糖尿病肾脏疾病肾性贫血认识与管理中国专家共识（2023年版）解读
▲ 为防失联点击上方“淋床医学”，再点击右上角的“···”，选择设为星标，文章每天自动推送
糖尿病肾脏疾病肾性贫血认识与管理中国专家共识（2023年版）解读
随着糖尿病发病率的不断增高，其并发症糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease, DKD）发病率逐年增高，严重危害人类健康。鉴于DKD患者常并发贫血，中国病理生理学会肾脏病专业委员会牵头组织以肾脏病专家为主体，联合内分泌、心血管内科、血液科专家组成的DKD贫血共识专家组撰写了《糖尿病肾脏疾病肾性贫血认识与管理中国专家共识（2023年版）》（简称共识）。该共识对DKD患者贫血特点、危害及相关机制、贫血筛查、贫血纠正启动时机、药物选择与注意事项等问题提出了诊疗建议。现就该共识的要点解读如下。
DKD贫血特点
本共识的特色是聚焦于DKD的贫血，充分阐述了DKD贫血异于非DKD（non-DKD, NDKD）贫血的特点：贫血发生更早、患病率更高；贫血程度更重、纠正更难。
在所有慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD） 患者中，相比NDKD而言，DKD 患者更容易发生贫血[1]。DKD患者贫血的病因是多因素的，除肾脏疾病外，还包括炎症、营养缺乏、伴随的自身免疫性疾病、药物和激素变化等[2]。DKD患者中甲状腺功能障碍也可能导致患者贫血[3-4]。在肾脏疾病的每个阶段，与非糖尿病人群相比，糖尿病患者的贫血患病率和严重程度均有所增加[5⇓-7]。贫血不但加速DKD的进程，且易诱发心血管疾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变等并发症，降低DKD患者的生活质量。此外，贫血还可导致糖化血红蛋白（HbA1c）假性偏低水平，这可能导致高血糖治疗不足，进而导致微血管和大血管糖尿病并发症的进展[8]。因此，DKD综合管理中的贫血管理应早筛查、早发现、及时诊治，需多学科进行综合防治与管理。
关于DKD贫血的筛查
DKD贫血的筛查与NDKD-CKD基本相似，但需在肾功能损伤早期即开始。所有DKD患者初次就诊时，建议进行贫血筛查，G1、G2期患者存在贫血症状时应行贫血评估，G3期每2~3个月至少评估1次，G4、G5期每1~2个月至少评估1次。目前尚缺乏有关DKD患者铁代谢检测的高水平临床研究，参照国际相关CKD贫血指南[9-10]，建议DKD合并肾性贫血患者，根据血红蛋白（Hb）水平，酌情定期监测血常规、网织红细胞计数、血清铁、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度（transferrin saturation, TSAT）、总铁结合力、叶酸和维生素B12；对难以纠正的DKD贫血患者建议进行系统检查，以查明贫血病因。铁缺乏是肾性贫血红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents，ESA）治疗低反应的主要原因，结合血清C反应蛋白（CRP）检验，有助于减少对机体铁储备评估的偏倚，更加准确评估铁状态[11]。糖尿病患者各个阶段的SF均高于非糖尿病患者，这可能反映了慢性炎症在糖尿病中的作用[12]。需要注意的是，DKD 患者筛查时和启动贫血治疗前应注意排查其他系统性疾病引起的贫血，因为部分 DKD 患者可合并其他系统性疾病，如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、自身免疫性疾病、单克隆免疫球蛋白病、肿瘤相关肾脏病以及遗传性疾病（如镰状红细胞贫血、地中海贫血）等。必要时需进行血液学、骨髓及血清免疫学检查等[13]。
关于贫血治疗的启动时机
Kim等[14]研究表明，伴有贫血的 DKD 患者肾功能恶化速度较非贫血患者快，且透析开始的平均时间也比非贫血者短。贫血不但可以加速DKD 进展，而且与心血管疾病等并发症的发生密切相关[15]，因此临床医师应提高对 DKD 患者发生贫血的认识，积极纠正上述影响因素，尽早识别和启动贫血治疗，以期避免输血，减少不良心血管事件的发生，改善 DKD 患者预后，提高患者生活质量，并延缓终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的发生，降低死亡率[16⇓-18]。鉴于DKD贫血的特点和参照2012 年肾脏病患者预后质量倡议（Kidney Disease Outcome Quality Initiative，KDIGO） 指南与最近国内相关指南[13,19]，本共识指出DKD患者贫血治疗启动时机酌情早于NDKD。DKD患者Hb<100 g/L可启动贫血治疗，建议对Hb<110 g/L的DKD患者进行充分评估，可酌情考虑启动贫血治疗。
关于治疗目标
关于贫血的治疗目标，本共识参照英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE）及其他国内外相关指南与共识[19⇓⇓-22]，推荐DKD患者贫血治疗目标为Hb≥110 g/L，但不超过130 g/L，同时注意根据患者的具体情况制定相应的个体化Hb目标值。建议DKD患者贫血治疗后Hb增长速度控制在每月10~20 g/L[13,22]。但由于ESA与低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor, HIF-PHI）治疗贫血的机制不同，应用后患者促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）水平不同，治疗靶目标是否可以不同，尚未有研究报道。目标 Hb > 130 g/L 是有害的，为使Hb达标，需要使用高剂量的ESA和补充铁剂；但大剂量ESA应用可增加高血压、卒中、血栓事件、透析血管通路血栓形成以及全因死亡率的风险[9,23 -24]；而铁剂补充一旦过量可导致铁超载，导致死亡、心血管事件、住院或感染风险增加[25-26]。在2009年的TREAT研究中，4 038例DKD相关CKD患者被分为治疗组（Hb约为130 g/L）和安慰剂组（Hb<90 g/L），2组在死亡或心血管事件的复合终点、死亡或肾脏事件的复合终点方面并未表现出明显差异，且治疗组的卒中风险升高[27]。糖尿病控制心血管风险行动（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACORD）研究[28]也是基于DKD相关的CKD患者进行的，对于患有轻度至中度贫血和中度左心室肥厚的患者，将Hb目标定为130~150 g/L，任何校正都不会降低左心室质量指数。然而，Hb水平正常化可以防止左心室肥厚进一步增加，并且被认为是安全的，同时可以改善生活质量。
关于药物治疗
国内多中心、前瞻性、随机对照研究首先在国际上证实了HIF-PHI在透析和非透析CKD患者中的应用疗效[29-30]。由于HIF-PHI类药物的临床研究数据有限，本共识推荐意见与推荐理由主要来源于罗沙司他（roxadustat）的临床研究数据。推荐使用HIF-PHI（以罗沙司他为代表）治疗DKD肾性贫血。国内一项纳入122例患者的回顾性队列研究显示，罗沙司他改善DKD患者的肾性贫血，作用与EPO相当[31]。无论既往是否接受过ESA治疗，转换至罗沙司他治疗后均可有效纠正肾性贫血，并维持Hb稳定。同时，罗沙司他治疗的安全性也在临床试验中得到证实[32]。因此，DKD贫血患者如合并微炎症状态、感染等或ESA抵抗，首选罗沙司他治疗。推荐罗沙司他起始剂量按患者公斤体重计算，参考罗沙司他说明书，根据患者个体化因素酌情调整起始剂量。在使用罗沙司他过程中，建议及时监测Hb水平与铁代谢状态，并酌情调整其剂量，避免Hb升高过快，同时注意监测血压、观察消化道反应、防止血栓形成。因HIF-PHI在CKD（包括DKD）肾性贫血中应用时间尚短，与其他药物的相互作用以及在特殊患者中的应用尚有待于进一步观察。
ESA是国内外指南推荐的治疗肾性贫血的主要治疗手段，目前已有30多年的临床应用经验，国内外临床对于ESA的认知不断更新，逐步完善。ESA治疗CKD和DKD肾性贫血有较多的临床研究，根据研究结果推荐ESA可用于纠正DKD肾性贫血，建议尽早启动ESA治疗。但铁缺乏未纠正前不宜给予ESA治疗。根据DKD患者Hb水平和临床情况酌情选择ESA种类。重组人EPO（recombinant human EPO, rHuEPO）初始治疗剂量为每周50~150 U/kg，分1~3次，或10 000 U，1 次/周；达依泊汀α为0.45 μg/kg，每1~2周给药1次，皮下或静脉给药，非血液透析患者大多采用皮下注射。根据患者Hb水平、变化速度以及目前ESA使用剂量、治疗反应及患者身体状态等多种因素调整ESA剂量。使用ESA治疗DKD贫血应注意观察心脑血管疾病、肿瘤发生等可能的不良反应，如患者存在心力衰竭，应慎用ESA纠正贫血。值得注意的是，本共识虽指出与长效ESA相比，短效ESA可能会增加 ESRD 或死亡的风险[33]，但长效ESA在国内尚未开始应用，其数据均来自国外的相关研究。因此，临床上选择 ESA 种类与给药频率还需结合患者具体情况。
目前有关铁剂在 DKD 患者使用的循证医学证据与推荐意见较少，但DKD贫血患者存在铁代谢异常，维持铁代谢平衡、补充铁剂可改善贫血[34]。国内外有关 CKD 贫血患者铁剂使用指南与共识颇多。本共识推荐DKD肾性贫血患者无论是否接受ESA治疗，如非透析CKD和腹膜透析患者SF<100 μg/L和（或）TSAT<20%、血液透析患者SF<200 μg/L和（或）TSAT<20%可启动补铁治疗，如SF>800 μg/L和（或）TSAT>50%则停止补充铁剂，补铁目标值：100 μg/L<SF<500 μg/L且20%<TSAT<50%。DKD患者伴相对性铁缺乏，建议权衡利弊后决定是否给予铁剂治疗。铁的补充基本应在开始 ESA 治疗前开始，以维持足够的ESA反应[35]。DKD非血液透析患者建议先口服补铁1~3个月，如无效或不耐受再改用静脉补铁，DKD血液透析患者建议优先静脉补铁，但铁剂过敏者禁用。急性感染期患者避免静脉补铁。缺铁性贫血如合并射血分数降低的心力衰竭，建议静脉补铁。
参考相关指南中关于输血对CKD贫血的作用和影响，本共识推荐DKD贫血患者在病情稳定，尤其准备选择肾移植时，应尽量避免输注红细胞，减少输血反应的风险[36]。DKD严重贫血的患者若Hb低于60 g/L，出现明显贫血症状、心力衰竭，以及急需有创检查、手术等应急状态，建议权衡利弊后予以输血治疗。
结语
本共识作为我国第一个关于DKD肾性贫血的认识与管理共识，为临床实践提供方向。其具有一些鲜明特点：①共识结合了中国肾脏病学、内分泌学、心血管内科学、血液学专家的经验和观点；②参考了关于CKD肾性贫血的临床实践指南和共识，但又突出了DKD肾性贫血的特点；③对DKD贫血发病机制进行了详尽描述，也突显了中国病理生理学会肾脏病专业委员会的特色；④在DKD贫血治疗中对HIF-PHI治疗方案的肯定。随着DKD肾性贫血机制研究的不断深入，针对DKD贫血特点的精准治疗，将促进临床医师更加规范化诊断和治疗肾性贫血，从而造福众多DKD贫血患者。
引用：王伟铭. 糖尿病肾脏疾病肾性贫血认识与管理中国专家共识（2023年版）解读[J]. 内科理论与实践, 2023, 18(03): 137-140 doi:10.16138/j.1673-6087.2023.03.001