血清转铁蛋白对有色金属治疗功能和毒性的调节作用研究 | MDPI Inorganics

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文章背景

血清转铁蛋白 (Serum Transferrin, sTf) 在调节铁的生物分布和体内平衡中起着关键作用，研究者们也已对 sTf Fe(III) 结合血液运输、转铁蛋白受体介导的细胞内吞传递等分子运动开展了一系列的研究，但有色金属与 sTf 络合作用的治疗潜力和毒性方面的成果还鲜有报道。针对该研究空白，来自美国波多黎各大学的 Arthur D. Tinoco 教授团队联合哥伦比亚博亚大学的 Sergio A. Loza-Rosas 教授团队在 Inorganics 发表了文章，综述了近期 X 射线结构和生理相关金属形态的研究；阐述了 sTf 参与关键非氧化还原活性硬刘易斯酸性金属的生物活性；揭示了非金属离子可采用的不同配位方式，以及无金属、Fe(III) sTf 的不同结合方式及其对人类健康的影响。

综述内容

// sTf 及其 Fe(III) 结合物的结构表征

sTf 是一种双叶蛋白，被认为是单叶转铁蛋白进化基因复制的组成部分，该蛋白由 679 个残基组成。配位数为 6 的 Fe(III) 与残基结合时，一个酪氨酸与靠近铰链的 N2 或 C2 子结构域相邻，第二个酪氨酸位于 N2 或 C2 子结构域内，天冬氨酸位于 N1 或 C1 结构域内，组氨酸位于 N1 或 C1 子结构域铰链 (图 1)。

图 1. (上) 糖基化的 apo-sTf 结构示意图；(下) n 端结构域的金属结合残基结构示意图。

// sTf 与转铁蛋白受体 (TfR) 的相互作用和 Fe(III) 的细胞内吞输送

尽管人体内的 TfR 会因为细胞类型和 Fe₂-sTf 的亲和力而变化，但其结构保持了一致性。TfR 是一种 180 kDa 的同型二聚体 II 型跨膜糖蛋白，位于细胞膜表面，其单体约有 769 个残基，由 2 个二硫键桥连接，每个单体包含三个主要结构域：(1) 胞外结构域 (或 c 端胞外结构域)；(2) 跨膜结构域；(3) 胞内 n 端结构域 (图 2)。

图 2. TfR 结构示意图：细胞外结构域 (包括茎和螺旋、顶端及蛋白酶样三个子结构域)、跨膜结构域和细胞内结构域。

当 Fe(III) 与 sTf 结合时，TfR 外畴内会发生构象变化，例如发生顶端和蛋白酶样结构域的翻译，导致 TfR 中单体的重定向等，这些构象变化可能导致细胞启动对 Fe(III) 的内吞作用机制。此外，sTf 与 TfR 的相互作用与 pH、Fe(III) 强相关。作者通过 X 射线结构测试表明，柠檬酸结合 Fe(III) 在 sTf 金属结合位点附近，但与典型蛋白残基没有任何金属离子共价作用的现象 (图 3)。

图 3. 柠檬酸与 Fe(III) 在 sTf 的 N 点位附近配位的 X 射线结构。

// 对金属化 sTf 细胞内吞摄取结构需求的认知

sTf 单独与 TfR 结合不足以诱导内吞，这是因为 apo-sTf 不能在 pH 值为 7.4 时与 TfR 结合，因此传统观点认为：存在于封闭构象中的金属化 sTf 复合体，对于适当的 TfR 识别和可能的细胞膜内随后的结构修饰是必需的，这是启动内吞作用的信号。该传统结论并不适用于 Ti(IV) 结合 sTf 的机制。Ti(IV) 是金属离子的一种，从结构上看，它能够以非规范的方式结合在金属结合位点上，同样的结果也可在 Bi(III)、Sm(III) 等以配位数为 7 的半开放构象结晶学中捕获 (图 4)。

图 4. (A) Cu(II)、(B) Sm(III) 和 (C) Bi(III) 的 sTf 配位 X 射线结构的非正则模态。

// 研究 sTf 如何促进氧化还原惰性硬刘易斯金属离子的治疗性和毒性

本文阐述了 V(IV) 和 Cr(III) 的胰岛素增强机制细节以及 sTf 在这些过程中的作用；V(IV)、Cr(III) 对糖尿病的作用机制；sTf 介导 Ti(IV) 和 Ga(III) 的细胞毒性、抗增殖特性。sTf 在促进 Ti(IV) 的抗增殖、细胞毒性作用方面的功能可能是 Ti(IV) 浓度过高所导致的结果，并且 (Ti-citrate)₂(CO₃)^2- sTf 复合物在低 μM 浓度时不表现出抗增殖、细胞毒性行为，因此 sTf 可能是通过与 Ti(IV) 的协同作用来减弱抗癌复合物的细胞毒性 (图 5)。此外，目前的研究结果还表明，Pu(IV) 可能劫持 Fe(III) 结合的 sTf 进入细胞，因此，作者团队针对 sTf 促进终生暴露于放射性 Pu(IV) 的分子细节进行了可能性解释，并介绍了 sTf 在癌症应用领域的相关应用前景。

图 5. 提议的 Ti(IV) 的抗增殖/细胞毒性作用机制来自易水解的化合物，如 Cp₂TiCl₂。

总结与展望

本文综述了 sTf 与有色金属离子的结合对其生物利用度、生物活性，以及对人类健康的影响。通过 X 射线结构测试，作者确定了金属离子的非典型 sTf 配位的多种模式，展示了不同的蛋白质构象变化；阐明了某些金属化 sTf 复合物的生理相关性，特别是它们通过 TfR 介导的内吞作用将有色金属离子输送到细胞中的潜力；研究了 sTf-TfR 的传递和金属离子的内体释放如何决定其治疗潜力和毒性，表明 sTf 可能参与 V(IV) 和 Cr(III) 的抗糖尿病作用；研究了 sTf 对 Ti(IV) 和 Ga(III) 的抗增殖、细胞毒性特性的促进作用；提出了 sTf 促进终生暴露于放射性 Pu(IV) 的分子细节的可能性解释；介绍了 sTf 在癌症应用领域的相关应用前景。本综述为表征非铁结合 sTf 的功能和医疗用途提供了参考，扩大了 sTf 在生物无机化学方面的意义。

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原文出自 Inorganics 期刊

Benjamín-Rivera, J.A.; Cardona-Rivera, A.E.; Vázquez-Maldonado, Á.L.; Dones-Lassalle, C.Y.; Pabón-Colon, H.L.; Rodríguez-Rivera, H.M.; Rodríguez, I.; González-Espiet, J.C.; Pazol, J.; Pérez-Ríos, J.D.; Catala-Torres, J.F.; Carrasquillo Rivera, M.; De Jesus-Soto, M.G.; Cordero-Virella, N.A.; Cruz-Maldonado, P.M.; González-Pagan, P.; Hernández-Ríos, R.; Gaur, K.; Loza-Rosas, S.A.; Tinoco, A.D. Exploring Serum Transferrin Regulation of Nonferric Metal Therapeutic Function and Toxicity. Inorganics 2020, 8, 48.

   Inorganics 期刊介绍

主编：

Duncan H. Gregory, University of Glasgow, UK

期刊范围涵盖固体无机化学、配位化学、生物无机化学、有机金属化学、无机材料化学、理论无机化学、超分子化学和应用无机化学等，着重报道新的和已知无机化合物的合成、热力学、动力学性质、谱学、结构和成键等性能。

2021 Impact Factor	3.149
2021 CiteScore	5.1
Time to First Decision	12.8 Days
Time to Publication	36.5 Days

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MDPI 特约撰稿人

赖寿强 博士研究生

厦门大学

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