▲ 为防失联点击上方“淋床医学”，再点击右上角的“···”，选择设为星标，文章每天自动推送脓毒症被定义为宿主对感染反应失调，出现危及生命的器官功能障碍的症候群，是危重患者病死的重要原因。脓毒症引起的心肌功能障碍称为脓毒症心肌病（septic cardiomyopathy，SCM），是以全身感染和炎症为基础的急性心肌功能障碍综合征，同时排除冠状动脉粥样硬化心脏病、扩张性心肌病等。SCM是一种可逆性心肌功能障碍，脓毒症患者心肌功能障碍表现为血流动力学不稳定或终末器官灌注不足。相关文献报告SCM发生率约10%～70%。SCM的发生与脓毒症患者病情危重程度、疾病进展密切相关，诊断难度较大。随着临床医师对SCM更深入的研究以及血流动力学监测技术的发展和床旁超声心动图的普遍应用，本文作者对SCM的特征、发病机制、诊断、治疗和预后进行综述，对SCM的早期识别、诊断及治疗提供参考。
目前还没有关于SCM的定义的明确共识，但相关综述和专家共识都认同这种独特形式的心肌功能障碍有以下主要特征：（1）急性和可逆性，发病后7～10 d逐渐恢复正常；（2）非冠状动脉疾病引起的急性单心室或双心室、收缩期和（或）舒张期功能障碍合并心肌收缩力降低；（3）左心室扩张；（4）对液体复苏和儿茶酚胺类药物反应不佳。SCM的病理机制复杂，主要包括心肌细胞凋亡、线粒体功能障碍、交感神经过度激活等。相关研究表明，继发于病原体和宿主免疫反应失调的途径，可能与脓毒症相关的心肌收缩功能变化有关。病原体相关分子模式（pthogenassociated molecular patterns，PAMPs）中的脂多糖、磷酯酰丝氨酸，内源性损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）中的硫酸肝素片段、组蛋白和高迁移率组蛋白B1，均会触发多种细胞内通路，诱导天然促炎细胞因子的分泌，如肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-1，从而诱导心肌细胞凋亡，继而导致心室扩张；或直接作用于外周血管，改变全身血管阻力及静脉回流。诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）在引起心肌功能障碍中起到重要作用。心肌细胞及炎性细胞可以产生iNOS，iNOS过度激活产生循环的一氧化氮（NO），可能导致败血症患者出现心肌功能障碍。NO可以改变心脏前负荷和后负荷，促进β-肾上腺素能受体的下调，降低肌源纤维对钙的反应（Ca2+），增加了线粒体通透性，导致线粒体功能障碍。线粒体功能障碍是脓毒症引起SCM的主要途径之一，是活性氧（ROS）和活性氮（RNS）产生不平衡的结果，这会损害氧化磷酸化并最终导致线粒体凋亡。引起脓毒症的线粒体功能障碍是多因素的，包括超微结构异常、氧化磷酸化障碍、信号改变和线粒体自噬受损，导致线粒体更新不足。继发于线粒体抗氧化能力受损，氧化应激会干扰信号通路，也会提高线粒体钙和游离脂肪酸水平，钙的失调也会引起心肌功能障碍。交感神经过度激活可通过心动过速、舒张期缩短和左心室充盈，以及肾上腺素G蛋白耦联从刺激反应转化为抑制反应，导致心肌功能障碍。此外，β肾上腺素受体下调可以解释对儿茶酚胺类药物反应性变弱。心脏微循环在脓毒症期间发生重大变化，血管内皮破坏和血流分布不均，导致心功能恶化及多器官功能衰竭。在一项尸检研究中，90%以上的脓毒症患者曾出现心肌细胞溶解、间质纤维化、收缩带坏死、单个核细胞浸润和间质水肿，这些发现说明患者可能发生了应激性心脏病变。SCM的临床表现缺乏特异性，如使用血管活性药物后血流动力学仍不稳定、液体负荷试验无反应、心动过速或心律失常、乳酸增高、混合静脉血氧饱和度降低、超声心动图异常、肌钙蛋白升高、B型脑钠肽（BNP）升高等。有研究总结的临床特征表明SCM的诊断包括临床检查中的“败血症，四肢冷表型”，对增加前负荷反应失败，心律失常和血管加压治疗后血流动力学仍然不稳定。诊断SCM具有一定难度，由于脓毒症或脓毒性休克病情恶化时，准确把握评估心功能的时机存在一定挑战。超声心动图是床边评估患者心功能最有价值的检查，左右心室功能障碍的检出取决于超声心动图评估方法和诊断标准。然而，超声心动图等检查只能反映患者某一时间点的情况，并且由于大多数超声心动图参数依赖于心脏前后负荷条件，需在多个时间点重复检查。此外，患者是否采用机械通气，以及心脏前负荷和后负荷条件的差异，可能会影响超声心动图的检查结果。MRI或心室造影也可帮助评估SCM，右心导管、心脏放射性核素显像或压力-容积环分析可以精确测量内源性心肌收缩力，但因这些检查不能用于床边操作，危重患者难以实现。因此，SCM的诊断需要借助监测技术以及临床评估来综合判断。超声心动图已被证明在SCM的诊断和预后中发挥重要作用，每例血流动力学不稳定的患者都应该使用危重监护超声心动图进行评估。研究人员在SCM的初步研究中观察到左心室收缩功能障碍，同时伴有左心室扩张。心室收缩功能可通过辛普森法测量的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）或用左心室面积变化分数来评估。最初的研究设想仅通过LVEF的下降（LVEF＜45%）就可以诊断SCM。而后研究发现，LVEF的测定在床旁评估中虽容易实现，但高度依赖于左心室收缩性、心脏前负荷和后负荷的条件，特别是后负荷，而这些指标在脓毒症患者中是不断变化的。如在感染性休克的高动力期，尽管LVEF很高（＞55%），但心脏每搏输出量很低，这是由于高血管渗透性和血管舒张导致的心脏前负荷不足。左心室舒张功能障碍在脓毒性休克患者中较常见。严重的心室舒张功能障碍能导致部分患者出现急性呼吸窘迫，无法成功停止机械通气。Lanspa等利用多普勒所测的间隔e′波（＜8 cm/s）和e/e′比（≤8，在8～13，≥13）提出了一个简化的定义。根据该定义，在87%的严重脓毒症或感染性休克患者中发现左心室舒张功能障碍。Sanfilippo等进行的荟萃分析中评估了7项研究，636例严重脓毒症或脓毒性休克患者中有48%的患者存在左心室舒张功能障碍。2016年美国超声心动学会（ASE）发布最新建议，将LVEF正常患者的左心室舒张功能障碍定义为满足2个以上标准：①三尖瓣流速＞2.8 m/s；②左心房容积＞34 mL/m 2；③TDI e′波在侧环＜7 cm/s，在间隔环＜10 cm/s，④e/e′比在侧环＞13，在间隔环＞15。心室舒张功能随负荷条件的变化而变化，对该参数的评估应与左心室充盈压力的评估相结合。此外，与脓毒症和房颤相关的心动过速（脓毒性休克患者中发病率42%），可加重左心室舒张功能障碍，并可能因此排除使用心室舒张功能作为SCM的诊断指标。大约2/3的脓毒症和脓毒性休克患者存在右心室功能障碍，右心室功能障碍是影响患者1年生存率的独立危险因素。低氧血症、高碳酸血症和机械侵入性通气可能加剧脓毒症患者的右心室功能障碍，并导致急性肺心病，即使在保护性机械通气期间也是如此。相关研究报道47%的患者在没有左心室功能障碍的情况下发生了右心室功能障碍，孤立的右心室功能障碍与更高的机械通气使用率相关。根据以下ASE标准定义右心室功能障碍：①三尖瓣环平面收缩偏移（TAPSE）＜16 mm；②三尖瓣收缩侧环速度（TDI Str'波）＜10 cm/s；③右室分数面积变化（FAC）＜35%。然而，右心室功能障碍诊断较为困难，对诊断技术要求较高。另有研究将右心衰竭定义为右心室扩张（右心室/左心室舒张末期面积＞0.6）和体循环淤血（中心静脉压≥8 mmHg）。该研究报道了282例脓毒性休克采用机械通气患者，其中42%的患者存在右心室功能障碍。根据此定义，63.5%的右心衰竭患者TAPSE正常。因此需要进一步研究右心室功能障碍是心脏异常负荷的结果，还是心肌功能障碍的内在原因。STE是一种最新的超声心动图方式，用于通过追踪称为斑点的超声回声来评估左心室随时间的变形。整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）表示收缩期间与舒张期间长度的变化，是衡量左心室收缩功能的一个很好的替代指标。此外，GLS测量可能与角度无关，对负荷条件的依赖性较小。典型的GLS值约为20%。一项研究使用GLS评估，70%的脓毒性休克患者检测到心肌收缩功能的变化（使用LVEF评估的患者为32%），这表明GLS可能是一个更敏感的左心室收缩功能障碍指标。在这项研究中，测量第1天的GLS可以结合第2天或第3天的LVEF来预测继发性左心室功能障碍。值得注意的是，GLS损伤在脓毒性休克患者中比在非脓毒性休克患者中更为普遍。GLS的评估需要良好的图像分辨率和心内膜可视化以及高帧率，这限制了危重患者床边测量GLS的运用。其他超声心动图工具也可以用于评估SCM的左心室功能障碍，包括心肌做功指数（Tei指数），即心室等容收缩时间与等容舒张时间之和与射血时间的比值，比值越低反映心功能越好。二尖瓣环平面收缩偏移（MAPSE）也可能是评估SCM的一个很有前景的工具。心肌MRI在SCM中是一项很有前景的检查手段，该检查可以检测心肌水肿或代谢状态的改变，对SCM与急性冠脉综合征或心肌炎的鉴别有很大帮助。研究报道2例SCM患者经MR检查心室壁运动状况，左心室收缩力下降（LVEF分别为24%和40%），左心室EDV大小轻度和中度增加（分别为58 ml/m 2和88 ml/m 2），T2加权图像均匀显示心肌增强，所有分析的心肌节段无心肌炎的证据。增强后扫描，左室壁无心肌延迟强化，这反映了存活心肌的存在。接下来，2例患者的心肌功能障碍和心肌扩张已完全逆转，在第一次MRI检查后6周进行对照检查，显示心脏收缩力完全恢复，心肌灌注和活性正常，没有瘢痕或炎症的证据。基于心脏后负荷校正心功能参数（ACP）是SCM的一个重要指标（ACP＞80%为正常）。正常的CO不能排除SCM，因为降低的全身血管阻力（后负荷）可能会将CO错误地升高。此外，CO并不一定反映内在的心肌细胞收缩性。一些研究发现严重脓毒症或脓毒性休克患者的低ACP与病死率之间存在关联。脑钠肽（BNP）、肌钙蛋白-T（TnT）和肌钙蛋白-I（TnI），是多种心脏疾病中研究最多的3种心脏生物标志物。血清心脏生物标志物的测量可作为超声心动图的补充评价。即使在没有心功能障碍的情况下，肌钙蛋白升高在败血症和感染性休克中也经常观察到。一项荟萃分析显示，肌钙蛋白升高与患者病死率升高有关。肌钙蛋白升高的原因是多因素的，可能与心肌膜渗漏和（或）细胞因子凋亡有关，但与血栓无关；肌钙蛋白升高也可能与右心室扩张的严重程度有关，在急性肺栓塞和左心室舒张功能障碍中也观察到这种关联，急性肾损伤和慢性肾病也可使肌钙蛋白水平升高。肌钙蛋白的评估结合心电图检查，有助于鉴别SCM与急性冠状动脉综合征和心肌炎。脑钠肽是左心室功能障碍和左心室充盈压增加的心脏生物标志物。心室在收缩期心肌功能障碍的脓毒性休克患者中，血浆BNP浓度可升高，可作为脓毒症早期心肌抑制的有用的生化指标。脑钠肽对脓毒症患者的预后也有参考价值，然而，脑钠肽水平也受多因素影响，在临床中需要仔细鉴别。分泌神经蛋白是一种新发现的生物标志物，在心肌功能障碍状态下，可产生分泌神经蛋白，可能改善心肌功能障碍危重患者的风险预测，但与SCM患者之间的关联还需进一步研究。总体而言，心脏生物标志物的升高反映了脓毒症患者的疾病严重程度和预后，但它们并不是SCM诊断所特有的。脓毒症的主要治疗手段是液体治疗、非特异性器官支持（血管活性药物、正性肌力药物、肾脏替代技术、人工通气）、优化血流动力学参数、根据感染来源使用抗生素等。晶体液体治疗是早期脓毒症管理的基石，应该在静脉内滴注20 ml/kg的液体以增加前负荷，从而增加CO。在一项评估机械通气下脓毒性休克患者的研究中，尽管有明显的脉压变化，但30%的充血性右心衰竭伴右室扩张的患者对液体刺激有反应。然而，人们越来越多地认识到，在脓毒症患者初始复苏后的几天内，过度液体复苏可能产生有害影响，可能会增加肺水肿的风险。因此SCM患者在复苏早期应谨慎进行液体扩张，并严格监测血流动力学。继发于动脉血管舒张的血管张力丧失，是脓毒症患者血流动力学不稳定的主要因素之一，也是导致液体复苏阻力的原因之一。去甲肾上腺素作为高排低阻型休克复苏的一线用药，早期使用可减少液体复苏量，增加器官灌注。在足够的液体负荷和血管加压剂的使用以及持续低灌注的情况下，可以使用多巴酚丁胺，但基于低级别的证据不强烈推荐。Hernandez等的一项随机对照研究，与接受安慰剂的患者相比，接受多巴酚丁胺治疗的感染性休克患者的心率、心脏指数和LVEF显著增加，但微循环灌注参数没有改善。对于诊断为SCM的患者，尽管优化了容量状态，但仍有低心排指数（CI）和持续灌注不足的迹象，建议使用正性肌力药物来增加CO。然而，儿茶酚胺可引起许多不良反应，包括心脏毒性、心律失常等，这促使人们进一步审视儿茶酚胺的使用是否应该受到限制。左西孟旦是一种钙增敏剂，不依赖儿茶酚胺，可最大限度地减少对氧需求、心律失常和败血症引起的儿茶酚胺耐药性的影响，也被提出用于脓毒症的治疗。左西孟旦的初步试验显示脓毒性休克患者的病死率降低，但在随后的更大规模研究中没有发现任何益处。一篇关于感染性休克的指南不推荐使用左西孟旦治疗脓毒性休克，因为几乎没有证据表明其具有治疗价值，而且安全性差，成本高，药物的可用性有限。β受体阻滞剂有助于降低心肌氧需求，增加舒张充盈，从而改善SCM的预后。感染性休克时出现心动过速可加重左心室收缩和舒张功能障碍，一些研究评估了使用短效β受体阻滞剂，如艾司洛尔或兰地洛尔治疗心动过速，目的是改善感染性休克患者的预后。然而，收缩期功能障碍是此类患者使用β受体阻滞剂的禁忌。一项小样本研究对9例处于早期心动过速和高动力型脓毒性休克的患者进行了评估，发现艾司洛尔加重了低血压并降低了心脏指数。体外生命支持，通常称为体外膜肺氧合（ECMO），可为各种病因的难治性心血管衰竭患者提供心肺支持，对于合并难治性循环衰竭的脓毒症心肌病应考虑使用。早期ECMO可能适用于一些顽固性败血症导致心源性休克的患者。SCM的预后尚不十分清楚，这可能与患者年龄、病史、感染微生物类型和复苏时间等多种因素有关。首批评估SCM的研究报告显示，LVEF和心脏指数降低的患者病死率较低，LVEF升高和运动亢进可能与较高的患者病死率相关，这可能反映了持续的血管麻痹。最近的一项荟萃分析未发现患者病死率与LVEF或TDI S'波之间存在任何关联。根据几项研究和一项荟萃分析发现，GLS可能是较高死亡率的重要预测因子。一些系统综述和荟萃分析也描述了脓毒性舒张功能障碍与患者病死率之间的关联，然而，该研究受到样本量小和样本异质性的限制。Vignon等研究结果显示，孤立性右心室功能障碍与较差的生存率相关。一项研究表明，超声心动图对心功能的评估可有助于脓毒症患者的血流动力学管理，从而使血管活性药尽早减停，降低28 d的病死率。目前大多数评估SCM的研究都是小规模的、观察性的或回顾性的，在病情的严重程度方面有不同的样本，在评估时间、治疗结果、合并症和先前存在的心功能方面存在差异。尽管对于SCM发病机制及评估心功能的手段有了很多研究和进展，但是仍没有诊断SCM的统一标准。因此需持续进行基础和临床研究，明确并统一SCM的诊断标准，规范治疗策略，改善疾病预后。引用：许思昊,王廉一. 脓毒性心肌病的诊断与治疗[J]. 中国研究型医院,2024,11(06)：70-76.