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糖皮质激素（GCs）具有强大的抗炎和免疫抑制效应，在各类炎症性疾病中都有广泛的应用，特别是风湿免疫病，通常需要长期GCs治疗，然而其不良反应仍然是必须关注的重要临床问题。骨质疏松症（OP）和骨质疏松性骨折是GCs最常见的不良反应。GCs可直接作用于成骨细胞、破骨细胞和骨细胞，导致早期一过性骨吸收增加伴持续骨形成下降 [ 1 ]。据预测，约26% GCs治疗者患有糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP），其中30%~50%最终骨折，一旦骨折约20%患者在1年后死亡 [ 2 , 3 ]。我国的研究数据则显示，风湿免疫病患者骨量减少或骨质疏松发生率超80%，约1/3未获规范防治 [ 4 , 5 ]，防治GIOP刻不容缓。ACR第1版GIOP防治指南发布于1996年，更新于2001、2010和2017年。近期ACR再次就骨折风险分层、评估方法、初始治疗药物的选择及序贯治疗等内容进行了更新 [ 6 ]。本文就以上内容做一解读，以供临床医生制定决策时参考。
在骨折风险分层上，新版指南将既往骨质疏松性骨折、骨密度极低、骨折风险评估工具（FRAX）极高或GCs剂量极高的患者评估为骨折风险极高组，即由原先的3层增加至4层（ 表1 ）。该举措强调了无论每日高剂量还是累计高剂量GCs，对于各年龄段患者来说，骨质疏松性骨折的风险都是极高的。此外，对于年龄<40岁的患者来说，在中低度骨折风险的分层中，新版分类标准引入了骨密度最小有意义变化值（LSC）的概念 [ 7 ]，即除去操作和仪器带来的误差后评判骨密度真正变化的阈值。国际临床骨测量学会（ISCD）推荐的各部位LSC均低于2017版指南中提到的10% [ 7 ]，由此可见新版指南对骨折风险的分层更加严格和严谨。新版指南强烈建议，所有开始或继续GCs治疗≥2.5 mg/d持续>3个月的成人（≥18岁）进行临床骨折风险的初始评估，包括骨折史、FRAX和骨密度-椎体骨折评估（VFA）/脊柱X线片。初始评估仍要求在GCs治疗开始的6个月内完成，评估内容也与2017版相似，重点强调了类风湿关节炎（RA）、吸收障碍、慢性肝病和炎症性肠病等合并症，但删除了对体格检查的要求。在评估方式上，新版指南认为除FRAX外，带有VFA的骨密度或骨密度联合脊柱X线片是评估中的重要部分。一方面原因在于，FRAX工具本身存在诸多缺陷，它仅适用于≥40岁的人群；未考虑跌倒、骨折次数和时间、可能导致骨折高风险的身体虚弱；即使经过调整，对于GCs剂量较大患者仍不准确；而另一方面，在抗OP治疗过程中FRAX工具的准确性也存在一定程度的降低。GCs对松质骨的影响大于皮质骨，GIOP导致椎体骨折更为常见 [ 8 ]。因此，新版指南推荐使用骨密度-VFA/脊柱X线片评估GIOP骨折风险，还可以获得基线期各椎体的数据，有利于未来治疗效果的判断。虽然没有循证证据，专家仍推荐伴有背痛或有临床意义的骨折的<18岁的儿童，使用骨密度-VFA/脊柱X线片评估GIOP骨折风险（ 图1 ）。GIOP骨折风险初始评估的更新扩大了骨密度检测的适用人群范围，着重强调了骨密度-VFA/脊柱X线片的重要性。
尽管目前没有高级别的循证证据，但新版指南依据临床实践和专家意见，强烈推荐接受GCs治疗的患者每1~2年进行1次骨折风险再评估，再评估的时间较2017版有明显的缩短。增加评估频率有利于根据骨密度的LSC决定是否开始OP治疗。风险极高者最好每年评估1次，直到达到稳定骨密度（ 图2 ）。现有的GIOP治疗药物包括双膦酸盐（BP）、甲状旁腺素（PTH）、PTH相关蛋白（PTHrP）、核因子-κB受体激动因子配体（RANKL）单抗[地舒单抗（DEN）]、选择性雌激素受体调节剂[雷洛昔芬（RAL）]、骨硬化抑素（sclerostin）单抗[罗莫单抗（ROM）]。对于不同类型的人群，新版指南均依据骨折风险分层给出了初始用药建议（ 表2 ）。首先，对于所有GCs治疗≥2.5 mg/d持续>3个月的患者，均有条件地推荐合理膳食、调整生活方式、补充与年龄相适应的优化的钙和维生素D剂量，这可能与尿钙增加患者不适宜补钙有关。元素钙和维生素D的推荐补充剂量与2017版指南相同，但新版指南进一步建议应将血25（OH）维生素D水平维持在30~50 ng/ml。
新版指南对于普通人群GIOP治疗药物的种类和推荐顺序，较2017版有多处更新。根据研究，与阿仑膦酸钠相比，特立帕肽在GIOP中增加了36个月时的腰椎和髋部骨密度，并显著降低了椎体骨折的风险，但并不能降低非椎体骨折的风险 [ 9 , 10 ]。同时，考虑到抗骨吸收治疗后再用促骨形成药物，其骨合成代谢作用减弱，不利于极高骨折风险患者的防治，因而此类患者有条件地优先推荐PTH/PTHrP。也有高级别的证据证实，口服BP可以在治疗24个月后显著降低整体和髋部骨折的风险，增加腰椎和髋部骨密度，因此口服BP在高危和极高危患者中均获得了强烈推荐。静脉双磷酸盐（IVBP）和DEN在GIOP的随机对照试验（RCT）中仅达到了骨密度升高的主要研究终点，是否能够降低骨折风险尚不清楚，然而骨密度与骨折发生风险在GIOP中并不平行。此外，IVBP、DEN、ROM均可能导致非典型骨折和下颌骨坏死，因此并不做强烈推荐。然而考虑到PTH和DEN在GIOP中升高骨密度的效果优于BP，在高风险人群中，有条件的优先推荐。同样，考虑到成本、不良反应和缺乏降低骨折风险的相关证据，目前有条件地不推荐多种OP药物联用。对于中度骨折风险患者来说，BP、PTH和DEN均有条件推荐，RAL、ROM则为有条件不推荐，这是因为RAL可能导致下肢深静脉血栓和肺动脉栓塞，而ROM可能与心肌梗死、卒中相关。因此，在有心血管风险的患者中使用此类药物需谨慎。对于低度骨折风险患者，有条件地反对OP治疗。在特殊人群的初始用药上，既往骨质疏松性骨折的4~17岁儿童、接受GCs治疗的妊娠患者的用药与2017版指南无更新。实体器官移植患者的用药选择较2017版指南增加了DEN。对于慢性肾脏病（CKD）患者，再次强调了筛查骨矿盐疾病（MBD）的重要性，尤其是CKD Ⅳ期和Ⅴ期患者，肾性骨营养不良是很常见的。如估算肾小球滤过率（eGFR）<35 ml/min，需使用活性维生素D3，一般不使用BP。排除肾性骨营养不良和甲状腺旁胺亢进后，可使用DEN、PTH/PTHrP或ROM，且不需调整剂量，但在eGFR<30 ml/min的患者中，需注意DEN可能诱导低钙血症。对于在开始OP治疗≥12个月发生骨质疏松性骨折或OP治疗1~2年后BMD明显减少（如大于骨密度LSC）继续GCs治疗的成人，新版指南有条件地建议换用另一类OP药物。值得注意的是，在长期BP治疗后使用PTH/PTHrP会减弱其合成代谢作用，但仍会增加骨密度，然而DEN治疗后改用PTH/PTHrP可能导致髋部和脊柱短暂性骨丢失，因此不推荐 [ 11 , 12 ]。相反，PTH/PTHrP后改用DEN可使骨密度持续增加。具体药物转换方案见 图3 。
对于正在接受OP治疗并停止GCs治疗的成人，如果没有新发脆性骨折且当前骨密度T值≥-2.5，强烈建议停止当前的OP治疗，但继续服用钙剂和维生素D；强烈建议在停用DEN、PTH/PTHrP和ROM后进行序贯治疗。对于停止GCs治疗且仍有骨折高风险（骨密度T值≤-2.5，或治疗≥12个月后出现脆性骨折史）的年龄≥40岁成人，有条件地建议继续目前的OP治疗，或改用另一类OP药物。对于持续长期GCs治疗并停用DEN的年龄≥40岁成人，强烈建议开始使用OP治疗，而不是不开始使用OP药物。对于停止长期GCs治疗并已完成PTH/PTHrP疗程的年龄≥40岁成人，有条件地建议开始服用BP，而不是不开始服用OP药物（ 图4 ）。GIOP临床常见而易被忽略，然而其造成的骨质疏松性骨折，不仅给患者带来灾难性的后果，也为医保带来沉重的负担。GCs对于骨量的影响没有安全阈值，任何时候进行GIOP防治都是及时和必须的 [ 1 ]。
ACR更新GIOP防治指南旨在帮助所有可能处方GCs的专科医师识别哪些患者可能从GIOP防治中获益，以达到减少骨折和GCs不良反应的总体目标。髋部及椎体的骨折可升高病死率，患者通常无法重获既往的活动水平。新版指南基于循证依据，在以下5个方面进行了更新：①既往指南仅纳入以骨折风险降低为主要临床终点的RCT，而新版指南则综合考虑了达到骨折风险下降和骨密度升高的所有RCT，但是需注意的是，仅以骨密度升高为主要临床终点，而不能提供降低骨折风险的依据，其证据级别将降至极低；②增加了极高危的风险分层，并再次强调，使用大剂量激素（GCs≥30 mg/d超过30 d或GCs累积剂量≥5 g/年）将导致骨折风险极大升高；③对于极高危风险分层的患者，倾向于推荐促骨形成类药物；④DEN、ROM、PTH/PTHrP治疗后需要序贯治疗；⑤推荐依据医患共同倾向及患者并发症选择用药，而非依据可选择OP药物的排序。新版指南的内容涵盖了骨折风险分层、评估工具、初始治疗药物的选择，及药物间的转换和序贯治疗等，为临床实践提供了指导。然而，值得注意的是，目前有直接循证证据的GIOP治疗药物仅有口服BP和PTH，很多纳入分析的RCT缺少降低骨折风险的证据，或并未瞄准GIOP患者作为研究对象，尤其缺少特殊人群的GIOP防治依据，导致多条意见仅为有条件的推荐。因此，在未来的研究中，我们要增加GIOP防治RCT的强度以获得骨折风险降低的证据，聚焦于CKD Ⅳ/Ⅴ期及儿童，探索定量CT、CT下骨有限元素分析及依据CT结肠成像的骨密度计算等方法对于<40岁年轻患者骨折风险预测的可能性，明确序贯治疗的获益人群及最佳用药方式。综上所述，尽管临床上已有很多GIOP的可选药物，但防治GIOP的临床研究仍然任重而道远。引用：高颖,赵东宝. 《2022版美国风湿病学会糖皮质激素性骨质疏松症防治指南》解读[J]. 中华风湿病学杂志,2024,28(03)：145-149.
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