eBioMedicine: 脑平均活动模式在阿尔茨海默病上的异常表征

近日，Lancet旗下eBioMedicine(IF=11.2)在线发表了团队题为《Altered global signal topography in Alzheimer’s disease》的研究。该研究基于多中心功能磁共振影像，揭示了阿尔茨海默病患者全脑信号的改变模式，并系统评估了全脑信号改变与认知能力改变、脑功能网络整合改变和疾病生物学通路之间的关系。

研究背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,  AD）俗称痴呆，是多发于老年人群中的一种神经退行性疾病。已有的研究表明阿尔茨海默病患者存在明显的认知能力下降，这些认知功能的下降与脑功能活动和脑功能网络的表征密切相关。因此，探究阿尔茨海默病患者的异常脑网络改变模式是揭示疾病认知损伤机制的重要手段之一。

一般来讲，全脑信号（global signal，GS）指的是功能磁共振影像中全脑或灰质区域的平均信号，很多的研究把这个信号作为可能的滋扰信号在功能磁共振影像预处理中去掉。但是值得注意的是，近年来一些研究表明全脑信号与觉醒、精神疾病和行为存在密切关联。

此外，全脑信号能够代表大脑活动的同质性水平，它在全脑的分布情况能够表示脑功能网络的局部与全局活动的耦合性。对于阿尔茨海默病患者的全脑信号研究一方面能够帮助我们更好地进行功能磁共振影像的预处理操作，另一方面也能促进对阿尔茨海默病脑功能网络异常的理解。

主要研究内容

本研究采用了团队与国内多家医院合作建立的多中心阿尔茨海默病数据库（MCADI）和美国阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）的共1351例数据进行研究。研究首先计算了GS时间序列的信号能量，发现阿尔茨海默病患者上未出现显著的全脑信号时间序列能量变化（图1b）。进一步，利用全脑每个体素的时间序列与全脑信号时间序列的相关性（GSCORR）作为全脑信号在全脑分布的指标（图1a），发现全脑信号空间分布在正常人和病人上具有相似的模式，但在后扣带、楔前叶、顶下小叶等部位呈现较高水平（图1d）。

图1. GS和GSCORR在正常人和病人上的分布情况

进一步地，团队利用一般线性模型揭示了阿尔茨海默病患者的全脑信号全脑分布的变化情况，并探究了其与认知能力的相关性。结果表明阿尔茨海默病患者在前额叶具有升高的GSCORR，在颞叶、扣带回、海马等部位具有降低的GSCORR（图2a-b）。同时，这些部位的GSCORR与患者的认知能力显著相关（图2c-f）。随后利用ADNI数据集验证了GSCORR与认知的关系的可靠性（图2g-j）。

图2. GSCORR在AD上的异常改变及认知相关性

为了进一步验证全脑信号改变与脑功能网络耦合之间的关系，团队基于脑网络组图谱构建了脑网络，利用聚类系数和最短路径长度分别代表脑功能网络的网络整合与分离的拓扑属性。结果表明阿尔茨海默病患者全脑信号分布的变化与脑功能网络的耦合性变化呈现强相关，进一步揭示了全脑信号分布变化与脑功能网络异常变化的关系，提示全脑信号可能是阿尔茨海默病功能网络异常改变的潜在因素之一（图3）。

图3. GSCORR改变与功能网络耦合的改变呈强相关

因全脑信号中可能包含生理和扫描噪声，为了确定GSCORR异常改变模式与疾病的相关性，团队继续使用影像转录组学挖掘全脑信号分布空间模式背后的生物学机制。结果表明阿尔茨海默病患者全脑信号分布的异常改变模式与退行性神经疾病相关的生物学通路相关。该结果进一步证明了全脑信号在阿尔茨海默病患者异常改变与疾病因素密切相关（图4）。

图4. GSCORR改变背后的生物学机制

最后，团队使用ADNI数据进行了独立实验。对文章的主要结果进行重复实验的结果表明，在ADNI数据库上也能得到与MCADI数据库上类似的结果，显示了结果的高可靠性（图5）。

图5. ADNI数据库的重复实验结果与原结果高度一致

主要结论

该研究揭示了阿尔茨海默病患者全脑信号变化与脑网络变化的关系，阐明了全脑信号对于疾病研究的重要性，为阿尔茨海默病患者的脑功能网络研究提供了新思路。

中科院自动化所博士生陈品东为本文第一作者，北京邮电大学人工智能学院的刘勇教授为本文的通讯作者。解放军总医院张熙教授团队、首都医科大学宣武医院卢洁教授团队和韩璎教授团队、齐鲁医院王大伟团队，天津环湖医院周玉颖教授团队、天津医科大学于春水教授、北京师范大学刘冰教授等合作者对本研究亦有重要贡献。本研究得到了国家自然科学基金和北京市自然科学基金委等项目的支持。

论文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396423000208

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