严重创伤性脑损伤液体管理中的白蛋白：争议与研究空白
介绍
创伤性脑损伤（TBI）是一个重大的公共卫生问题，其特点是高死亡率和长期并发症，严重影响幸存者的生活质量。创伤性脑损伤包括一系列由外部机械力造成的损伤，这些损伤会导致原发性和继发性脑损伤。创伤性脑损伤的病理生理学非常复杂，涉及直接的物理损伤，随后是一连串的炎症反应，加剧了神经元损伤和脑水肿。有效治疗创伤性脑损伤包括维持足够的脑灌注压（CPP）和控制颅内压（ICP）。鉴于这些因素之间错综复杂的相互作用，精确的血流动力学和液体管理是创伤性脑损伤治疗的基石，以防止继发性损伤并优化患者预后。
防止血压波动非常重要，因为收缩压过低或过高都会造成危害。对于无水血症患者，应谨慎使用晶体液，而对于无液体反应者，则应使用血管活性药物。无论患者的液体容量状况如何，创伤性脑损伤患者早期使用血管加压药都会导致死亡率升高。即使没有颅外出血，严重创伤性脑损伤也有可能在创伤后不久导致低血容量。脑损伤相关性休克可导致创伤性脑损伤血流动力学受损，其特点是儿茶酚胺风暴导致心室功能障碍和血管麻痹。这种血流动力学不稳定使创伤性脑损伤的治疗复杂化，因为它在临床上与失血性休克难以区分，给适当的诊断和治疗带来了挑战。
指南强调了急性脑损伤中液体管理的重要性，以维持正常血容量或正常血容量，并最大限度地降低与液体失衡相关的并发症风险（图 1）。对创伤性脑损伤患者进行常规液体管理的主要目的是通过使用有创和无创监测方法来跟踪动脉血压、体液平衡和尿量，从而维持稳定的血流动力学状态。一项针对蛛网膜下腔出血患者的研究重点关注通过有创血流动力学技术监测到的血容量状态与脑组织氧合之间的关系，结果发现脑组织氧合水平在低血容量状态和高血容量状态之间没有显著差异，这表明除血容量状态外，其他因素也会影响脑氧合。
图 1. 血容量与并发症风险之间的关系。低血容量和高血容量都应预防，因为两者都会增加并发症的风险。CVA：脑血管意外；MOF：多器官功能衰竭。
白蛋白是一种具有强渗透性的胶体，因其能够扩大血浆容量并维持血管内压，历来被用于液体复苏。然而，白蛋白在创伤性脑损伤中的应用还存在争议，因为临床试验结果不一。一些研究表明，白蛋白可减轻脑水肿并稳定血流动力学 ，而另一些研究，如 SAFE-TBI 研究，则报告使用白蛋白会增加死亡率，这可能是由于 ICP 加重所致。这些不同的结果引起了该领域的广泛讨论，人们关注白蛋白的理论优势与白蛋白在创伤性脑损伤治疗中可能带来的实际风险之间的平衡问题。
本综述旨在讨论白蛋白在严重创伤性脑损伤患者液体管理中的争议性作用。尽管血清白蛋白的生理作用已得到证实，但在临床实践中，尤其是在创伤性脑损伤治疗中使用白蛋白输注仍存在争议，原因是各种研究结果不一。本文回顾了现有证据，强调了临床指南中存在的不一致之处，并提出了未来的研究方向，以明确白蛋白在维持创伤性脑损伤患者正常血容量方面的有效性和安全性。
血清白蛋白在创伤性脑损伤中的作用
以往的研究表明，血清白蛋白水平降低和 C 反应蛋白/血清白蛋白比率升高是创伤性脑损伤（TBI）患者死亡的独立风险因素。此外，这些指标对儿童和成人的短期和长期预后都有预测作用。实验和临床研究表明，输注白蛋白可以减轻脑水肿。血清白蛋白在维持正常血容量方面发挥着重要作用，主要是通过其对胶体渗透压的贡献，帮助将水分保留在循环系统中，防止液体渗漏到组织中。在临床环境中，白蛋白可通过将水分从间质空间吸入血液而有效扩大血浆容量。此外，白蛋白还可作为各种物质的载体蛋白，使其在血液中保持稳定，并增强血液的缓冲能力，以维持酸碱平衡。其抗氧化特性有助于中和自由基，保护血管和组织，这对体液平衡非常重要。白蛋白还能与毒素和废物结合，帮助解毒和清除毒素和废物，防止组织损伤，支持体液调节。这些功能对于作为炎症的严重创伤性脑损伤尤为重要，在这种情况下，精确的体液管理可预防并发症并确保血流动力学稳定。
白蛋白的优点包括保持正常血容量和减少脑水肿，但其临床应用并非没有危险。某些研究表明，给创伤性脑损伤患者注射白蛋白可能会导致 ICP 增加。本文接下来的章节将探讨这些危害，揭开临床争议，评估白蛋白的益处与潜在不良影响之间的平衡。
创伤性脑损伤的液体管理策略
晶体液输注是创伤性脑损伤（TBI）患者维持和复苏的首选方案。然而，过去并不推荐低渗和白蛋白溶液。必须强调的是，高渗盐溶液在用作维持或复苏液体时，与生理盐水或等渗平衡溶液相比没有任何优势。与使用血管活性药物相比，液体负荷的利弊以及选择特定血管活性药物的影响尚不明确和确定。在复苏早期使用血管加压药维持 CPP 可能会掩盖复苏不足的情况。在开始使用血管加压药之前和之后定期评估血容量状态至关重要，因为液体超负荷会恶化预后，但也应避免出现低血容量。
向正常血容量转变
由 CENTER-TBI 和 OzENTER-TBI 协作小组开展的观察研究强调，创伤性脑损伤重症患者的液体管理方法应转向实现正常血容量，即中性或净零液体平衡[。欧洲重症医学会（ESICM）关于液体疗法的共识提倡这种方法，将动脉血压和液体平衡作为指导液体管理的关键指标，同时避免出现液体负平衡[。正的体液平衡表明存在高血容量，与较高的 ICU 死亡率和伤后 6 个月较差的功能预后有关，这凸显了维持正常血容量对优化临床预后和减少创伤性脑损伤并发症的重要性]。根据观察证据，正常血容量应是避免因低血容量或高血容量导致继发性脑损伤的目标。血脑屏障（BBB）的阻断会导致少量液体外渗到大脑血管外间质，从而影响大脑的顺应性。在这种情况下，通过使用等渗正常生理盐水而不是低渗溶液（如乳酸林格氏液或 4-5% 的白蛋白）来保持血容量至关重要，因为后者会加重脑水肿。
正常血容量与TBI相关急性肾损伤
De Vlieger 和 Meyfroidt 认为，准确评估创伤性脑损伤患者的血容量状况至关重要，因为研究表明，低血容量与死亡风险增加有关。此外，在急性肾损伤（AKI）发病率较高的国家，入住重症监护室的创伤性脑损伤患者在入院三天后的液体平衡较高。大规模的观察研究表明，AKI 患者普遍存在体液蓄积现象。这种现象在 AKI 出现之前就已开始，并在病情开始后持续恶化[35]。Robba 等人 发现，约有 10% 的创伤性脑损伤患者会在入住重症监护室的第一周内出现 AKI，中位发病时间为 2 天。发生 AKI 的重要风险因素包括肾病史、胰岛素依赖型糖尿病、高钠血症和使用渗透疗法。AKI 与重症监护室住院时间延长、死亡率升高以及伤后 6 个月的扩展格拉斯哥结果量表结果较差有关。该研究强调了使用等渗溶液（如生理盐水）维持低血容量以预防脑水肿等并发症的重要性。此外，研究还发现，重症患者体液蓄积与重症监护病房死亡率和肾脏缺氧症（AKI）都有关联。此外，液体蓄积还与肾功能恢复的可能性降低有关。
限制性液体管理与急性肾损伤常规护理（REVERSE-AKI）项目的试点试验最近表明，对早期 AKI 患者联合使用限制性液体管理和利尿剂可降低肾功能恶化的风险。对创伤性脑损伤患者的 AKI 治疗可能会受益于小容量复苏策略，对脓毒症患者的研究也证明了这一点，此类方法对患者有益[38]。这种方法对创伤性脑损伤患者的疗效尚待确定。不过，据观察，在急诊科入院时使用经胸超声引导的液体复苏可减少输液量，与接受常规护理的患者相比，72 例创伤性脑损伤患者的死亡率较低。目前有多种技术可用于评估血管内容量水平，从而帮助确定适当的输液量。
正常血容量的隆德概念方法
脑外伤基金会（Brain Trauma Foundation，BTF）指南和隆德概念（Lund concept，LC）在治疗创伤性脑损伤[13]时维持正常血容量的方法有所不同。
BTF 指南为液体管理提供了最低限度的指导，强调了平衡液体治疗以避免低血容量和液体超负荷的重要性。主要目标是在不导致液体过度积聚的情况下保持足够的血压。
LC 更强调精确的血管内容量管理，以维持正常血容量。它主张使用等渗 20% 的白蛋白与晶体液相结合，剂量维持在血清白蛋白水平 32 g/L 或以上，以限制所需液体的总量，从而将脑水肿的风险降至最低。LC 策略试图避免使用血管加压药和正性肌力药，并建议尽早持续使用β-受体阻滞剂和α-2 受体激动剂来控制血压和减少肾上腺素能应激。
低容量疗法强调精确的血管内容量管理，并已显示出潜在的益处，但在医学界仍是一个讨论话题。批评者认为，低容量疗法避免使用血管加压药和依赖白蛋白的做法可能并不适合所有创伤性脑损伤患者，尤其是在难以维持血压的情况下。此外，支持低密度脂蛋白疗法的证据主要来自观察性研究和较小规模的试验，这导致人们担心这些研究结果的普遍性。缺乏大型随机对照试验（RCTs）削弱了 LC 建议的稳健性，因此在临床实践中并未得到普遍接受。
在隆德概念中使用白蛋白的理由
表 1 总结了使用白蛋白进行正常输液管理的生物学合理性。
白蛋白的主要优点是与晶体液相比，其渗透压更高。这一特性使白蛋白能够更有效地维持血管内容量，这对于TBI患者至关重要，因为充足的脑灌注和预防脑水肿至关重要。血脑屏障 （BBB） 在脑损伤中经常受损，允许电解质和较小的分子通过。白蛋白是一种较大的分子，不易通过被破坏的 BBB 泄漏，从而有助于维持稳定的血管内容量，而不会显著导致脑肿胀 。
在白蛋白意大利结局脓毒症（Albumin Italian Outcome Sepsis， ALBIOS）研究中，与盐水给药相比，维持血清水平30g/L的白蛋白给药可使净液体平衡更低，平均动脉压更高。白蛋白可降低维持正常血容量所需的总液体量。这可能特别有益，因为它降低了液体超负荷的风险，而液体超负荷会加重 TBI 患者因 BBB 破坏而导致的脑水肿。
高渗白蛋白的给药通过促进血浆补充和预防透析中低血压来改善肾脏替代治疗期间的液体清除。一项随机交叉研究显示，与接受生理盐水相比，接受间歇性血液透析的低白蛋白血症患者接受白蛋白治疗的低血压发作次数显著减少，液体清除效果更好。这支持了 TBI 患者血清白蛋白水平正常化可能会改善液体管理的假设。
白蛋白的作用是将间质液吸回血流中，从而增加有效循环容量。这种机制在抵消由毛细血管通透性增加和随后的液体丢失引起的严重 TBI 中观察到的低血容量状态特别有用。动物实验研究表明，白蛋白可以减轻脑水肿并增强全身微循环和血流动力学。尽管临床研究中存在一些批评和喜忧参半的结果，但总体研究结果支持使用白蛋白更好地控制 TBI 患者的血管内容量并减少不良结局。
有证据表明，低白蛋白血症会缓和白蛋白的扩容作用，进一步支持高渗白蛋白在正常血容量管理中的应用。这表明将血清白蛋白水平维持在 ≥ 32 g/L 可能以更小的输注量实现有效的血浆扩增，增强血流动力学稳定性，同时最大限度地降低脑水肿的风险。
Lund 概念的临床证据
临床证据和对 LC 方法的支持，尽管有时存在争议，但通常表明，白蛋白的使用可以通过确保更稳定的血流动力学和减少并发症（例如与液体超负荷相关的急性呼吸窘迫综合征）来带来更好的结果。一项针对四项对照临床试验的荟萃分析发现，与替代疗法相比，使用 20-25% 白蛋白溶液作为 LC 的一部分可降低死亡率。在接受白蛋白治疗的 165 例患者中，24 例 （14.5%） 死亡，而 155 例对照患者中有 59 例 （38.1%） 未存活，但试验存在高偏倚风险 。
对 SAFE-TBI 的争议和批评
对重度 TBI 患者的研究表明，创伤后血浆白蛋白水平显著下降 ，低水平预示着不良结局 。实验研究和临床试验表明，白蛋白可以减轻脑水肿。然而，澳大利亚和新西兰的 SAFE-TBI 试验报道，白蛋白结局差于生理盐水，提示颅内颅内压升高是可能的原因 。这项发表在《新英格兰医学杂志》上的重要研究对临床实践指南产生了深远的影响。然而，重要的是要承认该试验的结果来自对一部分参与者的事后分析，这引发了对结果更广泛适用性的担忧。特别是，与其他研究中建议的等渗制剂相反，使用低渗白蛋白溶液可能在记录的较高 ICP 中起作用。这表明渗透特性，而不是白蛋白分子本身，可能在不良结局中起了关键作用。鉴于这些观察结果，仅凭 SAFE-TBI 研究并不能否认在重度 TBI 患者中使用非低渗白蛋白。SAFE-TBI 研究对 TBI 管理指南产生了重大影响，其影响怎么估计都不为过。然而，重要的是要承认需要额外的研究来确定在什么情况下可以安全有效地使用 TBI 管理白蛋白。
此外，必须认识到在其他使用等渗白蛋白制剂的研究中观察到的积极结果。这些发现表明，在适当的配方和临床背景下，白蛋白可能仍对严重 TBI 患者的血浆容量扩张具有潜在益处。
临床病例：反对在重度TBI使用白蛋白
根据 Oddo 等人的说法，由于观察到的相关风险，包括 ICP 升高和死亡率升高的可能性，并非所有浓度的白蛋白溶液都推荐用于 TBI 的液体治疗。这些指南基于支持白蛋白在这种情况下的益处的有限证据，以及临床试验中观察到的重大风险 。最近，ESICM 液体复苏指南推荐不要对 TBI 患者使用白蛋白溶液。ESICM 指南得出结论，目前尚无可靠的数据涉及高渗 （20-25%） 人白蛋白溶液对重度 TBI 患者的安全性和有效性。
在严重的 TBI 中，BBB 可能会受损，导致毛细血管通透性增加。白蛋白是一种大的胶体分子，可以从血管内空间外渗到大脑的间质空间。一旦进入间质间隙，白蛋白由于其渗透特性而可以吸水，这可能会加剧水肿的形成，并可能影响炎症和修复病理生理学。这一理论机制引发了人们对白蛋白在 TBI 治疗中安全性的担忧，但支持这一假设的直接实验证据仍然有限。
由于 TBI 中关于液体管理的建议不一致，临床医生必须采用个体化方法进行患者治疗。在考虑白蛋白治疗时，临床医生应考虑 AKI 的存在、基线血清白蛋白水平和 ICP 升高的可能性等因素。鉴于证据参差不齐，特别是来自 SAFE-TBI 等研究的证据，临床医生应谨慎行事并密切监测血流动力学和大脑特异性指标。由于需要进一步的研究来提供更明确的指导，因此应调整 TBI 患者的液体管理，以满足他们的特定需求和风险。
正在进行和未来的研究
WHO 国际临床试验注册平台 （ICTRP） 是一项全球倡议，提供完整的临床研究图景。它将来自全球不同注册库的临床试验整合到一个可搜索的数据库中。
2024 年 6 月 29 日，对 WHO ICTRP 进行高级检索，使用“创伤性脑损伤”作为条件术语，使用“白蛋白或液体”作为干预术语，产生了 10 项正在招募或不招募的试验。在这些试验中，一项研究了脑活素的神经调控，一项是左乙拉西坦的药代动力学研究，一项侧重于减压，一项是由卡罗林斯卡研究所对 TBI 患者进行的长期随访。另一项研究调查了 TBI 患者治疗标准操作程序的实施情况，而另一项研究调查了使用缺血修饰血清白蛋白进行风险预测。此外，一项研究侧重于预测液体反应性。
在其余 3 项研究中，2 项侧重于正常血容量 （ISRCTN23139643,2019 年注册，NCT05983549 项，2023 年注册），1 项研究 LC （ChiCTR1900026592）。LC 试验于 2019 年在中国注册，旨在评估 LC 治疗 TBI 的疗效。在干预组中，通过输注红细胞以将血红蛋白维持在 12.5 至 14 g/dL 之间的水平，并给予 20-25% 白蛋白以将白蛋白水平维持在 35 至 43 g/dL 之间，从而维持血红蛋白和血浆白蛋白水平。ICP 主要通过降低 CPP 来降低。对照组遵循基于甘露醇等高渗药物的脱水和 ICP 降低计划。本研究的主要目的是降低 28 天死亡率。其他目标包括最小化住院时间、在 ICU 花费的时间、住院费用、机械通气时间、APACHE II 评分、GCS 评分、甘露醇剂量、60 天死亡率以及 28 天和 60 天格拉斯哥结果量表 （GOS） 评分。尽管该研究在五年多前进行了注册，但尚未更新，并且试图联系作者均未成功。在 EMBASE 和 PubMed 数据库中搜索负责该研究的人员的姓名和隶属关系，没有发现任何结果的发表。LC 审判缺乏更新和出版物，这引发了对其进展和透明度的质疑。应鼓励参与的研究人员提供他们研究的最新信息。这包括发布中期结果或提供状态报告，即使试验面临挑战。
需要更多设计良好的随机对照试验 （RCT） 来确认高原白蛋白治疗 TBI 的有效性和安全性。这些研究应解决既往试验的局限性，并包括对所有潜在不良反应的全面监测。未来的研究可以检查利用等渗或高渗白蛋白溶液来纠正低白蛋白血症的潜力，同时密切监测血流动力学和脑特异性参数。此外，在个体化白蛋白治疗时考虑 AKI 的存在也很重要。
关于长期 COVID 的新兴研究表明，其神经系统影响可能会阻碍 TBI 的恢复并影响对白蛋白等治疗的反应。未来的研究应检查长期 COVID 对脑损伤结果的影响，尤其是在液体管理方面，以确保对该患者群体进行全面护理。此外，人工智能为加强 TBI 的管理和白蛋白治疗的研究提供了相当大的潜力。具体来说，它可以预测患者反应，优化液体管理方案，并分析来自临床试验的大量数据集以改进治疗策略。专门从事 TBI 和神经重症监护的机构和研究人员之间的合作可以帮助设计稳健的试验并汇集数据进行荟萃分析，以提供更明确的答案。
在 TBI 的 RCT 中使用等渗或高渗白蛋白必须遵守严格的伦理标准，因为关于其有效性和安全性的证据不一。为确保最高的道德标准，研究人员必须公开披露与其研究相关的任何潜在风险，包括加剧 ICP 等现有疾病的可能性，以及发展其他不利后果。知情同意程序必须明确详细说明与白蛋白治疗相关的风险和不确定性。试验设计应纳入严格的监测策略，以便在出现不良结局时迅速采取行动。伦理审查委员会必须积极审查研究方案，以优先考虑患者安全，同时考虑研究对未来临床指南和患者治疗标准的更广泛影响。最终，必须认为研究的潜在好处大于所涉及的风险。
结论
TBI 的管理仍然是重症监护中一个具有挑战性的领域，对患者的预后有重大影响。在正常液体管理中维持正常的血清白蛋白水平具有潜在益处，例如血流动力学稳定性和减少脑水肿。尽管目前的证据喜忧参半且存在争议，但有充分的理由进行进一步的临床研究。未来的研究应侧重于设计良好的 RCT，以评估在 TBI 患者中使用高原白蛋白的疗效和安全性，包括对不良反应的全面监测。研究人员和机构之间的合作对于提高这些研究的稳健性和制定循证指南至关重要。改善 TBI 患者的临床实践和提高预后至关重要，因此未来的研究必须阐明白蛋白在 TBI 管理中的作用。必须验证治疗方法的有效性和安全性以改善患者治疗，尤其是在考虑所涉及的高风险时。
来源：Wiedermann. Albumin in Normovolemic Fluid Management for Severe Traumatic Brain Injury: Controversies and Research Gaps. J Clin Med 2024;13(18):5452