西安交大李鹏飞教授课题组JACS | 硼自由基催化的[2σ+2σ]环加成反应：双环[3.1.1]庚烷的合成新策略

▲第一作者：于涛        

通讯作者：李鹏飞      

通讯单位：西安交通大学前沿院              

论文DOI：10.1021/jacs.2c13740        

这篇文章设计了基于硼中心自由基催化的环丙基酮与双环[1.1.0]丁烷之间的[2σ+2σ]环加成反应。一步构建了多取代双环[3.1.1]庚烷，该反应同时实现了全σ键环加成反应和高选择性类烷烃复分解反应，是对传统环加成反应类型的补充，并为药物研发中合成挑战性的环状化合物提供了新方法。

01
背景介绍

由于传统药物多含有二维扁平芳环由于传统药物多含有二维扁平芳环，这对新药物空间结构变化的研发造成了阻碍，药物学家发现双环[1.1.1]戊烷（BCP）化合物是新药研究中具有重要生理活性的一类桥环骨架，三维结构的引入被用作传统药物中芳环的替代结构，可以有效提高其脂溶性，细胞膜穿透性和药物代谢稳定性，这使得“逃离二维”这一新兴需求在当前药物研发领域中备受关注。最近，双环[3.1.1]庚烷(BCH)最近被证明可作为苯环的有效三维生物电子等排体。（Nature 2022，611, 721–726）但相关的合成方法依然受到很大限制，设计一种高效，简便，模块化的合成BCH的方法是十分具有挑战的。

去年我们课题组报道了两篇基于硼自由基高效合成复杂多取代五环碳环的新方法（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 8870; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202214507），在此基础上，我们针对上述苯环三维生物电子等排体合成的难题，设计了基于硼中心自由基催化的环丙基酮与双环[1.1.0]丁烷之间的[2σ+2σ]环加成反应。

02
本文亮点

纵观环加成反应超过百年的发展过程，反应物至少含有一个π键，这是由于碳-碳π键能提供较高能量且空间可及的轨道，或者易于通过光激发或金属配位活化。相比之下，碳-碳σ键一般较为惰性，仅以碳-碳σ键参与的环加成反应非常稀少。同时，以碳-碳σ键重组为特征的烷烃复分解反应也缺乏控制化学选择性和区域选择性的策略，通常导致混合烷烃的产物。因此，高效、高选择性的碳-碳σ键的重组（复分解）依然是合成领域的一大挑战。我们使用硼中心自由基催化的的策略成功构建了多取代的双环[3.1.1]庚烷(BCH)，该反应同时实现了全σ键环加成反应和高选择性类烷烃复分解反应，是对传统环加成反应类型的补充。最终实验结果发表在J. Am. Chem. Soc.上（J. Am. Chem. Soc. 2023），第一作者为西安交通大学的于涛同学，通讯作者为李鹏飞教授。该课题得到国家自然科学基金和陕西省自然科学基础研究计划项目的支持。

03
条件筛选

我们首先以二乙酯取代的环丙基酮（1a）和双环[1.1.0]丁烷（2a）作为反应底物，在80℃下，测试了不同联硼酸酯和异烟酸酯对该反应的影响，最终得到使用5%B1，10%P1的最优条件。该反应可以兼容大多数溶剂，以苯甲醚作为最优溶剂可以得到高达99%的收率。

04
底物扩展

鉴于药物分子中常存在各式各样的官能团结构，我们接下来对各类官能团的耐受性做了深入的研究。该反应对卤素、酰胺、砜甚至是酸都能耐受；一些杂环结构包括吡啶、噻吩、呋喃也能够得到不错的结果；对于一些传统方法很难实现合成的复杂结构（3ab）（3ac）（3ad），我们也能使用我们的方法一步得到。综上所述我们利用简单易得的联硼酸酯（B₂pin₂）和异烟酸酯为组合催化剂前体，通过有序、可控的开环、成环机制，一步构建了多取代双环[3.1.1]庚烷，是一种模块化、简洁和原子经济的合成途径，且核心骨架上可带有多达6个取代基，分离收率高达99%。

05
机理讨论

根据实验结果和之前的相关工作，为了得到催化[2σ+2σ]环加成反应的完整机理，他们进行了密度泛函理论(DFT)计算，得到了如图3所示的良好的催化循环。首先，四烷氧基二硼(4)化合物与异烟酸的加热混合物可以很容易地生成吡啶配位的硼中心自由基。以这一催化活性中间体PyBpin•为起点，通过逐步吡啶-酮基转移过程可以很容易地获得苄基酮基INT2。随后环丙烷结构开环得到INT3。INT3向苯基取代桥头碳的潜在进攻的过渡态比TS4的能量高1.2 kcal/mol，这解释了实验观察到的区域选择性。接下来通过TS5的关环步骤生成一个新的苄基酮基INT5 (- 32.5 kcal/mol)。最后，吡啶介导的硼自由基逐步转移过程释放[2σ+2σ]环加成产物并再生PyBpin•，从而关闭催化循环。

06
结论

本课题对已知和应用广泛的p键环加成反应类型进行了补充，开发了[2σ+2σ]自由基环加成反应。该反应还代表了一种化学和区域选择性的烷基复分解反应。该反应提供了一种模块化的、简洁的、原子经济的和高效的合成路线，以获得具有医学吸引力但具有合成挑战性的高功能化BCH化合物。该反应具有操作简单、催化剂价格低廉、底物范围广等特点。因此，在结构复杂的天然或设计分子的合成活动中，它可能很容易被采用。此外，基于这种吡啶辅助的硼中心自由基催化机制和相关的自由基催化，在不久的将来，各种前所未有的以s键为基础的环加成反应有望出现。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c13740