聚焦药靶：从抗炎到细胞治疗，针对克罗恩病的最新研发进展

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此前，很多的朋友在公众号后台留言，想了解克罗恩病（Crohn's disease，CD）的药物使用情况，今天我们利用简短的篇幅对临床常用的CD药物进行介绍，以期对相关病人选择最佳的治疗方式有所助益。克罗恩病是目前病因未明确的慢性透壁性炎症性肠病，病变症状可侵犯整个消化道，但最典型的病变部位集中在回肠末端及其邻近结肠端。患者主要表现为腹泻、腹痛、瘘管和穿壁性炎症，多以节段性、非对称性分布出现，症状具有反复发作和缓解交替的特点，且迄今尚无彻底治愈本病的治疗方案。过往克罗恩病的治疗以炎症方面为主，根据近几年来的研究，认为克罗恩病与免疫系统相关，应归属于自身免疫性疾病范畴。但是因为表现多样、病因不明、无适当的病名，仍然称作克罗恩病，归属于慢性炎症性疾病[1]。

图片来源：NewsMedical

CD最常发生于青年期，根据我国统计资料，发病高峰年龄为18~35岁，男性略多于女性(男∶女约为1.5∶1)。欧美患者人数约占全世界人口的0.5%，20世纪中期，根据欧洲、北美、澳大利亚、新西兰等发达国家和地区的流行病学调查数据显示，过去数十年来CD发病率呈上升趋势，到21世纪初达到最高水平：加拿大、北欧、新西兰、澳大利亚、美国的最高发病率分别为20.2/10万，10.6/10万，16.5/10万，29.3/10万，214/10万。亚洲地区的CD发病情况也不容小觑，呈现上升趋势。据文献报道，日本90年代初CD发病率为0.51/10万，患病率5.85/10万。20世纪初，韩国CD发病率达3.2/10万。在中国，2010-2013年，黑龙江省大庆市的CD发病率为1.64/10万，广东省中山市的CD发病率分别为2.05/10万；2011-2012年，四川省成都市的CD发病率为0.15/10万，陕西省西安市的CD的发病率为0.05/10万；2013年，武汉市的CD发病率为0.51/10万[2]。

图片来源：ResearchGate

克罗恩病的发病与环境、遗传、免疫等因素密切相关，不同发病机制患者临床表现不同，治疗的效果差异也很大，目前治疗策略也正向提高克罗恩病药物管理及优化策略方向努力。传统药物治疗的目标是通过应用氨基水杨酸、抗生素、糖皮质激素、巯嘌呤、甲氨蝶呤控制宿主的免疫反应，生物制剂以及一些新兴治法例如细胞疗法等，也有很好的临床应用前景[3]。

图片来源：HealthCentral

一

最新研究进展

1、销售规模：目前治疗CD获批药物中，销量前三的分别是阿达木单抗、乌司奴单抗和布地奈德。其中生物制剂的市场占比较高，氨基水杨酸和糖皮质激素等传统药物由于上市多年价格下降，副作用较大，因此市场占比较低。根据QYResearch报告，2019年全球克罗恩病市场规模达到了561亿元，预计2026年将达到696亿元，年复合增长率为3.1%[4]。

备注：时间周期：2020.6-2021.6，数据来源：IMS

2、治疗靶点：包括糖皮质激素13个，JAK靶点9个，TNF-α靶点9个，IL-23靶点8个，α4β7靶点5个，S1PR1靶点4个，CD40靶点3个，IL-6靶点3个，α4β1靶点3个。

3、企业情况：开发以国外药企巨头为主，Prometheus Biosciences作为一家炎性肠病诊断产品研发商，在该领域的布局也比较突出。其中包括辉瑞在研11个，武田在研11个，百时美施贵宝（BMS）在研9个，强生在研9个，艾伯维在研9个，诺华在研7个，Prometheus Biosciences在研6个，阿斯利康在研5个，安进在研4个，勃林格殷格翰在研4个。

4、将目前处于III期临床以上在研阶段的药物统计如下：如图所示，主要以生物制剂，特别是已上市药物的生物类似物为主，其中不乏国内大企业科兴、正大天晴、恒瑞、华东医药等进行布局。

二

重点药物介绍

传统药物治疗包括氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂、肠道菌群制剂等。氨基水杨酸类主要包括柳氮磺胺吡啶（SASP）和5-氨基水杨酸（5-ASA），SASP大部分在上消化道保持完整，进入结肠后在肠道细菌的作用下裂解出的5-ASA，5-ASA通过抑制相关巨噬细胞的趋化或抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）促进肠上皮细胞的增殖，以及抑制下游的促分裂素原活化蛋白激酶和核因子-κB信号通路发挥抗炎的作用。柳氮磺吡啶是辉瑞研发的磺胺类抗生素中的代表药物，面世至今已经近80年了，除在消化科用于治疗包括CD在内的溃疡性结肠炎，还一直用于类风湿关节炎和强直性脊柱炎、银屑病关节炎等风湿性疾病的治疗。糖皮质激素是诱导活动期CD缓解的一种高效药物，可下调促炎基因的转录，抑制免疫细胞的募集和炎症组织黏附分子的表达。尽管免疫抑制剂中硫唑嘌（AZA）在克罗恩病患者维持缓解中起重要作用，但药物不良反应一直受到人们的广泛关注，如骨髓抑制、白细胞减少，与柳氮磺吡啶或美沙拉秦合用会加重骨髓抑制，与糖皮质激素合用将增加机会性感染的发生率。

自从1998年英夫利西单抗获批以来，既往20年抗TNF治疗已经成为CD的金标准，近年来越来越多的生物制剂（抗整合素、抗白介素）涌入，给临床医生和患者带来更多的治疗选择和获益。因此，生物药物目前正逐渐取代传统药物成为治疗CD的新趋势，其中以靶向TNF-α抗体发展的速度最快，代表药物包括英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）、培塞利珠单抗（certolizumab）。正常水平的TNF-α可以参与抵抗细菌、病毒和寄生虫的感染，促进组织修复，引起肿瘤细胞凋亡，但TNF-α在体内大量产生和释放会引起机体免疫失衡。成熟的TNF-α与TNF受体相结合可促进其他炎性因子产生和释放，同时TNF-α还能激活白细胞，诱导急性期反应物和金属蛋白酶生成，阻止炎性细胞凋亡。此外，还有靶向α4β7的代表药物维得利珠单抗（vedolizumab）和依曲利单抗（etrolizumab），靶向IL-23的代表药物乌司奴单抗（ustekinumab）、mirikizumab 等，下面对部分药物进行简单的综述。

1、阿达木单抗

阿达木单抗在成人CD应用已久，2021年4月，艾伯维公司宣布NMPA批准其用于儿童CD。阿达木单抗为全球首个TNF单抗，在全球范围内已获批17个适应症。IMAgINE 1试验是首个评估阿达木单抗治疗儿童CD疗效的随机双盲试验，研究共纳入192例6~17岁的中重度CD患儿，经诱导治疗后获得临床缓解的188例随机分为两个不同剂量组进行双盲试验。研究表明，标准剂量组（即体重≥40kg者剂量为隔周给药40mg，体重＜40kg者为隔周给药20mg）患儿接受阿达木单抗治疗26周时，PCDAI临床应答率（相比基线PCDAI下降≥15）为59.1％，52周时，临床应答率为41.9％，且长期安全性良好。近10年来儿童CD发病率大幅上涨，治疗需求不断攀升，阿达木单抗在中国获批新适应症，为中重度儿童CD患者带来了新的曙光，进一步助力艾伯维在中国的市场。

2、维得利珠单抗

维得利珠单抗是由武田研发的一种anti-α4β7的人源化单克隆抗体，2020年3月在国内获批用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。与TNF-α抑制剂不同，维得利珠单抗通过结合α4β7整合素受体，抑制淋巴细胞介导的炎症过程，由于它的作用机制是选择性调节肠道生物反应（而不是大脑），从而降低了进行性多病灶脑白质病的发生风险。在克罗恩病临床研究中，368例之前接受过糖皮质激素、免疫调节剂（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤）、氨基水杨酸、anti-TNF药物治疗的患者按2:3分成安慰剂组和维得利珠单抗组，6周临床缓解率分别为7% v.s. 15%。

3、乌司奴单抗

乌司奴单抗是由强生开发的全球首个全人源双靶向IL-12和IL-23的单克隆抗体，于2020年3月获CFDA批准克罗恩病适应证，给CD患者带来了更优的治疗选择。根据2021年4月发表的文章[5]，在使用乌司奴单抗和维得利珠单抗治疗TNF失效的CD患者中，无论是在第14周的深度缓解(25.9% vs 3.8%, P = 0.02) ，还是在第54周的无激素缓解(49.3% vs 41.2%, P = 0.04)中，乌司奴单抗都要优于维得利珠单抗。因此，在对TNF药物失效的的CD患者中，乌司奴单抗可以更有效的实现早期和长期临床缓解。

4、依曲利单抗

Etrolizumab是由罗氏开发的一种人源化抗整合素IgG1抗体，用于选择性控制患有中度至重度炎症性肠病（IBD）的患者，如溃疡性结肠炎（UC）或CD。Etrolizumab选择性结合α4β7和αEβ7整联蛋白的β7亚基，这些蛋白存在于IBD炎症中起关键作用的细胞上，通过阻止炎症细胞进入并保留在肠道中而发挥作用。目前正在进行与英夫利昔单抗或阿达木单抗头对头比较试验，若试验顺利，预测获批时间将在2023年6月，上市五年后销量可达6.8亿美元。

图片来源：ScienceDirect

5、mirikizumab 

Mirikizumab是由礼来开发的一种人源化的IgG4单克隆抗体，可与白细胞介素23的p19亚基结合，目前正在被研究用于治疗免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。在2021年5月举办的消化系统疾病周（DDW）大会上，一项针对炎症性肠病的调查队列研究（SPARC IBD）显示：在443名UC患者和903名CD患者中，超过40%的UC患者和近一半（47.7%）的CD患者报告疲劳症状。SERENITY则是一项关于mirikizumab在中重度活动性克罗恩病患者中的多中心、随机、平行臂、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，结果显示与安慰剂相比，在12周时mirikizumab显著改善了中重度活动性CD患者的疲劳，且持续长达一年。

图片来源：ScienceDirect

6、其它

干细胞具有自我再生、组织修复以及免疫调剂潜能，自体干细胞移植作为针对CD患者的一种新的治疗方法，在人体研究及实验中已经有了积极的结果。针对严重的自身免疫疾病的造血干细胞移植的2012年欧洲指南指出，细胞治疗可以用于严重的、反复发作、传统药物不能控制的患者。不幸的是，造血干细胞移植所产生的疗效可能是暂时的，仅能维持到患者细胞重新启动炎症机制，且研究发现细胞移植有严重的不良反应，并不支持应用细胞移植治疗顽固性克罗恩病。因此，如何选择最佳干细胞类型，在达到有效的治疗和保证患者的安全性的同时，需更加深入的基础研究。

目前获批用于治疗CD的干细胞疗法包括Cupistem和darvadstrocel，均被获批用于克罗恩病合并瘘管，CD患者经常会出现复杂肛周瘘，引起剧烈的疼痛、出血、肿胀、感染和肛门排泄异常。其中Cupistem是由韩国Anterogen开发的自体脂肪间充质干细胞药物，被用于减轻CD瘘管的炎症。在一项II期临床试验中，43个患者在12个月后评估了瘘管愈合情况，其中80.8％的患者表现为完全的瘘管愈合；24个月后，这些患者中有75％完全闭合，显示出可持续的安全性和治疗效果。Darvadstrocel由武田开发的一种异基因（或供体起源）扩增脂肪（eASC）悬浮液，最早于2018年3月被欧盟获批用于医治无运动性或轻度运动性管腔CD成人患者的简单肛周瘘。

图片来源：SemanticScholar

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参考文献

[1] 王木岭, 张成桂, 唐慧. 克罗恩病发病机制及其药物治疗的研究进展[J]. 中国医院药学杂志, 2020, 40(17):5.

[2] 何琼, 李建栋. 炎症性肠病流行病学研究进展[J]. 实用医学杂志, 2019, 35(18):5.

[3] 王玥, 姜相君. 克罗恩病的药物治疗进展[J]. 中国医刊, 2017, 52(1):5.

[4]QYResearch：2020-2026全球与中国克罗恩病市场现状及未来发展趋势

[5] Manlay L, Boschetti G, Pereira B, et al.Comparison of short‐and long‐termeffectiveness between ustekinumab and vedolizumab in patients with Crohn'sdisease refractory to anti‐tumour necrosis factor therapy[J]. AlimentaryPharmacology & Therapeutics, 2021, 53(12): 1289-1299.