聚集药靶：广泛分布人体的神经紧张素受体或成新兴靶点？一起来看NTS及NTSR的最新研究进展

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神经紧张素（neurotensin，NTS）是一种广泛存在于中枢神经系统及外周神经系统（如胃肠道）的脑肠肽，它非均匀分布于脑组织的神经细胞、纤维和末梢，并且能够内分泌和旁分泌作用于多种器官。由于这种肽最先是在大脑发现并与神经元关系紧密，并且向预先接受麻醉的大鼠表皮血管局部给药后，能够引起其血管扩张而导致血压降低，故命名为神经降压素，又名神经紧张素。NTS是中枢神经系统的一种神经递质和神经调节物，同时还是外周组织（主要是胃肠道）的一种局部激素。在脑部，NTS通过黑质纹状体和中脑边缘这两条途径调节多巴胺能的传递，同时还能调节垂体前叶分泌各种激素。在外周组织，NTS主要通过内分泌样N细胞释放到小肠。NTS具有双重功能，它可以作为内分泌和旁分泌的调节因子帮助消化，同时也可以作为生长因子促进多种正常组织和癌组织的细胞生长。

NTS的各项生理功能主要由通过与其相互结合的特异性受体（NTSR）调节。目前已知的受体有NTSR1、NTSR2、NTSR3；其中NTSR1和NTSR2均为NTS的特异性受体。NTSR3是一种不同于前两者的神经肽受体，并且不是NTS的特异性受体，能和多种配体结合。NTSR1主要分布于大脑和肠道，其中在大脑部分的NTSR1分布在斜角带布神经元、内侧隔核、前脑基底核、视交叉上烤、乳头状核区域、脑黑质以及腹侧被盖区，多位于神经元细胞膜以及神经末稍上，现已证实在多种肿瘤组织中都有表达，包括肺癌，胰腺癌，前列腺癌，结肠癌，头颈癌以及乳腺癌。NTSR2不仅存在于大脑的嗅觉系统、大脑皮质和小脑皮质、海马区以及特定的下丘脑核，还存在于消化道各组织，其主要表达于胃粘膜壁细胞，小肠和大肠的神经内分泌细胞，以及胰腺的外分泌细胞这几种细胞。NTSR3也称为SORT1，作为一种单跨膜神经肽，能够和多种配体结合，如脂肪蛋白酶、神经营养因子前体、蛋白质受体偶联蛋白、以及銷脂类蛋白质激活蛋白等，主要存在于大脑，骨豁肌，心脏和脂肪细胞。目前针对NTSR的研发药物多数处于临床前的研发阶段，少数进入临床。

2021年5月，Evan Rosen课题组与复旦大学生命科学学院李晋课题组合作在Cell Metabolism杂志上发表了文章Neurotensin is an anti-thermogenicpeptide produced by lymphatic endothelial cells，使用Drop-seq技术，对三种脂肪组织进行了单细胞转录组学研究，共获得了22000余个高质量的单细胞数据。初步的生物信息学分析发现，单细胞转录学发现了多数已知的非脂肪细胞类型，进一步分析其中的血管相关细胞发现脂肪组织中存在淋巴内皮细胞（LEC）。通过对LEC特异标记物的分析，发现脂肪组织中的LEC标记物与其他组织的LEC标记物相似；进一步分析发现，NTS是全新的LEC标记物。LEC在交感神经纤维的调控下，通过分泌神经降压素，激活棕色脂肪细胞的神经降压素受体NTSR2，抑制非震颤性耗能，调控能量代谢稳态。LEC通过NTS对其他器官功能的调节作用，可能成为未来的研究热点之一。

一

最新研究进展

1、据不完全统计，目前处于III期临床药物1个，II/III期临床1个，I/II期临床2个，I期临床3个，临床前药物17个。

2、在研究企业上，其中Theratechnologies在研3个，Fusion Pharmaceuticals在研2个，GlaxoSmithKline（GSK）在研2个，Pfizer在研2个，Alector在研2个，Alector在研2个，Lundbeck在研2个，Sanofi在研2个。

3、将目前处于在研阶段的药物情况统计如下：

二

重点企业及药物介绍

1、Alector、GSK：AL001

AL001是由Alector开发的一种anti-SORT1单抗，2021年7月，GSK以最高15亿美元的价格与Alector公司达成合作，将开发和商业化2种处于临床阶段的治疗阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病单抗药物AL001和AL101。目前，针对AL001健康受试者的I期临床已完成，针对额颞痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期临床正在进行中。Alector一家处于临床阶段的生物制药公司，致力于免疫神经学的疾病治疗研究。

2、Fusion Pharmaceuticals、Ipsen：111In-IPN01087

111In-IPN01087（IPN-1087）是一种靶向神经降压素受体 1 (NTSR1) 的小分子，由Fusion Pharmaceuticals从Ipsen收购而来，拟用来制造一种靶向α粒子疗法 FPI-2059，针对表达 NTSR1 的实体瘤。IPN-1087目前处于 1 期临床开发阶段，作为一种基于镥-177 的放射性药物，用于治疗表达 NTSR1 的胰腺导管腺癌、结直肠癌和胃癌。Fusion Pharmaceuticals是一家临床阶段的肿瘤学公司，专注于开发作为精准药物的下一代放射性药物。Fusion Pharmaceuticals独创了Fast-Clear连接子技术，可促进未与癌细胞特异性结合的医用同位素的快速排泄。与传统技术相比，可扩大治疗窗口。

3、Theratechnologies：TH1902

TH1902是一款多肽药物偶联物（PDC），是将多西他赛分子偶联到多肽分子TH19P01（靶向SORT1）的赖氨酸的侧链形成。2022年1月，Theratechnologies公司公布了TH1902的实体瘤一期临床初步数据。结果显示，TH1902达到300 mg/m2剂量（对应1.5倍剂量的多西他赛）时，仍未有患者发生2级副作用；剂量达到420 mg/m2（对应2倍剂量的多西他赛）时，有第一位患者发生4级中性粒细胞减少症。Theratechnologies 是一家生物制药公司，专注于解决 HIV、肿瘤学和 NASH 领域未满足的医疗需求的专业疗法。

4、AngioChem：ANG2002

ANG2002是由Angiochem开发的一种有前途的神经降压素衍生物，基于其平台技术，用于管理中度至重度手术后和癌症疼痛。它是由肽Angiopep-2和神经紧张素结合形成的新型化学实体，在动物模型中，ANG2002的活性等于或优于吗啡和加巴喷丁，验证了血管肽技术在开发有效神经治疗药物方面的潜力。Angiochem 是一家临床阶段的生物技术公司，发现和开发新的突破性肽药物偶联物，目前正在开发一条重点产品管线，包括小分子和生物制剂，用于治疗广泛的中枢神经系统疾病，包括原发性脑癌、脑转移瘤、溶酶体贮积病和疼痛。

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