肌少症与老年肺炎的发生及预防策略
肌少症与老年肺炎的发生及预防策略
据全球疾病负担（Global Burden of Disease，GBD）研究报道，2019年全球有4.89亿人罹患肺炎，而70岁以上老年人是肺炎相关死亡中占比最大的人群，死亡人数高达123万[1]。肌少症（sarcopenia）是一种与年龄增长相关的肌肉量减少、肌肉力量下降和（或）躯体功能减退的老年综合征，在我国社区老年人中患病率为8.9%~38.8%[2]。肌少症会引起老年人机体功能障碍，增加老年人跌倒、失能和死亡风险，也会影响肺炎的发生和预后。本文将从肌少症与肺炎的关系展开探讨，重点关注肌少症与老年肺炎的发病、预后及相关预防策略，旨在减少老年肺炎引起的社会健康问题和疾病负担。
1 肌少症与老年肺炎的流行病学
肌少症是一种年龄相关的肌肉疾病，肌少症患者社区获得性肺炎（CAP）发病率高于其他人群（HR=3.88, 95%CI：2.82~5.33）[3]。在老年CAP患者中，低肌肉指数患者休克发生率（22.22%）显著高于其他患者（11.52%）[4]，且1年（56.29%比31.91%）、2年（60.26%比35.53%）和3年（61.26%比36.51%）死亡率也比高肌肉指数患者更高[5]。
误吸是老年人罹患肺炎的重要原因，吸入性肺炎（aspiration pneumonia，AP）在CAP中占比为5%~15%，其比例随年龄增长而增加[6]。而低肌肉质量是老年AP患者预后不良（30 d死亡率和90 d死亡率）的独立预测因子[7]。且AP的发生又会影响患者的健康和营养状况，引起呼吸、吞咽和运动系统的肌肉萎缩，导致肌少症的发生或进一步加剧其严重程度。
新型冠状病毒（新冠）感染疫情暴发以来，肌少症在病毒性肺炎中的作用引起了广泛关注。通过肌少症风险筛查问卷SARC-F[肌肉力量 (strength，S)、辅助行走 (assistance in walking，A)、起立 (rise from a chair，R)、爬楼梯 (climb stairs，C)、跌倒 (falls，F)]量表对新冠感染住院患者进行筛查，发现肌少症与新冠感染患者住院时间延长和死亡率升高相关[8]。握力是肌少症患者的重要评估指标之一，有研究发现低握力是新冠肺炎住院患者疾病严重程度的预测因子[9]。
新冠肺炎患者热量和蛋白质的摄入不足加上炎症引起的消耗增加，可导致肌肉质量的减少，以及力量和功能的丧失，康复后患者发生肌少症或原有的肌少症病情加重。而肌少症的发生既可出现在新冠感染后早期（28 d内），也可长期存在（6个月）[10]。新冠后综合征（post‑COVID‑19 syndrome）也是新冠常见的后遗症之一，常表现为严重疲劳、睡眠障碍、精神认知改变和运动后不适，而疲劳和认知障碍也会进一步减少患者主观活动，导致肌肉失用性失能[11]。
2 肌少症与老年肺炎的病理生理基础
2.1 肌少症与误吸
吸入含特定微生物的口咽部或上消化道内容物是AP发生的主要机制。正常情况下，由于会厌和声门的保护性反射及吞咽的协同作用，食物和异物不易进入肺内，即使少量进入，也可通过咳嗽排出。肌少症患者可出现声门闭合异常、吞咽功能失调且咳嗽反射减弱，正常的气道防护功能减退，导致误吸频率和吸入量增加，超出肺的清除能力，肺内微生态失衡，最终致使肺炎发生。
吞咽困难是误吸发生的重要原因之一。舌肌和颏舌肌是完成吞咽功能的主要肌群。研究发现，肌少症是老年住院患者吞咽困难的危险因素，且肌少症的存在与社区老年人舌肌压力的下降相关[12]。而老年人舌肌压力、颏舌肌质量均随年龄增长而下降，且颏舌肌脂肪浸润随年龄增长而增多[13]。
正常的呼吸肌可以维持咳嗽强度，清除气道异物，达到预防肺炎的作用。与其他肌群一样，随着年龄增长，呼吸肌的质量和力量也会下降。横膈肌张力和压强也随年龄增长而下降，呼吸肌无力与神经肌肉、心脏和肺疾病患者的活动能力下降及死亡相关[14]。在健康人群中，呼吸肌的肌力也与活动能力相关，且这种关联与下肢力量或体力活动无关[15]。Buchman等[16]通过风险比例模型，检验了呼吸肌、肢体骨骼肌的肌力和肺功能及死亡率的关系，发现这些因素与死亡独立相关。
2.2 肌少症与炎症反应
骨骼肌不仅在运动功能的维持中发挥重要作用，也是一种重要的分泌器官，可以产生和分泌多种可溶性细胞因子，有效调节免疫功能。肌少症患者骨骼肌白介素（interleukin，IL）-6和IL-15等炎症因子表达异常，会影响机体的免疫反应[17]。而炎症反应也会对骨骼肌健康产生影响。炎症反应发生时，促炎因子生成，钙蛋白酶和胱天蛋白酶-3（caspase-3）导致初始肌原蛋白裂解，进一步通过泛素蛋白酶系统使蛋白质降解，最终导致肌肉功能的下降。而脓毒症和组织缺氧也会使骨骼肌发生自噬反应，引起蛋白质水解，导致其萎缩[18]。除此之外，研究发现老年肌少症患者血清IL-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）浓度高于普通老年人，且TNF-α浓度升高与老年人肌少症风险增加相关[19]。骨骼肌参与了炎症反应过程并与肌少症的发生相关。
3 肌少症相关老年肺炎的诊断和治疗特点
如前所述，肌少症明显增加了误吸发生风险，因此肌少症相关的老年肺炎在临床诊断和治疗上的许多特点与老年AP相似。
临床表现可缺乏发热、咳嗽、咳痰、胸痛等典型的肺炎症状，而以意识障碍、纳差、呕吐、乏力、跌倒等其他系统表现为首发，或以原有心肺、神经系统及糖尿病等基础疾病的病情加重为突出表现。一旦起病，病情发展迅速，并发症多，死亡率高，存活患者康复缓慢，原有肌少症进一步加重，可出现肺炎反复加重迁延不愈，且易出现呼吸、中枢神经等系统后遗症。
实验室指标常缺乏特征性改变，可表现为白细胞及C反应蛋白等炎症标志物持续增高。在病原学上，既往认为AP的致病微生物主要是厌氧菌，经支气管肺泡灌洗液的病原学研究尚少，目前认为AP是由多种微生物所致，老年人群中以革兰阴性杆菌多见，革兰阳性菌也可见。我国疾控中心发布的2009—2019年全国急性呼吸道感染病原体监测数据显示，老年人非病毒性肺炎中最常见的病原体依次是肺炎链球菌（25.37%）、铜绿假单胞菌（25.25%）、肺炎克雷伯菌（20.42%）和流感嗜血杆菌（13.74%）以及金黄色葡萄球菌（9.78%）[20]。根据2005—2022年中国细菌耐药监测网 (
影像学表现也不具有特异性，尤其是普通X线胸片敏感性差，早期可能为阴性，胸部CT有助于早期发现病灶，较多表现为双肺散在边缘模糊的不规则斑片状影，也可表现为小叶实变、沿支气管树分布的多发结节或肿块影、支气管管壁增厚、支气管扩张、纤维条索影等。病变部位分布常与重力作用相关，且右肺比左肺更容易受累。长期卧床者多见于上叶后段、下叶背段及基底段[21]，反复发作者甚至出现肺不张、肺底部纤维化造成肺体积缩小。
鉴于老年AP中革兰阴性菌、厌氧菌、真菌等检出率增加，且耐药菌感染的风险、混合感染的比例增加，抗感染药物的选择应注意根据误吸时的场景、患者口腔卫生健康状况、当地当季流行的病原体及其耐药状况等，尽量覆盖可能的病原体，一般疗程推荐为5~7 d。我国《成人吸入性肺炎诊断和治疗专家建议》[22]经验性选择阿莫西林-克拉维酸、氨苄西林-舒巴坦、喹诺酮类、碳青霉烯类等具有抗厌氧菌活性的药物，或联合应用甲硝唑、克林霉素。此外，肌少症的发生和年龄的增长也会影响各脏器功能的状态，在应用抗感染药物时，需注意结合患者的个人特点，个性化给药并加强药物相关不良反应的监测。
4 肌少症相关老年肺炎的预防策略
及时诊断和处理肌少症及其相关的吞咽困难对预防老年肺炎的发生和促进康复，乃至日常生活质量的提升均起关键作用。目前尚无治疗肌少症的特异性药物获批临床应用。因此，早期发现，及时进行营养治疗和体育锻炼是肌少症的主要治疗方法，也是预防肌少症相关肺炎的主要策略。
4.1 早期评估和多学科协作
早期发现是预防和治疗肌少症，减少其对发生老年肺炎不利影响的关键所在。评估是否有肌少症及其严重程度常用的方法包括SARC-F量表、握力检测、超声或胸部CT检测骨骼肌面积。2021年《中国老年人肌少症诊疗专家共识》[2]推荐社区医疗机构应对所辖社区60岁以上老年人进行“筛查-评估-诊断-干预”。营养不良是肌少症发生的重要原因和主要治疗靶点，也是老年CAP患者预后不良的影响因素之一[23]。按照中国老年人群家庭营养管理临床路径[24]，应对社区、家庭、养老机构以及出院老年患者通过微型营养评定简表（mini-nutritional assessment short-form，MNA-SF）进行初步营养筛查，对有营养不良风险者需进一步进行个性化评估管理。
老年肺炎的发生成因是综合的，因此全面的多学科团队对于预防其发生至关重要。其中包括口腔科对老年人群口腔卫生健康状况进行综合管理；营养科对其营养状况进行评估并及时采取改善措施；临床药学针对患有多系统基础疾病的老年人群开展合理用药指导和管理，特别要关注尽可能减少易导致误吸、肌少症等药物的应用；此外康复理疗科对吞咽功能以及相关肌群，包括进行骨骼肌和呼吸肌功能锻炼和康复等。
4.2 营养补充
肌少症患者常伴有营养不良。而营养的补充不仅包括增加总能量摄入量，还应该确保足够的蛋白质和维生素等。
蛋白质是肌肉合成的必需品，补充蛋白质对于虚弱老年人改善肌肉质量和身体功能有重要作用。根据肌少症、恶病质和消瘦疾病学会（Society of Sarcopenia, Cachexia and Wasting Disorders， SCWD）的建议[25]，肌少症患者应保证蛋白质摄入1~1.5 g/(kg·d)，同时进行体育锻炼。若有外伤或伴有严重疾病，或存在分解代谢/促炎状态证据的患者，蛋白摄入量应达到2 g/(kg·d)。对于新冠感染后急性肌少症患者，专家认为，营养摄入应保证每天至少400 kcal总能量，且蛋白质含量不少于30 g，持续30 d以上，ICU出院的新冠感染者则需要维持60 d以上[26]。
维生素D在肌肉损伤和再生中都有重要作用。有研究表明，补充维生素D可改善低维生素D个体的肌肉力量[27]，但具体补充剂量尚无统一定论。一般认为，老年人群需摄入维生素D1 000~4 000 U/d，以维持足够的血清维生素D水平（30 ng/mL）[28]。但维生素D在肺炎预防中的作用尚无充分证据。
高剂量（4 g/d）鱼油补充剂也被证明可以增加老年人群大腿肌肉体积和握力，可能与长链ω-3脂肪酸通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白c1（mammalian target of rapamycin c1，mTORc1）-核糖体蛋白S6激酶1（ribosomaiprotein S6 kinase 1，S6K1）信号通路介导蛋白质合成和肌肉生长过程有关[29]。而在老年女性人群中，每天补充5 g肌酸也可以改善肌肉质量以及增加卧推、膝盖伸展和二头肌弯曲力量[30]。
4.3 体育锻炼
多项研究表明，抗阻训练可以改善肌少症患者的肌肉质量、力量及相关功能。国际衰弱与肌少症研究学会（International Conference on Frailty & Sarcopenia Research, ICFSR）临床实践指南推荐抗阻训练作为肌少症的主要治疗方法[31]。有氧运动也有益于维持肌肉质量和功能。一项观察性研究发现，维持7 h/周以上有氧运动的老年人股四头肌质量下降明显少于非运动人群，且有助于改善下肢脂肪堆积[32]。而体育锻炼也可以增强免疫系统功能，有益于预防病毒感染。一项队列研究发现，每周进行≥150 min的中等强度等效有氧运动和≥2次肌肉强化活动的成年人，流感和肺炎死亡风险降低48%[33]。长期进行中等强度有氧训练的老年人感染流感相关疾病的风险也显著下降，同时流感或肺炎疫苗接种后的免疫反应有所改善[34]。因此，对于明确诊断为肌少症的患者，应进行积极的活动干预。但是，对于罹患肺炎后的老年患者，尤其是新冠感染后，体育锻炼应注意循序渐进，从低强度开始逐渐增加到适当的强度。
4.4 药物治疗
目前尚无有效的针对肌少症的治疗药物，药物治疗也不是肌少症的首要治疗方法，但相关研究也在进行之中。
如前所述，IL-6会影响肌肉合成代谢和能量稳态，导致肌肉萎缩和消耗。IL-6受体拮抗剂，如托珠单抗（tocilizumab）、沙利鲁单抗（sarilumab）等，既往主要用于类风湿关节炎、重症新冠感染的治疗。一项前瞻性队列研究发现，IL-6受体拮抗剂可能对治疗伴有类风湿性关节炎的骨骼肌减少症有效，在使用托珠单抗治疗1年后，观察到患者四肢肌肉重量显著增加，但未对肌肉力量和功能进行检测[35]。总之IL-6受体拮抗剂在肌少症中的应用尚需更多证据。
此外，一项Ⅱ期临床研究表明，肌生成抑制素中和抗体能有效改善75岁以上有跌倒史老年人群的肌肉质量和部分肌肉功能[31]。而靶向激活素Ⅱ受体（activin receptor Ⅱ, ActR Ⅱ）的单克隆抗体bimagrumab在Ⅱ期研究中提示能增加老年人的大腿肌肉质量和步态速度，但Ⅱb/Ⅲ期研究中未能达到首要终点而宣告失败[36]。
总之，肌少症和肺炎均是老年人群的常见病、多发病，与其生活质量和疾病负担息息相关，两者之间不是单方向的单纯因果关系，而是相关作用、相互影响的复杂关系。改善肌肉质量有可能是预防和干预老年肺炎发生的重要靶点。但关于肌少症的治疗药物，尤其是呼吸功能相关肌群的针对性检测和改善方案较少，尚需进一步研究。
引用：黄怡, 杨梦, 刘航序. 肌少症与老年肺炎的发生及预防策略[J]. 内科理论与实践, 2024, 19(01): 1-5 doi:10.16138/j.1673-6087.2024.01.01
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