聚焦药靶：“合成致死”迎来转机，一起来看PRMT5抑制剂的最新研究进展

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2022年4月，Amgen，先声，Ryvu等分别在美国癌症研究协会（AACR）年会上，展示公司旗下蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抑制剂的最新研发进展，引起了业内的广泛讨论。尽管此前有不少国内外药企已布局PRMT5靶点，但从已公布的临床数据来看，靶点相关的血液毒性（如贫血）是目前在研的PRMT5抑制剂主要剂量限制性毒副反应。然而，根据会议展示的数据，以先声为代表的第二代PRMT5抑制剂SCR-6920在获得更好抑瘤效果的同时，具有更低的血浆暴露量，可以最大程度降低靶点相关的血液毒性，有望推动该领域的进一步发展。

精氨酸甲基化是组蛋白甲基化的一种, 是哺乳动物中最常见的翻译后修饰之一, 主要受PRMT基因家族调控。PRMTs以三种不同的形式调控精氨酸甲基化: 单甲基精氨酸(MMA)、不对称二甲基精氨酸(ADMA)和对称二甲基精氨酸(SDMA)甲基化。在哺乳动物中共有9个PRMTs, 分为三型: I型(PRMT1、2、3、4、6、8;主要催化生成MMA和ADMA)、II型(PRMT5、9; 主要催化生成MMA和SDMA)和III型(PRMT7; 主要催化生成MMA)。PRMTs能够甲基化组蛋白和多种非组蛋白。研究表明，PRMTs酶活性的改变、基因突变或缺失通常会导致动物个体发育异常, 同时也诱导了癌症的发生、发展或转移。在众多PRMTs中, PRMT5近年来研究相对较多, 关注度最高。

图片来源：Cell Stress

2016年，两篇发表在《Science》的文章首次报道了抑制PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的“合成致死”效应。PRMT5 是一种表观遗传酶，参与多种生理过程，包括转录调控、RNA 代谢、核糖体生物合成和细胞周期调控。总体而言, PRMT5主要通过三种方式发挥其生物学功能: (1) 甲基转移酶、(2) 转录辅助因子、(3) 剪切因子。作为甲基转移酶, PRMT5可对下游靶基因的特定染色质区域进行甲基化修饰, 进而调控靶基因的转录并影响下游一系列生物学过程。已有证据表明，PRMT5过度表达可能在多种癌症中起着关键作用，包括B 和T 细胞淋巴瘤、转移性黑色素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、生殖细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等。

图片来源：Cell Stress

一

最新研究进展

1、据不完全统计，目前在研的PRMT5抑制剂共26个，多数处于临床早期，其中II期临床1个，I/II期临床3个，I期临床5个，申报临床3个，临床前14个。

2、在适应症上，主要集中在癌症领域，特别是以晚期实体瘤为主，涉及的癌种包括非小细胞肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤、鳞状细胞癌、腺癌、膀胱癌、脑瘤等，还包括急性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病在内的血液肿瘤，以及骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化等。

3、在研究企业上，根据研究数量依次是GlaxoSmithKline（3）、Prelude Therapeutics（3）、Amgen（2）、Mirati Therapeutics（2）、Pfizer（2）、Johnson & Johnson（1）；此外，国内企业石药集团、先声、圣和也均在该领域进行布局。

4、将目前在研的药物情况统计如下：

二

重点药物及企业介绍

1、GSK-3326595

葛兰素史克的GSK-3326595是第一代PRMT5抑制剂的代表药物，属于非竞争性抑制剂，带有一个四氢异喹啉片段（THIQ），THIQ结构发挥重要作用：1）THIQ的苯环与SAM之间存在阳离子-π相互作用；2）THIQ环与PRMT5特有的残基Phe327形成潜在的π-π堆积作用，其他PRMTs在该位置的残基是Met；3）THIQ位于由Leu319、Tyr324、Phe327和Trp579形成的疏水小口袋中，不利于极性官能团或体积大的基团；4）THIQ的叔胺氮原子在水介导下与E435相互作用，影响整体催化过程。在Z-138皮下肿瘤异种移植小鼠模型中，GSK-3326595可有效抑制肿瘤体积，具有良好的脑通透性和抗肿瘤效果，目前处于临床I/II期。但由于对肿瘤细胞和正常细胞没有体现选择性，GSK-3326595在临床研究中出现程度3级或4级的不良事件。

图片来源：ScienceDirect

2、TNG-908

TNG-908是由Tango Therapeutics开发的PRMT5 抑制剂，2022年1月在美国获批IND。临床前研究显示，TNG-908 对 MTAP 缺失的肿瘤具有很强的选择性，在体外和体内具有强大的抗肿瘤作用。Tango Therapeutics 是一家生物技术公司，致力于发现新的药物靶点并提供用于治疗癌症的下一代精准药物；Tango 采用一种以患者为起点和终点的方法，利用合成杀伤力的遗传原理来发现和开发针对癌症关键靶点的疗法，包括将精准肿瘤学靶点扩展到新领域。

TangoTherapeutics的研发管线

3、SH-3765

SH-3765是由南京圣和开发、国内第一个进入临床的PRMT5抑制剂，其结构是根据GSK-3326595改构而来，主要在GSK分子的嘧啶酰胺部分做了一个关环构象约束。此前，圣和公开了两篇PRMT5抑制剂专利，另一个在N乙酰基哌啶部分做了改构。南京圣和始建于1996年，是一家集新药研发、药品生产和自主学术推广为一体的国家重点高新技术企业，产品管线涵盖肿瘤、感染、消化系统等多个领域。

4、SCR-6277

SCR-6277是由先声自主开的一种口服PRMT5 抑制剂，与GSK-3326595 相比，SCR-6277 显示出肿瘤偏向分布，肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度比值是其它在研PRMT5抑制剂的10倍左右。因此，该分子有潜力在抑制肿瘤的同时大幅降低血浆暴露量及靶点相关的血液毒性副反应。SCR-6277有望成为一种更耐药、更有效的PRMT5抑制剂，目前已在中国获批临床。先声药业是一家正在快速向创新与研发驱动转型的制药公司，公司聚焦肿瘤、中枢神经和自身免疫三大疾病领域，与多家跨国公司和生物技术企业成为战略合作伙伴。

先声药业的研发管线

5、PRT-543、PRT-811

PRT-543、PRT-811是由Prelude Therapeutics开发，可直接与SAM结合口袋结合，属于SAM结构的核苷类抑制剂。Prelude Therapeutics 是一家临床阶段的精准肿瘤学公司，专注于发现和开发针对癌细胞生长、耐药性和生存的关键驱动因素而优化的小分子疗法。

PreludeTherapeutics的研发管线

展望

合成致死是指两个基因同时发生突变导致细胞死亡的现象，其中单个基因发生突变都不会造成细胞死亡。PARP抑制剂是第一个利用合成致死概念在临床上获得成功的药物，在临床上已被完全验证；PRMT5抑制剂是一类新兴的抗肿瘤药物，目前尚处于临床早期，也是继PARP抑制剂之后下一波有希望的“合成致死”疗法之一。期待新一代的PRMT5抑制剂能够克服靶点相关的毒性造成的剂量爬升限制，为实体瘤以及其它相关疾病患者带来更多地福音。

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参考文献

[1]Jarrold J, Davies C C. PRMTs and arginine methylation: cancer’sbest-kept secret?[J]. Trends in molecular medicine, 2019, 25(11): 993-1009.

[2] Yang Y, Bedford M T. Protein arginine methyltransferases and cancer[J].Nature Reviews Cancer, 2013, 13(1): 37-50.

[3] Stopa N, Krebs J E, Shechter D. The PRMT5 arginine methyltransferase:many roles in development, cancer and beyond[J]. Cellular and molecular lifesciences, 2015, 72(11): 2041-2059.

[4]各企业官网（封面图片来源：Prelude Therapeutics官网）