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作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）不仅可影响原发疾病的治疗，导致原发疾病进展或住院时间延长，严重者可导致急性肝衰竭，需接受肝移植治疗，甚至死亡。我国普通人群中每年估算的DILI发生率至少为23.80/10万人 ［ 1 ］ 。风湿性疾病的疾病谱广泛、复杂，可累及全身各系统和器官，部分风湿病本身亦可因肝脏受累而导致肝损伤。且随着抗风湿病新药研发的快速进展，临床上用于治疗各种风湿性疾病的药物种类繁多，常用的一些药物如非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等均有导致肝损伤的风险。因此临床中，抗风湿病药物性肝损伤（anti rheumatic drug induced liver injury，AR-DILI）的及时识别、建立诊断、预后预测、临床管理和风险防范面临巨大挑战。尽管已有多部国际和国内DILI诊治指南发布 ［ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ］ ，但目前尚无专门聚焦于风湿病领域的DILI指南或专家共识。为加强风湿病领域医务人员对AR-DILI的认识，及时识别潜在患者，中华医学会风湿病学分会等组织风湿病、消化病、传染病等领域的专家，根据最新研究进展提供的循证医学证据，以《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》（以下简称“药物性肝损伤指南”）为指导 ［ 6 ］ ，撰写本共识，旨在提高风湿病领域医务人员规范诊治和管理AR-DILI的能力，改善患者预后。本共识无法涵盖或解决临床实践中AR-DILI诊疗的所有问题，亦非强制性标准。因此临床医生在实践中，应充分了解相关研究证据，做出合理诊疗决策。本共识适用于风湿病领域的医务人员使用，将根据研究进展适时更新。本共识的临床问题是基于专家调研法收集，并通过临床问题重要性投票进行遴选，最终纳入17个核心临床问题。证据组基于文献检索结果，在考虑临床实践的可行性、干预措施的利弊平衡、患者的偏好与价值观等基础上，形成初步的推荐意见和推荐依据，经过两轮德尔菲调研达成共识，在已有证据基础上，秘书组结合修改意见进一步完善推荐意见，最终形成25条推荐意见，所有推荐意见的共识度均大于75%。本共识制订遵循国内外权威学术组织制订共识的基本流程，采用英国牛津大学循证医学中心制订的证据分级和推荐标准（2011年版）进行证据评估（ 表1 ）。本共识工作组所有成员均签署了利益冲突声明，并按照自制利益冲突管理办法进行利益冲突的评估和管理。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice guideline REgistration for transPAREncy，PREPARE， http：//www.guidelines-registry.cn）进行了中英文双语注册，注册号为 PREPARE-2023CN460。根据发病机制和肝脏生物化学异常的模式，DILI可有不同的分型。基于发病机制，DILI分为固有型、特异质型和间接型。三者的定义、临床特点、典型药物等可参见“药物性肝损伤指南”。间接型DILI是近年提出的新分型，其发生是因为某些药物通过改变或加剧患者先前存在的肝脏疾病（如慢性病毒性肝炎或脂肪肝），或通过改变患者的免疫系统状态而间接导致的肝损伤，这种损伤机制不同于传统的固有型、特异质型DILI。抗风湿病药物中，一些药物的肝损伤机制属于间接型DILI范畴，如大剂量糖皮质激素或某些单抗导致的病毒性肝炎再激活、英夫利西单抗等药物诱导自身免疫样肝炎（drug-induced autoimmune like hepatitis，DI-ALH）、长期低剂量甲氨蝶呤治疗加重患者原来的脂肪性肝病等。临床中更为常用的急性DILI分型是基于肝脏生物化学异常的模式，通过计算R值，急性DILI可分为肝细胞损伤型（R≥5）、胆汁淤积型（R≤2）、混合型（R 2~5）。R值=［丙氨酸转氨酶（ALT）实测值/ALT正常参考值上限］/［碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP正常参考值上限］。ALT缺失时，可用天冬氨酸转氨酶（AST）替代进行计算。R值通常以急性DILI事件首次获得异常肝脏生物化学检查结果来计算。发病起始时的R值可随肝损伤的演变而发生变化，病程中不同时间计算的R值，有助于医生全面了解肝损伤的演变。对疑似急性AR-DILI患者，医生可通过计算R值，快速判断患者的急性肝损伤是以ALT和/或AST显著升高为主要表现的肝细胞损伤型，亦是以ALP显著升高为主要表现的胆汁淤积型，抑或是ALT和/或AST和ALP均显著升高的混合型。对临床医生建立DILI诊断、如何更有效地进行鉴别诊断，尽快排除可表现为相同表型的其他病因，具有指导意义。肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型DILI的临床表现见 表2 。需注意的是，此分型仅适用于急性DILI，而不适用于慢性和特殊表型DILI。推荐意见1：对疑似急性AR-DILI患者，建议医生通过计算R值明确临床分型。以疑似AR-DILI事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算，R值=（ALT实测值/ALT正常参考值上限）/（ALP实测值/ALP正常参考值上限）。ALT缺失时，可用AST替代进行计算（2，C）
DILI的临床表现无特异性，与其他各种急、慢性肝病类似。部分患者可伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛和上腹不适等非特异性消化道症状。急性起病的肝细胞损伤型患者，轻者可无任何症状；重者可出现黄疸，如全身皮肤/巩膜黄染、尿色加深等表现。胆汁淤积明显者可出现黄疸、粪颜色变浅和皮肤瘙痒等表现。进展为急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）或亚急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF）者可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关临床表现。特殊表型患者，可呈现各自不同的临床表现，如药物超敏反应综合征患者，可出现发热、皮疹等肝外症状。由于缺乏相应数据，目前并不清楚AR-DILI的整体流行病学情况及不同抗风湿病药物导致肝损伤的确切发生率。可导致肝损伤的抗风湿病药物和风湿病治疗中合并用药（如合并感染时的抗菌药物治疗等）的肝毒性信息，可参见美国LiverTox（ www.livertox.org）和我国Hepatox（ www.hepatox.org）网站。对不同抗风湿病药物致肝损伤的临床特点、风险因素和预后的全面了解，有助于医生及时识别可能的AR-DILI，并做出正确的医疗决策。 表3 总结了部分常用的抗风湿病药物的肝损伤特点。AR-DILI的风险因素与其他药物所致肝损伤一样，可归纳为药物和宿主相关两大类，见 图1 。尚无充分证据表明，目前报道的风险因素可增加全因AR-DILI的风险。一些风险因素可能会增加某些特定抗风湿病药物的肝损伤风险。药物相关风险因素中，每日高剂量（每日药物剂量>100 mg）、高亲脂性、可形成活性代谢产物、抑制胆汁酸盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）或线粒体功能、具有药物相互作用的药物，是潜在肝毒性风险较高的药物特性 ［ 31 ］ 。如对乙酰氨基酚的肝毒性与剂量呈正相关；环孢素A的肝毒性可能与其抑制BSEP功能相关。宿主相关风险因素涉及遗传和非遗传因素。遗传易感性可能是重要的决定因素。目前报道，英夫利西单抗的肝毒性可能与HLA B*39：01的基因多态性相关 ［ 32 ］ ；别嘌醇的肝毒性可能与HLAA*34：02、HLAB*53：01、HLAB*58：01等基因多态性相关 ［ 33 , 34 , 35 ］ 。在非遗传的宿主相关风险因素中，DI-ALH的患者，女性更常见 ［ 22 ， 36 , 37 ］ ；大量饮酒可增加特定药物（如甲氨蝶呤）的DILI风险。现有的一些证据表明，伴随的糖尿病和肥胖等代谢综合征可能会增加甲氨蝶呤相关脂肪性肝病的发生风险 ［ 38 , 39 , 40 , 41 ］ 。在风湿病治疗过程中，不同抗风湿病药物的联合治疗、抗风湿病药物联合其他药物治疗患者的伴随疾病是临床中普遍现象，应特别注意药物的相互作用、多风险因素叠加导致的肝损伤风险增加。如甲氨蝶呤联用柳氮磺吡啶，肝脏生化指标异常发生率可高达22.22% ［ 18 ， 42 , 43 ］ 。雷公藤与非甾体消炎药、糖皮质激素、来氟米特、甲氨蝶呤等联用，来氟米特与阿达木单抗、糖皮质激素、非甾体抗炎药、甲氨蝶呤联用均可能导致肝损伤的发生 ［ 36 ， 44 ］ 。推荐意见2：常用的抗风湿病药物如非甾体抗炎药、糖皮质激素和免疫抑制剂、生物制剂等具有导致不同临床表型、不同严重程度的肝损伤风险，建议在单一用药或联合用药时定期监测肝功能，尤其存在多种风险因素的患者（3，B）推荐意见3：对长期接受低剂量甲氨蝶呤治疗的患者，医生应提高其可能导致脂肪性肝病、肝纤维化甚至肝硬化等特殊表型的认识，定期监测并及时识别，尤其对伴随肥胖、糖尿病等代谢综合征的患者（3，B）推荐意见4：建议高度警惕糖皮质激素大剂量使用时可能导致肝炎病毒再激活的风险（1，A）。应提高其长期使用后导致脂肪性肝病的认识，定期监测并及时识别（3，B）推荐意见5：英夫利西单抗等部分生物制剂可通过特异质型或间接型（诱导自身免疫样肝炎）的不同机制造成肝损伤，在使用时应定期监测（3，B）根据“药物性肝损伤指南”对高风险患者的筛查原则是，在抗风湿病药物治疗中，应特别关注存在药物和宿主相关风险因素的患者，主动筛查和监测，以及时发现疑似AR-DILI。抗风湿病药物治疗前的评估和治疗期间的监测，至少应检查ALT、AST、ALP、GGT、总胆红素、直接胆红素、白蛋白，必要时应加测凝血酶原时间或国际标准化比值（INR）。监测中，肝脏生物化学指标一项或多项显著升高，或出现非特异性消化道症状时，应怀疑AR-DILI的可能性，并按疑似AR-DILI管理，进入诊断和鉴别诊断流程，以明确肝损伤的真正病因。抗风湿病治疗期间疑似AR-DILI的筛查见 图2 。推荐意见6：应主动筛查和监测下列患者：（1）应用已知具有肝毒性风险的抗风湿病药物患者；（2）存在已知风险因素而又需使用特定抗风湿病药物者；（3）既往出现肝损伤而又需使用特定抗风湿病药物或同类别药物者；（4）曾发生过免疫介导的DILI患者；（5）多药联合或合并治疗的患者；（6）伴有基础肝病的患者（5，B）推荐意见7：使用抗风湿病药物前和服药期间的监测中，至少应检查ALT、AST、ALP、GGT、总胆红素、直接胆红素、白蛋白，必要时加测凝血酶原时间或INR（3，B）推荐意见8：抗风湿病药物治疗后出现下述情况应怀疑AR-DILI的可能：（1）肝酶显著升高或出现非特异性肝病相关症状者；（2）基线肝酶异常者，治疗后出现肝酶较基线期水平升高超过1倍；（3）不明原因肝损伤或肝病；（4）长期接受糖皮质激素或甲氨蝶呤等抗风湿病药物治疗的患者，肝酶长期、反复轻中度升高（5，B）详细、完整的包括可疑药物应用史在内的病史采集，对评估因果关系、最终建立AR-DILI的诊断至关重要。通常，DILI发生于使用某一特定可疑药物的6个月内，但亦有例外。明确可疑抗风湿病药物使用与肝损伤事件存在明确、合理的时效关系，仅是建立AR-DILI诊断的基础，尚需综合其他信息才能明确肝损伤的真正病因，如需评估风湿病本身累及肝脏而致肝损伤、合并肝胆系疾病（急性病毒性肝炎、伴随的基础肝病、胆道疾病等）和其他全身性疾病所致肝损伤、其他合并用药所致肝损伤等的可能性；需了解可疑抗风湿病药物/同类药物的既往使用史及反应等。鉴于患者通常不会主动告知，医生应对疑似AR-DILI患者仔细了解、询问与AR-DILI可能存在时效关系的其他各种化学药品、生物制剂、中草药和保健品等可疑药物使用史、可能的化学毒物接触史。上述信息只有通过详细的病史采集才能获得，所有疑似AR-DILI患者至少需采集的病史信息见附件1。推荐意见9：疑似AR-DILI患者，需采集的病史信息至少足以评估：（1）可疑抗风湿病药物的使用是否与疑似AR-DILI存在明确、合理的时效关系；（2）可疑抗风湿病药物/同类药物的既往使用史及反应；（3）是否存在与疑似AR-DILI有明确、合理时效关系的合并用药；（4）是否能排除风湿病活动、合并其他肝病或基础肝病等肝损伤其他病因；（5）疑似AR-DILI的去激发、再激发反应等（4，B）
疑似AR-DILI患者排除其他病因的鉴别诊断策略，可根据肝损伤的临床类型或表型，优先排查表现为相同肝损伤类型的其他常见肝病。鉴于部分风湿病本身可累及肝脏而致肝损伤的发生，因此，在AR-DILI的诊断流程中，应首先排除疑似AR-DILI患者风湿病本身累及肝脏而致肝损伤发生的可能性，可结合不同风湿病的其他临床信息和实验室检查等加以评估和判断，不同风湿病导致肝损伤的临床特点见 表4 。此外，AR-DILI的诊断流程中尚需排除合并其他肝胆系疾病（急性病毒性肝炎、伴随的基础肝病、胆道疾病等）所致肝损伤、合并其他全身性疾病（如非嗜肝病毒感染、充血性心力衰竭等）所致肝损伤、其他合并用药所致肝损伤等。评估和监测肝损伤、其他常见肝病排查时的实验室、影像学等检查见 表5 。所有疑似AR-DILI患者需常规进行B超检查，其他影像学检查视患者具体情况而定。必要时，应考虑肝组织活检以利于鉴别诊断。AR-DILI的诊断和鉴别诊断流程见 图4 。
推荐意见10：诊断急性AR-DILI时，肝脏生化指标需达到下述3个标准之一：（1）ALT≥5倍正常参考值上限；（2）ALP≥2倍正常参考值上限（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP升高）；（3）ALT≥3倍正常参考值上限，同时总胆红素≥2倍正常参考值上限（4，B）。上述肝脏生化指标不适用于慢性和特殊表型AR-DILI患者的诊断（4，B）推荐意见11：ALT显著升高的疑似肝细胞损伤型或混合型者，需常规排除急性甲型、乙型、丙型、戊型等病毒性肝炎及AIH。ALP和/或GGT显著升高的疑似胆汁淤积型者，需常规排除胆道疾病和原发性胆汁性胆管炎。少见病因，视患者具体情况选择排查（4，B）推荐意见12：对使用可诱导自身免疫样肝炎药物者，或与自身免疫性肝病常并存的风湿病患者，在抗风湿病药物治疗前，应检测自身免疫性肝病相关自身抗体和滴度，及免疫球蛋白浓度（IgG，IgM，IgA），以获得基线数据或评估是否并存自身免疫性肝病（4，B）推荐意见13：下述情况建议请肝病专科会诊/转诊进行肝活检：（1）其他竞争性病因无法排除，尤其是AIH仍无法排除；（2）停用可疑药物后肝酶仍持续升高，或ALT在30~60 d、ALP在180 d内未下降>50%者；（3）反复、持续肝酶升高超过180 d者；（4）伴随基础肝病，病因无法甄别者（4，B）推荐意见14：推荐RUCAM因果关系评估量表作为因果关系评估的主要方法。对两种以上多药联合或合并治疗、慢性肝病基础上疑似AR-DILI患者、疑似DI-ALH患者等，建议结合专家意见进行因果关系评估（3，B）。严格避免通过再激发来验证DILI的诊断（4，A）1.肝损伤完全恢复：及时停用可疑药物后，在6个月内或更长时间的随访中，急性DILI导致的肝损伤完全恢复，肝酶恢复正常或基线水平，预后良好，这是多数急性DILI患者的临床结局。2.发生ALF/SALF或致死性事件：少数患者病程中可出现重症化或病情恶化，进展为ALF/SALF，需接受肝移植治疗，甚至导致死亡等致死性不良临床结局。约10%符合海氏法则（由药物引起的肝细胞损伤型DILI，其血清ALT或AST≥3倍正常参考值上限，同时血清总胆红素升高≥2倍正常参考值上限；起病时无ALP≥2倍正常参考值上限的胆汁淤积表现；排除ALT或AST和总胆红素同时升高的其他原因，如病毒性肝炎、大量酒精摄入等）的急性DILI患者，具有进展为ALF的风险。3.演变为慢性DILI或延迟恢复：部分患者于急性DILI后，呈现慢性化表现，最终演变为慢性DILI。根据现有研究，急性DILI后的6个月或1年，肝脏生化指标仍未恢复至正常或基线水平，提示急性肝损伤可能转化为慢性或肝损伤延迟恢复。高龄、血脂异常和急性发作时的严重程度，可能是肝损伤慢性化或延迟恢复的风险因素 ［ 3 ， 63 - 64 ］ 。现有证据提示，胆汁淤积型DILI患者肝损伤慢性化或延迟恢复的风险更高，可能需要更长时间恢复 ［ 10 ， 65 ］ 。因此，对所有急性DILI患者，应坚持随访至肝损伤恢复或达到相应的临床结局（如慢性化、急性肝衰竭、接受肝移植、死亡等）。推荐意见15：急性AR-DILI患者，可用海氏法则预测并识别具有重症化倾向发生ALF风险的患者。急性损伤后6个月仍未恢复及胆汁淤积型患者，损伤慢性化或延迟恢复的风险增加（3，B）推荐意见16：应坚持随访至急性AR-DILI恢复正常，或达到相应的临床结局，如转化为慢性、发生急性肝衰竭、接受肝移植、死亡等（4，C）
推荐意见17：建议所有计划接受糖皮质激素、免疫抑制剂、抗TNF等具有使HBV再激活风险的药物的风湿病患者，治疗前常规筛查HBsAg和抗-HBc，任意一项阳性，则需进一步检测HBV DNA（1，A）推荐意见18：具有HBV再激活中、高风险者、无法监测的低风险者，需在接受具有HBV再激活风险的抗风湿病药物治疗前，预防性抗病毒治疗。低风险者无须常规预防性抗病毒治疗，治疗期间应以每 1~3 个月的频率监测，监测中出现HBV再激活征象时，立即予抗病毒治疗（2，A）。预防性或治疗性乙型肝炎抗病毒治疗可选择恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦中的任意一种药物（1，A）推荐意见19：免疫抑制剂等具有HBV再激活风险的药物治疗结束后，患者应继续接受抗病毒治疗6~12个月。停用抗病毒药应在肝病专科医生指导下进行，停药后应随访12 个月，随访频率为1~3个月，每次随访进行HBV DNA和肝脏生化指标的监测（4，C）
推荐意见20：一旦发生AR-DILI，应及时停用可疑药物。临床中停药细则可参考美国食品药品监督管理局制订的药物临床试验中的停药标准（4，A）推荐意见21：糖皮质激素可用于由免疫介导的伴有超敏和自身免疫特征的AR-DILI的治疗，如药物超敏反应综合征、DI-ALH等（3，B）。不建议其作为AR-DILI的常规治疗手段（4，C）推荐意见22：推荐异甘草酸镁和双环醇用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型AR-DILI（1，A）推荐意见23：以ALT和/或AST升高为主的轻、中度肝细胞损伤型AR-DILI，应合理选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、护肝片、五灵胶囊（丸）等药物（4，C）。不推荐两种或两种以上以降低ALT为主的药物联合应用（4，B）推荐意见24：熊去氧胆酸或S-腺苷蛋氨酸可用于治疗以ALP升高为主的胆汁淤积型AR-DILI（4，C）鉴于不同医疗机构的学科设置、医疗条件和人员配备等软硬件条件差异较大，包括但不限于下列情况者，建议转诊或会诊以协助诊治：（1）无法承担疑似DILI患者的诊治；（2）无条件开展疑似AR-DILI患者诊断或鉴别诊断的相关检查；（3）RUCAM因果关系评估量表评分3~5分，或其他需要专家意见进行因果关系评估；（4）存在肝损伤的多种潜在病因，如伴随基础肝病，或鉴别诊断有困难；（5）多药联合治疗中出现疑似AR-DILI，可疑药物无法确定；（6）疑似慢性或特殊表型的AR-DILI患者；（7）伴随自身免疫性肝病相关自身抗体阳性的疑似AR-DILI患者，或并存自身免疫性肝病的风湿病患者；（8）符合肝组织穿刺指征，需肝组织穿刺明确诊断；（9）无法承担病毒性肝炎再激活的诊治和管理，或停用抗病毒药时，或抗病毒药物不可及；（10）两级以上伴黄疸的中重度AR-DILI；（11）原发疾病治疗及肝损伤获益/风险评估有困难，尤其是重启针对原发疾病治疗时；（12）无条件对疑似AR-DILI患者采取指南推荐的药物治疗或其他治疗手段；（13）AR-DILI伴肝外并发症，如伴皮疹、药物超敏反应综合征和肾脏损伤等，临床诊治有困难；（14）药物诱导的急性肝衰竭或亚急性肝衰竭；（15）无法承担疑似AR-DILI患者诊治的其他情况。推荐意见25：肝损伤病因或可疑药物甄别有困难、严重肝损伤诊治有困难者等，符合转诊或会诊协助诊治指征者，应及时转诊或会诊协助诊治（4，B）在抗风湿病治疗中，下列措施有助于AR-DILI的预防和风险管理：（1）处方具有潜在肝毒性的抗风湿病药物时，仔细评估患者是否存在已知的风险因素，进行风险与获益评估；（2）临床药师须进入治疗决策团队，避免多药联合治疗时药物相互作用导致AR-DILI风险增加，或必要时开展血药浓度监测；（3）对已知可能导致DILI风险的抗风湿病药物，尤其是有肝毒性黑框警告的药物，使用时需密切监测肝脏生物化学指标；（4）熟悉不同抗风湿病药物肝毒性的临床特征和表型，以及不同风湿病累及肝脏致肝损伤的临床特点，以利于早期发现疑似AR-DILI；（5）监测中一旦出现疑似AR-DILI，应快速明确肝损伤病因，及时停用相关药物，合理选择肝损伤治疗药物。
引用：中华医学会风湿病学分会,中国医师协会风湿免疫科医师分会,中华中医药学会风湿病分会,等. 抗风湿病药物性肝损伤诊治中国专家共识（2024年版）[J]. 中华内科杂志,2024,63(08)：743-761.师兄和俺建立了资分享群，邀您互相交流，微信gabstudy点击阅读原文，进入书籍书店，用完记得收藏哦，下次更方便。