应用辅酶Q10治疗心力衰竭的研究进展
应用辅酶Q10治疗心力衰竭的研究进展
心力衰竭（心衰）是多种原因导致心脏结构和（或）功能的异常改变，使心室收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂的临床综合征 ［ 1 ］ 。根据“中国高血压调查2012~2015”研究结果显示，我国年龄≥35岁居民心衰患病率为1.3%，估计我国现有心衰患者约890万 ［ 2 , 3 ］ 。心衰的药物治疗主要包括利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂等 ［ 1 ］ 。此外，目前认为，心衰也是一种伴有线粒体功能障碍的能量代谢疾病 ［ 4 , 5 ］ ，线粒体功能障碍与心衰发生发展密切相关，据此提出将线粒体靶向治疗作为心衰治疗的新思路。其中，辅酶Q10参与心肌能量代谢，在心衰治疗中发挥一定积极作用。本文就辅酶Q10在心衰治疗中的研究进展作一综述。
一、线粒体功能障碍与心衰
心肌细胞维持自身的功能需要大量的能量供应，线粒体在为细胞生命活动提供能量方面起着至关重要的作用。线粒体利用脂肪酸、葡萄糖和酮体等代谢底物生成丙酮酸，通过特定途径代谢最终进入三羧酸循环，产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶（nicotinamide adenine dinucleotide reduced，NADH）和还原黄素腺嘌呤二核苷酸（reduced flavin adenine dinucleotide，FADH 2） ［ 4 , 5 ］ 。在线粒体氧化磷酸化过程中，NADH和FADH 2提供电子并通过复合体Ⅰ~Ⅳ进行传递，在电子传递过程中释放的能量可以促进二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）生成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），从而为心肌提供能量。正常情况下，线粒体产生ATP和心肌细胞消耗能量的过程处于动态平衡的状态，然而，在衰竭的心脏中，线粒体无法产生足够的ATP来维持心肌细胞的能量供应，从而使得平衡被打破。近年来多项研究表明，线粒体功能障碍在心衰的发生和发展中起着关键作用，为研究心衰的发病机制以及治疗提供了一个新的思路。
1. 能量代谢底物重构与心衰
在正常成人心肌中，脂肪酸是主要的代谢底物，其次为葡萄糖。作为心脏主要的代谢底物，脂肪酸和葡萄糖各有其产能优势，一分子脂肪酸彻底氧化生成的ATP要远大于葡萄糖，但葡萄糖的氧效率却明显高于脂肪酸 ［ 6 ］ 。传统观念认为，心衰后心脏由脂肪酸代谢转为葡萄糖代谢，但是从心衰患者和心衰动物模型所提供的数据来看，在衰竭心脏中这两种代谢底物的利用与传统观念存在不同。Stanley等人 ［ 7 ］ 认为，在心衰早期，心肌细胞主要利用脂肪酸代谢；在心衰晚期，心肌细胞的脂肪酸代谢减少而葡萄糖代谢水平增高。而Neubauer等人 ［ 8 ］ 则提出，在早期心衰中，葡萄糖利用增加，脂肪酸代谢不变或稍有增加；在心衰晚期，脂肪酸和葡萄糖的利用都减少。Murashige等人 ［ 9 ］ 研究显示，不管患者是否发生心衰，心肌细胞仍主要利用脂肪酸代谢。尽管目前心衰时代谢底物重构的机制尚不明确，但总的来说，心脏发生心衰时出现的代谢底物重构会导致线粒体能量代谢紊乱，影响ATP的生成，进而影响心肌细胞功能。
2. 氧化磷酸化受损与心衰
线粒体氧化磷酸化是指通过呼吸链传递的电子与ATP生成的耦联机制。在线粒体电子传递链中，供体NADH和FADH 2分别将电子传递给复合体Ⅰ和复合体Ⅱ，辅酶Q10接受复合体Ⅰ和复合体Ⅱ的电子，并将其运输到复合体Ⅲ。电子随后转移到细胞色素C上，最后转移到复合体IV上 ［ 10 ］ 。在电子传递过程中伴随着能量释放，释能过程驱动ADP磷酸化生成ATP。然而在发生心衰时，线粒体呼吸链出现异常，导致氧化磷酸化受损。Sabbah等人 ［ 11 ］ 动物研究结果显示，与正常犬相比，心衰犬线粒体复合体Ⅰ和IV活性显著下降。因此，随着线粒体氧化磷酸化的受损，心肌细胞的能量生成降低。
3. 活性氧物质（reactive oxygen species，ROS）生成增加与心衰
线粒体是ROS的主要来源，其中呼吸链中的复合体Ⅰ和Ⅲ为主要位点。低浓度ROS在细胞稳态中起关键作用，而过量的ROS会引起细胞功能障碍、蛋白质和脂质过氧化、脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）损伤、线粒体损伤等，最终导致不可逆的细胞损伤和死亡 ［ 12 ］ 。并且受损的线粒体会诱导大量的ROS从邻近的线粒体中释放，进一步加剧线粒体损伤，从而加重心衰。此外在动物模型中，线粒体ROS与不同病理性刺激（如缺血/再灌注、血管紧张素II、压力负荷增加）诱导的心衰进展有关，它可以通过氧化组蛋白去乙酰化酶和参与其他氧化还原途径介导心肌肥厚从而促使心衰的进展 ［ 13 ］ 。
4. 线粒体DNA（mtDNA）与心衰
人类线粒体DNA（mtDNA）是一个环状双链基因组，长度为16 569bp，由37个基因组成。mtDNA不受组蛋白保护且容易受到ROS的氧化损伤，因此mtDNA的突变率约为核DNA的10~100倍。mtDNA突变可以导致呼吸链电子传递障碍和能量代谢障碍，进而损伤心功能 ［ 14 ］ 。此外，一项前瞻性队列分析发现，mtDNA拷贝数的减少是心血管事件的独立危险因素，且mtDNA拷贝数与心衰事件的风险及不良卒中事件的发生呈负相关 ［ 15 ］ 。另外值得注意的是，从线粒体自噬中逃逸的mtDNA可以通过Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）9介导心肌细胞的炎症反应诱导心衰的发生 ［ 16 ］ 。
二、辅酶Q10治疗心衰的作用机制
在心衰患者中心肌生物能量代谢障碍被认为是心衰发生和发展的关键因素。线粒体为心肌细胞提供能量，通过氧化磷酸化产生ATP来维持心脏的泵功能。大量研究证实，在发生心衰时，线粒体会发生功能障碍，据此提出了心衰的线粒体靶向治疗。其中，应用辅酶Q10在治疗心衰方面取得了很大进展。
辅酶Q10是一种由人体的各种组织产生的脂溶性分子，由中心苯醌部分组成，其上附着一个10个单位的聚异戊二烯类脂质尾部 ［ 17 ］ 。人体中辅酶Q10的总含量约为500~1500 mg，主要集中分布在心脏、肝脏和肾脏。人体内辅酶Q10主要靠食物补充和自身合成，其含量在20岁时达到高峰，后随年龄增长而减少，其中心脏的辅酶Q10浓度减少特别明显 ［ 18 ］ 。
在线粒体内，辅酶Q10在氧化磷酸化过程中作为线粒体的电子载体（从复合体Ⅰ和Ⅱ到复合体Ⅲ）发挥着关键作用，参与线粒体ATP的形成。同时，辅酶Q10具有氧化还原特性，可以影响ROS的形成，并作为抗氧化剂防止因ROS引起的氧化损伤，减少和中和自由基（包括ROS） ［ 19 , 20 ］ 。辅酶Q10还参与了线粒体解偶联蛋白的代谢，并参与线粒体通透性过渡孔的调节 ［ 21 ］ 。辅酶Q10还可以调节炎症，有一种推测机制是辅酶Q10通过减少核因子（nuclear factor，NF）κB来发挥抗炎症作用。NFκB可以被ROS激活，进而上调促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子、白细胞介素-6等）的表达，而辅酶Q10作为一种抗氧化剂，可以中和自由基抑制NFκB的活化，进而抑制促炎细胞因子的表达 ［ 22 ］ 。
补充辅酶Q10可以促进ATP的产生，缓解由于线粒体功能障碍而导致的ATP生成降低，有效改善心肌细胞的能量代谢障碍。同时，在呼吸链中，辅酶Q10将电子从复合体Ⅰ或复合体Ⅱ转移到复合体Ⅲ，减少ROS的产生 ［ 23 ］ ，有利于缓解ROS生成增加对线粒体功能造成的影响。同时，辅酶Q10具有抗氧化功能，可以清除自由基，减轻氧化应激损伤，还可以抑制促炎因子的表达，抵抗mtDNA介导的炎症反应，进而改善心衰。
综上所述，在心衰患者的心脏中发生了ATP的合成受损、ROS生成增多以及炎症因子表达增加等改变，而补充辅酶Q10可能会逆转这些改变从而改善症状。此外，补充辅酶Q10还可以改善血脂和血糖、内皮功能及降低收缩压，因此，应用辅酶Q10治疗心衰具有广泛的前景。
三、辅酶Q10治疗心衰的临床证据
1. 辅酶Q10治疗心衰对心功能的影响
研究表明，在心衰患者中辅酶Q10水平的降低与心衰症状的严重程度增加有关。在43例不同病因的心肌病患者中，心内膜心肌活检显示，辅酶Q10水平在不同纽约心脏学会（New York Heart Association，NYHA）不同心功能分级之间存在显著差异：NYHA为Ⅰ级和Ⅱ级的患者的心肌辅酶Q10水平显著高于NYHA分级为Ⅲ级和Ⅳ级患者的心肌辅酶Q10水平（ P<0.001），患者补充辅酶Q10后，心肌中的辅酶Q10水平上升66%，血清中的辅酶Q10水平上升200% ［ 24 ］ 。
Keogh等人 ［ 25 ］ 研究（辅酶Q10 150 mg/d，应用3个月）及Pourmoghaddas等人 ［ 26 ］ 研究结果显示，与安慰剂比较，心衰患者补充辅酶Q10治疗可以显著降低NYHA心功能分级。此外，Hofman-Bang等人 ［ 27 ］ 研究结果显示，心衰患者在常规治疗基础上加用辅酶Q10（100 mg/d）治疗3个月后可以显著提高射血分数。荟萃分析结果也显示，在平均6个月时间里补充辅酶Q10 100~450 mg/d，射血分数得到显著改善 ［ 28 ］ 。
综上所述，心衰患者心肌中的辅酶Q10水平与NYHA分级呈负相关，在补充辅酶Q10之后，心衰患者的NYHA分级得到改善，同时也提高了射血分数，充分说明了应用辅酶Q10治疗心衰的有效性。
2. 应用辅酶Q10治疗与心衰患者预后之间的关系
Q-SYMBIO研究 ［ 29 ］ 结果显示，与安慰剂相比，心衰患者补充辅酶Q10治疗2年可以显著降低主要复合终点发生率50%（ P=0.003），可以显著降低心血管原因死亡率（16%比9%， P=0.026）、全因死亡率（18%比10%， P=0.018）及心衰住院风险（ P=0.033）。Lei等人 ［ 30 ］ 荟萃分析纳入14项研究，共2 149例心衰患者，结果显示，与安慰剂比较，心衰患者口服辅酶Q10 100~200 mg/d，连用3~12个月，可以降低死亡率。Alarcón-Vieco等人 ［ 31 ］ 荟萃分析结果显示，心衰患者应用辅酶Q10治疗可以改善心脏功能，降低死亡和住院风险。
综上，应用辅酶Q10治疗心衰是安全有效的，并且与症状减轻及主要不良心血管事件的减少有关。
3. 补充辅酶Q10对心衰患者运动能力的影响
有研究显示，补充辅酶Q10可以改善心衰患者的运动能力 ［ 32 ］ ，Rosenfeldt等人 ［ 33 ］ 的研究结果显示，辅酶Q10组6分钟步行试验距离显著增加（ P=0.047），而安慰剂组没有变化；在运动平板试验中，辅酶Q10组在运动时间增加方面虽无明显差异（ P=0.056），但运动时间增加与血清辅酶Q10水平升高有相关性（ r 2 =0.15， P=0.024）。另外，Belardinelli等人 ［ 34 ］ 研究显示，经过4周的治疗后，与安慰剂相比，辅酶Q10加运动训练治疗后，峰值耗氧量显著改善。由于关于补充辅酶Q10对心衰患者运动能力影响的研究较少，还需要完善运动能力检验标准、统一的辅酶Q10应用剂量及使用疗程等。
总的来说，相对较小的样本量、人群的异质性、不同的试验设计和随访时间以及不同的给药剂量导致了评估和汇总这些研究的不确定性。因此，尽管有多项研究表明补充辅酶Q10在治疗心衰方面取得很大进展，但仍需进一步的研究来确定辅酶Q10的最佳使用剂量及最佳使用疗程。
四、结语
辅酶Q10作为线粒体呼吸链中的关键组成部分，参与了线粒体ATP的生成，并且作为抗氧化剂减少ROS生成增多对心肌细胞造成的损害，在治疗心衰的线粒体靶向药物中具有一定地位。过去几年，辅酶Q10的临床研究和应用都取得了很大进展。然而由于辅酶Q10制剂的多样性及临床研究中辅酶Q10使用剂量和使用时间的差异，我们很难得出辅酶Q10治疗心衰的最佳剂量及最佳使用疗程，需要进一步的研究来证实。