心房颤动综合管理ABC路径的研究与展望
由于人口老龄化和诊断工具的改进，心房颤动（房颤）患者数量持续增加，目前预估全球房颤总人口数为3 000多万人 [ 1 ]，中国约790万 [ 2 ]，预估生命周期风险为1/3 [ 3 ]。研究显示，非瓣膜性房颤患者的死亡原因，心血管疾病占7/10 [ 4 ]。由于房颤的高发病率、高卒中率及对死亡的不利影响，学者一直致力于房颤综合管理的探索以改善房颤患者预后 [ 5 ]。
房颤更好的管理（atrial fibrillation better care，ABC）综合管理路径（ABC路径）自2017年提出 [ 6 ]。随后，2018年美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）房颤抗凝指南、2020年欧洲心脏病学学会（European Society of Cardi-ology，ESC）及2021年亚太心律协会（Asia Pacific Heart Rhythm Association，APHRS）房颤管理指南相继进行推广 [ 7 ， 8 ， 9 ]。本综述旨在回顾目前已有的ABC路径相关的临床对照研究，总结全球范围内ABC路径的研究现状，并展望未来。
一、ABC路径定义不统一
尽管ACCP、ESC及APHRS房颤管理指南在推荐ABC路径时另外强调患者宣教及自我管理、医务人员宣教、生活方式改善及心理管理 [ 7 ， 8 ， 9 ]，ABC路径始终涉及3个核心的方面："A"—avoid stroke，即口服抗凝药（oral anticoagulants，OAC），避免脑卒中；"B"—better symptom control，以房颤患者为中心的更好的症状管理；"C"—cardiovascular and other comorbidities，心血管和共病风险因素的减少和管理，但各项研究中ABC路径标准的具体定义却不尽相同。
1．"A"—口服抗凝药物，避免脑卒中：
抗凝治疗是预防房颤脑卒中的重要措施，尽管各项研究使用不同的标准定义OAC依从性，但所有研究均要求对房颤患者行CHA 2DS 2-VASc评分评估后决定是否服用OAC。根据CHA 2DS 2-VASc评分，来自中国全国多中心的CAFR研究 [ 10 ]及来自意大利单中心的ATHERO-AF研究 [ 11 ]认为CHA 2DS 2-VASc评分分别为2分（女）/1分（男）的房颤患者可以选择性服用OAC，而以ChioTEAF、SAFE及GLORIA-AF研究为代表的更多的研究则认为这些患者必须服用OAC [ 12 ， 13 ， 14 ， 15 ， 16 ， 17 ， 18 ， 19 ， 20 ， 21 ， 22 ， 23 ， 24 ]。对于接受华法林抗凝的患者，以mAFA Ⅱ系列研究为代表的多项研究通过使用治疗范围内时间（time in therapeutic range，TTR）来评价抗凝质量，目标值设为TTR≥65%或≥70% [ 11 ， 16 ， 20 ， 21 ， 24 ， 25 ， 26 ， 27 ， 28 ， 29 ， 30 ， 31 ， 32 ， 33 ]。基于韩国国家健康保险服务数据库3项回顾性研究使用OAC处方日覆盖率>80%来评价抗凝控制情况 [ 22 ， 23 ， 34 ]。对于服用非维生素K拮抗剂口服抗凝药（non-vitamin K oral anticoagulants，NOAC）者，除ENGAGE AF-TIMI 48研究要求服用艾多沙班者依从性≥80%为满足标准外 [ 31 ]，其余研究只要求患者基线时服用NOAC且剂量适当（按指南建议）即可。
2．"B"—更好的症状管理：
几乎所有研究将满足"B"标准定义为欧洲心律协会（European Heart Rhythm Association，EHRA）症状分类为Ⅰ级/Ⅱ级，但AFFIRM研究允许出现≤2个研究列表中的症状 [ 24 ， 32 ]。基于韩国国家健康保险服务数据库的3项研究因没有关于症状的数据，研究者使用每年<5次门诊就诊的标准替代 [ 22 ， 23 ， 34 ]。另外，ENGAGE AF-TIMI 48研究使用所有访视时心率≤110次/min替代 [ 31 ]。我国20家中心纳入2 015例急诊房颤患者的研究的定义较严格，要求应用药物控制心室率和/或控制节律治疗且基础心室率≤100次/min [ 33 ]。
3．"C"—心血管和共病管理：
在定义"C"标准时，每个研究都考虑一些不同的组合。所有研究均考虑高血压，但定义多样。多项研究要求血压<140/90 mmHg [ 10 ， 12 ， 13 ， 15 ， 16 ， 20 ， 21 ， 22 ， 23 ， 25 ， 34 ， 35 ]，但有研究使用其他截止值（如160/90 mmHg或140/85 mmHg） [ 17 ， 18 ， 26 ， 27 ， 28 ， 29 ， 30 ， 36 ]，另有研究旨在通过药物使用定义积极治疗高血压 [ 11 ， 14 ， 15 ， 33 ， 37 ]。研究中糖尿病、冠状动脉疾病、周围动脉疾病、脑卒中和心力衰竭（心衰）多定义为使用指南推荐的药物，但也不尽相同。如对冠状动脉疾病的治疗，多数研究要求同时使用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂和他汀类药物 [ 10 ， 12 ， 16 ， 17 ， 19 ， 20 ， 21 ， 24 ， 32 ， 37 ]，BALKAN-AF研究要求最严格的，另必须同时使用阿司匹林/氯吡格雷及钙离子通道阻滞剂 [ 15 ]，而ENGAGE AF-TIMI 48研究只要求使用他汀类药物 [ 31 ]，FANTASIIA研究无关药物，只要求低密度脂蛋白≤70 mg/dl即算符合标准 [ 25 ]。不同的标准差异同样存在于糖尿病、周围动脉疾病、心衰、脑卒中等合并症的治疗中。仅ENGAGE AF-TIMI 48研究及基于韩国国家健康保险服务数据库的4项研究涉及体重控制，体重指数的临界值均定义为30 kg/m 2 [ 22 , 23 ， 31 ， 34 ]。对于指南强调的患者宣教及自我管理、医务人员宣教、生活方式改善及心理管理，只有ENGAGE AF-TIMI 48研究涉及生活方式的调整，包括不吸烟及限酒 [ 31 ]。另有mAFA Ⅱ系列研究在C标准中涉及患者宣教 [ 26 ， 27 ， 28 ， 29 ， 30 ]。
二、ABC路径依从性的影响因素
目前研究中ABC组患者比例范围很大（7.0%～63.0%） [ 17 ， 24 ， 32 ]，根据入选标准，各研究的平均年龄及女性占比各不相同，哪些房颤患者更可能依从ABC路径，目前的研究没有给出明确答复。年龄方面，基于韩国国家健康保险服务数据库的2项研究显示，ABC组患者比非ABC组患者年轻至少8岁 [ 22 ， 34 ]，而SAFE研究显示ABC组患者年龄超过非ABC组患者8岁 [ 13 ]。性别方面，mAFA Ⅱ、AFFIRM、CAFR及ATHERO-AF研究显示男性房颤患者更可能依从ABC路径 [ 10 ， 11 ， 24 ， 27 ， 28 ， 32 ]，而在基于mAFA Ⅱ数据集的房颤合并心衰亚组、老年房颤亚组分析及BALKAN-AF研究显示女性房颤患者更可能依从ABC路径 [ 15 ， 29 ， 30 ]。而在合并症方面，FANTASIIA、ATHERO-AF、CAFR、AFFIRM及基于韩国国家健康保险服务数据库的研究显示不合并高血压时房颤患者更可能依从ABC路径 [ 10 ， 11 ， 23 ， 25 ， 32 ， 34 ]，但SAFE、ChioTEAF、BALKAN-AF及ENGAGE AF-TIMI 48研究显示合并高血压的房颤患者才更可能依从ABC路径 [ 13 ， 14 ， 15 ， 31 ]。其他心血管合并症或危险因素也存在类似的情况，比如肥胖、糖尿病、血脂异常、冠状动脉疾病、心肌梗死、脑卒中、心衰等。
以上均是单因素分析，只有基于韩国国家健康保险服务数据库以痴呆为终点共纳入228 046例房颤患者的真实世界的研究进行了多因素分析，在调整年龄、性别、经济状况、心衰、高血压、糖尿病、心肌梗死、外周动脉疾病、CHA 2DS 2-VASc评分和改良的HAS-BLED评分后，女性、经济地位高、合并慢性肾脏病、合并慢性阻塞性肺病和合并恶性肿瘤与依从ABC路径相关，而老年人、合并心衰、合并高血压和其他合并症与ABC路径不依从相关 [ 23 ]。
三、ABC路径依从性对临床结局的影响
大多数研究的随访时间相对较短，只有1～2年，但基于韩国国家健康保险服务数据库的3项研究随访时间长达6年 [ 22 ， 23 ， 34 ]。随访时间较长和较短的研究结果较一致。多项研究对年龄、性别及合并症情况进行了调整后发现依从ABC路径可带来明确的临床及卫生经济学获益。
1．依从ABC路径可改善临床结局：
12项研究报道依从ABC路径有利于降低全因死亡率（校正后风险比 HR=0.21～0.93， 表1 ）。心血管死亡方面，COOL-AF、ENGAGE AF-TIMI 48、EORP-AFGen LT及AFFIRM等为代表的研究均显示，依从ABC路径可明显降低心血管死亡率[HR=0.17，95% CI 0.04～0.70； HR=0.52，95% CI 0.46～0.58； HR=0.54，95% CI 0.32～0.90； HR=0.52，95% CI 0.35～0.78和 HR=0.09，95% CI 0.01～0.61][ 16 ， 24 ， 31 ， 32 ， 33 ， 37 ]。
依从ABC路径还可以降低再住院、脑卒中及大出血风险。mAFA Ⅱ 1年及长期随访研究、mAFA Ⅱ老年房颤亚组分析研究及AFFIRM研究均显示，依从ABC路径可显著降低再住院风险（ HR=0.32，95% CI 0.17～0.60； HR=0.69，95% CI 0.49～0.97； HR=0.47，95% CI 0.24～0.91； HR=0.65，95% CI 0.53～0.80和 HR=0.80，95% CI 0.71～0.91） [ 24 ， 27 ， 28 ， 30 ， 32 ]。脑卒中方面，GLORIA-AF研究显示依从ABC路径可显著降低脑卒中风险（ HR=0.77，95% CI 0.62～0.95） [ 19 ]。大出血方面，尽管依从ABC路径的患者有更多的OAC使用，但大出血风险却明显降低（ HR=0.26，95% CI 0.08～0.81； HR=0.66，95% CI 0.58～0.75； HR=0.89，95% CI 0.84～0.94） [ 31 ， 32 ， 34 ]。
2．ABC路径标准个数依从越多，临床结局改善越明显：
即使多数房颤患者不能完全依从ABC路径，但依从更多的ABC路径标准个数依然能更好地改善全因死亡、心血管死亡等不良结局。相较于依从0项ABC路径标准，基于韩国国家健康保险服务数据库研究显示，依从1项、2项和3项ABC路径标准的房颤患者全因死亡率显著降低（ HR=0.73，95% CI 0.70～0.75； HR=0.63，95% CI 0.60～0.65； HR=0.57，95% CI 0.53～0.60） [ 34 ]。CAFR研究同样显示相较于依从0项ABC路径标准，依从1项、2项和3项ABC路径标准的房颤患者全因死亡率显著降低（ HR=0.83，95% CI 0.73～0.95； HR=0.61，95% CI 0.53～0.71； HR=0.58，95% CI 0.48～0.71） [ 10 ]。GLORIA-AF、EORP-AF、EORP-AFGenLT及AFFIRM研究均证实该临床获益 [ 16 ， 19 ， 21 ， 32 ]。
与全因死亡相似，GLORIA-AF研究显示，相较于依从0项ABC路径标准，依从1项、2项和3项ABC路径标准的房颤患者心血管死亡率也显著降低（ HR=0.62，95% CI 0.45～0.87； HR=0.46，95% CI 0.33～0.65； HR=0.44，95% CI 0.30～0.64） [ 19 ]。脑卒中、大出血、再住院率及以上情况的综合结果的风险也降低 [ 10 ， 20 ， 21 ， 24 ， 32 ， 34 ]。在研究的高风险、合并共病、合并复杂疾病、合并癌症等亚组分析中结果类似 [ 12 ， 19 ， 20 ， 21 ， 24 ]。另外，在1项终点为华法林抗凝TTR达标率的研究中，依从更多的ABC路径标准与患者TTR≥65%或≥70%显著相关 [ 18 ]。
3．依从ABC路径有助于降低医疗费用。
共纳入882例房颤患者的ATHERO-AF研究的事后分析显示每个心血管事件的成本随着未控制的ABC路径标准个数的增加而增加：0～1个标准未控制，增加573美元；2个标准未控制，增加到1 091美元；3个标准均未控制，增加到3 877美元。ABC路径作为一种管理策略可能有助于降低与高危房颤患者人群心血管事件相关的医疗费用 [ 38 ]。
四、展望
1．ABC路径标准不一致，亟需制订统一标准：
依从ABC路径的临床获益是明确的，但研究中ABC路径的定义缺乏统一的标准，这限制了研究之间比较分析，可能也是依从ABC路径房颤患者特征不一致的原因之一。没有统一的标准便难以了解不同国家、不同地区的房颤ABC路径管理的真实现状，更难以将不同国家、不同地区的房颤管理情况进行比较分析，亟需制订ABC路径统一的标准以了解全球房颤管理现状。
2．ABC路径依从性低，综合管理意识有待加强：
各项研究中ABC路径依从性差异较大，尽管基于前瞻性随机对照研究的回顾性分析显示ABC路径依从性更高，但Yoon等 [ 34 ]基于韩国国家健康保险服务数据库的共纳入204 842例房颤患者的回顾性研究更能反映真实世界的情况，该研究中ABC路径依从性仅为15.5%。多种原因导致患者ABC路径依从性低，可能存在的原因：①医生不遵守房颤管理指南，综合管理意识低；②治疗决策中缺乏对患者偏好的考虑 [ 28 ]。医生综合管理及医患协同管理的意识有待加强。
3．ABC路径依从性的持续性评估：
所有研究都只评估患者是否在基线时依从ABC路径，然而，风险因素及ABC路径依从性有可能随着时间的推移而改变，在随访时间较长的研究中，风险因素及ABC路径依从变化的可能性更大。需要设定不同的时间点来评估患者ABC路径的依从性。另外，可以借鉴评估华法林抗凝质量的指标TTR，为ABC路径的依从质量设定一个侧重持续性的评价指标。
4．怎样提高ABC路径依从性有待于进一步研究：
mAFA Ⅱ研究显示，相较于常规管理，智能手机应用程序的移动医疗ABC路径管理将房颤患者脑卒中/血栓栓塞、全因死亡率和再住院的复合终点风险降低61%，再住院风险降低68% [ 28 ]。长期mAFA Ⅱ队列显示出较高的依从性和持续性，并通过ABC路径的持续依从性巩固了临床结果的改善 [ 27 ]。基于互联网及智能设备的移动健康应用程序可更好的顺应这种变化。另外，移动健康应用程序可同时解决患者宣教、自我管理、医患互动、医者宣教、持续动态管理等多重传统方式难以解决的难题，为房颤及其他慢性病的现代化综合管理提供一个新思路。
5．ABC路径在中国：
来源于中国的研究数据采集时间均在2019年之前 [ 10 ， 14 ， 26 ， 27 ， 28 ， 29 ， 30 ， 33 ]，不能代表当代中国ABC路径状况。自2021年以NOAC为代表的众多慢性病药物进入国家药品集中采购目录，极大地提高了A标准的依从性，但这种可能的改善也只可能存在于少部分方便至二级以上医院专科门诊诊疗的房颤患者之中。另外，房颤患者中心衰比例较高，症状控制不佳者比脑卒中发生率更高。尽管，房颤患者不再为药物价格昂贵而拒绝管理，但由于基层医院医患综合管理意识淡薄及基层医院药品目录的局限性，更多的只能在基层医院就医的房颤患者的ABC路径依从性可能依然很不乐观。涉及年龄分层分析的研究显示老年房颤患者的临床获益可能更多 [ 16 ， 28 ， 31 ， 34 ]，但由于就医的不可及性及移动健康程序使用能力较差，他们并不一定能从常规或智能化模式中获益，尤其是在农村的留守老人中。目前已有学者尝试去探索一种更适用于该群体基于ABC路径的综合管理模式 [ 39 ]。