺动脉高压、疾病相关的肺动脉高压、对钙通道阻滞剂长期有效的肺动脉高压、具有明显肺静脉/肺毛细血管受累(肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤病)的肺动脉高压和新生儿持续性肺动脉高压。其主要的病理特征是肺小动脉的肺血管重构。
在过去二十年里，PAH的药物治疗取得了巨大进展 [ 2 ]。针对内皮素、一氧化氮和前列环素3条经典通路中不同靶点的靶向药物不断涌现，包括内皮素受体拮抗剂(波生坦、安立生坦、马昔腾坦)，5型磷酸二酯酶抑制剂(西地那非、他达拉非、伐地那非)，可溶性鸟苷酸环化酶激动剂(利奥西呱)，前列环素类似物和受体激动剂(依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔、司来帕格)，单药或联合药物治疗使PAH患者的临床症状、运动耐量和预后显著改善，新诊断PAH患者的中位生存期从2.8年提高到约7年 [ 3 , 4 ]。然而，PAH仍然是一种危及生命的疾病，无法治愈。近年来，一些新的病理通路和治疗靶点陆续被发现，针对这些新型通路的靶向治疗药物也相继进入临床试验，有望用于PAH的治疗，进一步改善患者预后。本文对PH治疗相关新型药物和正在进行的临床试验进行综述。
1 PAH的发病机制
PAH的发生发展主要与肺血管收缩、肺血管重构和原位血栓形成密切相关。肺血管床内膜损伤、中膜肥厚、外膜纤维化导致肺动脉管腔进行性狭窄、闭塞，肺血管阻力升高，最终引起右心衰竭甚至死亡。肺血管重构是遗传因素、表观遗传因素和环境因素共同作用的结果，涉及多种机制，如内皮细胞功能障碍，肺动脉平滑肌细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞的增殖增加和凋亡减少，周细胞覆盖率过高等。此外，持续的血管炎症和免疫功能失调、代谢和线粒体异常、过度的生长因子刺激、离子通道缺陷、神经-体液调节功能异常、缺氧和氧化应激、性激素紊乱等多种信号通路的异常也参与了PAH的发生发展。
2 PAH的药物治疗进展
2.1 针对转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族的药物
TGF-β超家族信号转导途径的紊乱在PAH血管重构中起重要作用。其中，骨形成蛋白Ⅱ型受体(bone morphogenetic protein receptor Ⅱ，BMPR2)基因的杂合突变是PAH发病的重要原因，70%以上遗传性PAH和20%以上特发性PAH患者携带BMPR2基因突变，导致BMPR2功能丧失，骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)信号通路受阻。TGF-β超家族成员参与调控细胞增殖和凋亡、DNA损伤修复、炎症反应、细胞代谢、细胞骨架形成等多种功能，有望成为PAH治疗新靶点。
2.1.1 Sotatercept
Sotatercept(ACE-011)是一种新型激活素受体ⅡA型融合蛋白，可与激活素和生长分化因子结合，作为配体陷阱恢复生长促进(激活素-生长分化因子途径)和生长抑制(BMP途径)之间的平衡，逆转肺血管重塑和右心室重构。在Ⅱ期临床试验PULSAR研究中，与安慰剂相比，Sotatercept可以降低PAH患者肺血管阻力，改善6分钟步行距离(6 min walk distance，6MWD)和N末端脑钠肽前体水平 [ 5 , 6 ]。Sotatercept的Ⅲ期临床试验STELLAR研究也取得阳性结果：在稳定的背景治疗基础上，与安慰剂相比，每3周皮下注射1次Sotatercept可提高PAH患者的运动能力，主要研究终点6MWD提升40.8 m，多个次要研究终点差异有统计学意义，临床恶化或死亡风险降低84% [ 7 ]。STELLAR研究的探索性事后分析显示Sotatercept可缩小PAH患者右心大小，改善右心功能和血流动力学指标 [ 8 ]。SOTERIA研究也证实Sotatercept是PAH患者的一种获益持久且安全的治疗选择 [ 9 ]。其他正在进行的Ⅲ期临床试验ZENITH研究(NCT04896008) [ 10 ]和HYPERION研究(NCT04811092) [ 11 ]旨在评估Sotatercept在中高风险人群和不同类别PAH中的疗效和安全性。2023年6月，注射用Sotatercept在中国申报临床，用于PAH治疗，未来可能改变现有的PAH治疗模式。
2.1.2 他克莫司
他克莫司是一种重要的钙调磷酸酶抑制剂，常用于器官移植术后免疫排斥反应治疗。他克莫司是BMPR2信号通路的有效激活剂。临床前研究表明，他克莫司可逆转大鼠PAH疾病进展，也可预防内皮细胞特异性BMPR2敲除小鼠PAH的形成 [ 12 ]。对3例终末期PAH患者的疗效观察发现，小剂量他克莫司可改善患者的临床症状和6MWD，降低血N末端脑钠肽前体水平 [ 13 ]。Ⅱa期临床试验TransformPAH研究显示，低剂量的他克莫司具有良好的耐受性，给药后BMPR2表达增加，患者6MWD和右心室功能生物标志物有所改善，未来还需要更多的试验来检验他克莫司的疗效 [ 14 ]。
2.1.3 其他靶向BMPR2信号通路的疗法
LTP001是一种口服E3连接酶抑制剂，可抑制Smad特异性E3泛素蛋白连接酶1(SMURF1)。SMURF1是一种BMP信号的内源性抑制剂，在PAH患者的肺血管中上调，目前正在进行LTP001相关临床试验(NCT05135000) [ 15 ]。其他恢复BMPR2信号传导的疗法大多处于临床前研究阶段，包括Ataluren(PTC124)、mTOR抑制剂雷帕霉素纳米粒ABI-009、4-丁酸丁酯钠、氯喹、外源性配体BMP9、紫杉醇、重组配体捕获剂(TGFBRII-Fc)、改良激活素受体2B配体陷阱KER-012等 [ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 ]。随着基因测序技术研究的深入，越来越多致病基因被揭示，为PAH的精准治疗提供理论基础。
2.2 针对生长因子信号的药物
PAH患者肺组织中多种生长因子水平升高，如血小板衍生生长因子(platele derived growth factor，PDGF)、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子等，其可与跨膜受体酪氨酸激酶结合，激活PI3K-Akt、Ras-MAPK-RSK和mTOR-p70S6等多种信号通路，进而引发下游信号级联反应，参与调节肺血管细胞的生长、分化、增殖和凋亡。
2.2.1 伊马替尼
伊马替尼是第1代酪氨酸激酶抑制剂，可抑制PDGF受体酪氨酸激酶、c-Kit和Bcr-Abl激酶 [ 22 , 23 ]。Ⅲ期临床试验IMPRES研究显示伊马替尼可改善重度PAH患者的6MWD，降低肺血管阻力，但不能改善临床恶化的时间和心功能，且停药和严重不良事件(如硬膜下血肿)比例较高 [ 24 ]。一项关于伊马替尼对PAH靶向治疗作用Ⅱ期临床试验正在英国进行，旨在重新评估其耐受剂量和安全性(NCT04416750) [ 25 ]。AV-101是一种伊马替尼干粉吸入制剂，与口服相比显著减少了伊马替尼的全身暴露，可减少全身性不良反应，目前正在进行Ⅱ/Ⅲ期试验(IMPAHCT研究，NCT05036135) [ 26 ]。
2.2.2 Seralutinib
Seralutinib(GB002)是一种强效吸入型受体酪氨酸激酶的抑制剂，靶向PDGFR-α、PDGFR-β、c-Kit和集落刺激因子1，同时可增加BMPR2的表达。在动物研究中，吸入Seralutinib可改善PAH血液动力学和肺血管重塑 [ 27 ]。在Ⅱ期临床试验TORREY研究中，与安慰剂相比，在24周时Seralutinib可以改善PAH患者的肺血管阻力和6MWD。亚组分析显示，Seralutinib在中危或高危PAH患者中疗效更为显著 [ 28 ]。
2.3 针对炎症和免疫途径的药物
炎症和免疫系统失调在PAH肺血管重构过程中起着关键作用。PAH患者重构的肺小动脉周围可见大量炎症细胞浸润(如淋巴细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞等)，体内多种促炎性细胞因子、趋化因子水平显著升高 [ 29 , 30 , 31 ]。
2.3.1 利妥昔单抗
B淋巴细胞失调和致病性自身抗体水平升高与PAH的发生发展相关。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，靶向作用于B淋巴细胞表面CD20抗原，进而激活抗体和补体依赖性细胞毒作用诱导B淋巴细胞凋亡，减轻B细胞介导的炎症反应。研究表明，利妥昔单抗可用于结缔组织病相关PAH的治疗，尤其是系统性硬化症相关PAH [ 32 ]。在57例系统性硬化症相关PAH患者中进行的一项临床试验发现，利妥昔单抗组患者第24周6MWD有所改善，但数据差异无统计学意义；低水平的类风湿因子、IL-12和IL-17是治疗反应的有利预测因素 [ 33 ]。利妥昔单抗治疗PAH患者的疗效和安全性仍需进一步研究。
2.3.2 elafin
弹性蛋白酶可释放并激活细胞外基质中生长因子，诱导平滑肌细胞增生肥大，参与肺血管重构。elafin是一种内源性弹性蛋白酶抑制剂，具有强大的抗炎作用。动物研究表明，elafin过表达小鼠可抵抗缺氧诱导的PAH；elafin可增强BMPR2介导的BMP信号通路，改善内皮功能障碍，诱导肺动脉平滑肌细胞凋亡，逆转大鼠PAH [ 34 ]。目前，相关临床试验正在进行(NCT03522935) [ 2 ]。
2.4 针对表观遗传修饰和DNA损伤的药物
越来越多的证据表明，表观遗传因素通过调节染色质结构和改变关键基因的表达，在PAH中起着重要作用。DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的失调，共同参与了PAH的表观遗传学机制。此外，在PAH患者和动物模型的肺和动脉组织中观察到高水平的DNA损伤。
2.4.1 Apabetalone
溴结构域识别蛋白4(bromodomain-containing protein 4，BRD4)是一种表观遗传调控因子，可识别并结合组蛋白上乙酰化赖氨酸，调控基因转录。越来越多的研究表明，BRD4可调控细胞增殖与凋亡，参与PAH肺血管重塑和血管钙化，是PH的致病驱动因素 [ 35 ]。Apabetalone(RVX208)是一种口服BRD4抑制剂。研究表明，抑制BRD4可逆转细胞过度增殖和肺血管重构，改善缺氧和野百合碱诱导的PAH模型血流动力学 [ 36 ]。Apabetalone治疗PAH的Ⅰ期临床试验(APPROACH-p研究)显示，在16周的治疗中，7例治疗组PAH患者的肺血管阻力降低，心输出量和每搏量改善 [ 37 ]。更大规模的Ⅱ期临床试验APPROACH-2研究(NCT04915300)正在进行，旨在进一步评估Apabetalone在临床实践中的有效性和安全性 [ 38 ]。
2.4.2 组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制剂
在特发性PAH患者和慢性缺氧大鼠的肺组织中，过度表达的HDAC与肺血管重塑有关。使用HDAC抑制剂(如丙戊酸钠CS1、伏立诺他、MGCD0103、MS-275)靶向表观遗传修饰已显示出作为PAH潜在治疗方法的希望，目前相关临床试验正在进行 [ 39 , 40 ]。
2.4.3 奥拉帕利
多种内源性和外源性刺激因素可以诱导DNA发生损伤，如活性氧、炎症、缺氧和(甲基)苯异丙胺等，导致细胞中负责DNA修复的多腺苷二磷酸核糖聚合酶1[poly(ADP-ribose) polymerase-1，PARP-1]激活。研究发现，PAH患者远端肺动脉中存在PARP-1的过度激活，动物实验表明PARP-1基因缺失或药理学抑制可减轻肺血管重构，改善右心室压力升高和右心室肥大，逆转PAH的形成 [ 41 ]。奥拉帕利是一种新型的口服PARP-1抑制剂，目前正在进行一项ⅠB期临床试验，以评估奥拉帕利治疗PAH受试者的疗效和安全性(NCT03782818) [ 42 ]。
2.5 针对血清素途径的药物
5-羟色胺又称血清素，是一种单胺类神经递质，可促进肺动脉收缩，诱导肺动脉平滑肌和成纤维细胞增殖，与PAH的发病相关 [ 43 ]。色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase 1，TPH1)是5-羟色胺生物合成中的限速酶，特发性肺动脉高压患者重构的肺动脉中TPH1表达水平显著升高 [ 44 ]。动物研究表明，TPH1基因缺失或药理学抑制可改善肺血管重构，逆转PAH的形成 [ 45 ]。Rodatristat ethyl是一种具有口服活性的TPH1抑制剂。一项关于Rodatristat ethyl治疗PAH的Ⅱb期临床实验ELEVATE-2研究正在进行中(NCT04712669) [ 46 ]。
2.6 针对性激素紊乱的药物
研究表明，雌激素、其他性激素及其代谢、受体信号传导和性染色体与PAH的发病相关 [ 47 ]。17β-雌二醇及其代谢产物16α-羟基雌酮可促进炎症反应、新生血管生成和细胞增殖，参与PAH的发生发展 [ 48 ]。在男性和绝经后女性中，高雌二醇水平会增加PAH的风险，降低6MWD；较高的脱氢表雄酮水平与降低的PAH风险、右心房压和肺血管阻力相关 [ 49 , 50 ]。
2.6.1 阿那曲唑
阿那曲唑是一种选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，可阻断体内雄激素向雌激素的转化，缓解动物模型中PAH的发生和发展 [ 51 ]。选择性雌激素受体抑制剂他莫昔芬也可改善肺血管重构和PAH。在BMPR2基因突变小鼠中，阿那曲唑与氟维司群(一种新的雌激素受体拮抗剂)联合给药可降低右心室收缩压，减轻肺血管重构和胰岛素抵抗 [ 52 ]。在男性和绝经后女性PAH患者中进行的一项小型临床试验表明，阿那曲唑可降低血清雌激素水平，显著改善患者的6MWD [ 53 ]。目前，关于阿那曲唑对PAH的治疗作用正在进行Ⅱ期多中心随机对照试验(PHANTOM研究，NCT03229499) [ 54 ]，其他靶向雌激素信号的小规模试验也正在进行，如他莫昔芬(T3PAH研究，NCT03528902) [ 55 ]和氟维司群(NCT02911844) [ 56 ]。值得注意的是，雌激素、代谢产物及其受体在体内发挥着复杂、甚至矛盾的作用，必须深入研究雌激素在PAH中的病理生理学作用，才能实现更安全有效的靶向治疗。
2.6.2 脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)
DHEA是一种类固醇激素，主要由肾上腺皮质分泌，是体内雌激素和雄激素的重要前体。DHEA可增加肺血管中可溶性鸟苷酸环化酶的水平，动物研究表明DHEA可逆转低氧诱导的PAH，缓解野百合碱和低氧联合SU5416诱导的PAH模型 [ 57 ]。男性和绝经后女性PAH患者DHEA水平较低，与PAH的风险增加相关。研究表明，DHEA可改善COPD相关PH患者的6MWD和肺部血流动力学 [ 58 ]。目前，一项单中心交叉试验EDIPHY研究正在进行，旨在评估DHEA对PH患者右心室功能的影响(NCT03648385) [ 59 ]。
2.7 针对代谢途径的药物
代谢重编程参与PAH的发生发展。PAH患者体内的代谢变化主要涉及葡萄糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸分解等方面。针对代谢途径的靶向治疗是PAH领域的研究热点。
2.7.1 甲基巴多索隆
甲基巴多索隆是一种合成的三萜类化合物，它可通过激活Keap1/Nrf2和抑制转录因子核因子κB信号通路来减少氧化应激和炎症反应，改善线粒体代谢，抑制平滑肌细胞增殖。Ⅱ期临床试验LARIAT研究表明，甲基巴多索隆治疗可改善PAH患者的6MWD(NCT02036970) [ 60 ]。然而，随后的两项Ⅲ期临床试验，即RANGER(NCT03068130)和CATALYST研究(NCT02657356)均因新型冠状病毒感染大流行而提前终止 [ 61 , 62 ]。
2.7.2 二氯乙酸盐(dichloroacetate，DCA)
PAH患者重构的肺血管壁细胞存在线粒体功能障碍，葡萄糖氧化减少、有氧糖酵解增加，称为Warburg效应。在低氧、炎症、内质网应激等多种因素刺激下，丙酮酸脱氢酶激酶表达上调，丙酮酸脱氢酶活性减低，葡萄糖氧化磷酸化途径受到抑制，Warburg效应增强，导致肺动脉平滑肌细胞的异常增殖和凋亡抵抗，诱导肺动脉内皮细胞功能障碍，导致PAH发生发展 [ 63 , 64 ]。DCA是一种丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂，可激活丙酮酸脱氢酶，抑制有氧糖酵解，促进葡萄糖的氧化磷酸化，逆转PAH的形成 [ 65 , 66 ]。一项关于DCA治疗PAH的Ⅰ期临床试验显示，口服DCA可改善PAH患者的肺动脉压力、肺血管阻力和6MWD [ 67 ]。目前仍需要更大型的随机临床试验研究来确定DCA的疗效和安全性。
2.7.3 哌嗪类衍生物(曲美他嗪和雷诺嗪)
PAH患者体内存在异常的脂肪酸β氧化，其可以导致乙酰辅酶A和柠檬酸水平升高，进而抑制线粒体中的丙酮酸脱氢酶和磷酸果糖激酶，抑制葡萄糖氧化，参与PAH发生发展 [ 68 ]。曲美他嗪和雷诺嗪为部分脂肪酸抑制剂，可抑制脂肪酸氧化过程，促进葡萄糖氧化供能，降低肺动脉压力和右心室肥厚 [ 69 , 70 ]。一项前瞻性开放性试验性研究显示，雷诺嗪可改善PAH患者的心功能分级和超声心动图参数，缩小右心室内径 [ 71 ]。目前，关于雷诺嗪治疗PH的临床研究正在进行中(NCT01839110和NCT02829034) [ 72 , 73 ]，曲美他嗪也正在进行Ⅱ期临床试验(NCT02102672) [ 74 ]。
2.7.4 二甲双胍
高血糖和胰岛素抵抗不仅是PAH发生的重要危险因素，也可影响PAH患者的预后 [ 75 ]。二甲双胍是一种降糖药物，用于降低胰岛素抵抗，可抑制芳香化酶和雌激素的产生，降低糖异生同时增加脂肪酸氧化，减少氧化应激，降低肺动脉压并逆转血管重构 [ 76 , 77 ]。Ⅱ期临床试验显示，口服二甲双胍可改善PAH患者的右心室功能 [ 78 ]，另一项Ⅱ期临床研究也正在进行中(NCT03617458) [ 79 ]。
2.8 血管活性药物
2.8.1 Rho激酶抑制剂
Rho激酶系统的过度激活与异常的血管收缩、血管炎症和血管重构相关，参与PAH发生发展。法舒地尔是常用的Rho激酶抑制剂之一，是临床上用作抑制蛛网膜下腔出血后血管痉挛的药物。动物模型研究发现，法舒地尔可降低野百合碱和低氧联合SU5416，以及博来霉素诱导的肺动脉压，改善肺血管重塑和右心室肥大 [ 80 ]。两项关于法舒地尔治疗PAH的短期临床试验观察到，静脉或口服法舒地尔可改善PAH患者的血液动力学参数，降低肺动脉压力和右心室压力，增加心脏指数 [ 81 , 82 ]。然而，一项为期3个月的临床试验显示，与对照组相比，法舒地尔治疗组患者血液动力学参数和运动能力差异无统计学意义，但心脏指数显著改善；血清羟基法舒地尔水平与心脏指数的改善和平均肺动脉压的降低呈正相关 [ 83 ]。
2.8.2 血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)
VIP是一种神经递质，具有舒张肺血管和气道、免疫调节、保护消化道和调节激素分泌等作用。PAH患者的血清和肺部VIP浓度降低，肺动脉平滑肌细胞中的VIP受体表达增加 [ 84 ]。Ⅱ期临床试验显示，VIP类似物Pemziviptadil(PB1046)治疗可改善PAH患者的血流动力学参数(NCT02036970) [ 60 ]。VIP类似物在PAH中的治疗作用仍需进一步研究。
2.9 针对神经-体液调节机制的药物
交感神经系统激活、副交感神经下调和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活也参与了PAH的发生发展 [ 85 , 86 ]。
2.9.1 螺内酯
PAH患者血浆中盐皮质激素醛固酮水平显著升高，促进肺动脉平滑肌细胞的增殖，参与PAH的发生发展，且PAH患者醛固酮水平与心输出量呈负相关，与肺血管阻力呈正相关 [ 87 ]。醛固酮增多可损害内皮素B型受体依赖的血管舒张作用，一项小型临床试验发现，与单用安立生坦相比，安立生坦联合螺内酯治疗显著改善患者的6MWD和WHO功能分级。目前，两项关于螺内酯治疗PAH的前瞻性研究正在进行中(NCT01468571、NCT01712620) [ 88 , 89 ]。
2.9.2 血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)
AEC2可将血管紧张素Ⅱ转换成血管紧张素-(1-7)，具有血管舒张、抗炎和抗纤维化作用，改善PAH和肺血管重塑 [ 90 , 91 ]。PAH患者ACE2表达降低。一项初步研究表明，rhACE2(GSK2586881)是一种重组人ACE，输注rhACE2可改善肺血管阻力和心输出量，并减少氧化应激和炎症介质 [ 90 , 92 ]。一项rhACE2治疗PAH的临床试验正在进行中(NCT01884051) [ 93 ]。
3 结语
PAH是一种病因不明的恶性肺血管疾病，发病机制复杂，预后较差。过去20年，越来越多的新型靶点和新型药物被发现，多种针对新型靶点的药物(如融合蛋白Sotatercept、AV-101、PB1046等)有望为PAH患者带来新的希望。此外，多种针对三大经典通路的新药和已知药物的新剂型(如吸入可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂MK-5475、新一代口服前列环素受体激动剂Ralinepag、吸入曲前列素、吸入型伐地那非、新型磷酸二酯酶Ⅴ型抑制剂TPN171H、靶向内皮素A型受体的单克隆抗体新药GMA301和PAH疫苗ETRQβ-002等)也在积极研发中。未来还需要长期、大量的深入研究，相信在不久的将来，靶向药物和基因技术的进展将为PAH患者治疗带来更多选择，进一步改善PAH患者的预后。
引用：俞敏,林盪,孔辉,等. 动脉性肺动脉高压新型药物研究进展[J]. 国际呼吸杂志,2024,44:(07)：851-858.