CD73携手PD-1：凡恩世与百济神州达成临床供应协议，评估PT199与替雷利珠单抗的联合用药
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2022年12月9日，凡恩世生物（“Phanes Therapeutics”）宣布，公司与百济神州已达成一项临床供应协议，用于评估凡恩世的PT199与百济神州的替雷利珠单抗联用，在治疗多种晚期实体瘤临床试验中的有效性和安全性。PT199是一种抗CD73的单克隆抗体，替雷利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，已有临床前研究表明，CD73与PD-(L)1具有较好的协同效应。PT199与替雷利珠单抗的联合用药提供了一个新的机会，以评估对既往治疗无效的晚期或转移性癌症患者中，提供这种增强抗肿瘤免疫反应的可行性。
关于PT199
PT199是由凡恩世自主研发的潜在best-in-class的项目，目前处于I期临床阶段。PT199具有差异化的作用机制，与一些不完全抑制CD73的抑制剂不同，它能完全抑制可溶性的和与膜结合的CD73，旨在对抗腺苷介导的免疫抑制性肿瘤微环境。此外，在较高的浓度下，PT199也没有丧失抑制作用或出现 "钩子效应"，解决了当前CD73抑制剂的局限性，有望增加抗肿瘤免疫活性，有望为癌症患者提供一种新的治疗选择。
目前，PT199的多中心I期临床试验正在进行中，评估PT199单独使用或与替雷利珠单抗联用，在局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。
关于替雷利珠单抗
替雷利珠单抗（tislelizumab ）是百济神州开发的一款用于治疗多种实体瘤及血液肿瘤的抗PD-1抗体，目前已在中国获批用于鼻咽癌、食管鳞状细胞癌、MSI-H或dMMR实体瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤。它能够最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合，激活抗体依赖细胞介导杀伤T细胞，从而降低了PD-1抗体的抗肿瘤活性。2021 年 1 月，诺华向百济神州支付 6.5 亿美元的预付款，获得在中国以外的几个主要市场（包括北美、欧盟、英国和日本）开发 tislelizumab 的权利。
关于CD73和PD-(L)1
CD73是一种广泛表达于人体内皮细胞、淋巴细胞（如Treg）等细胞表面的酶，能够将具有免疫激活功能的ATP转化为具有免疫抑制作用的腺苷，通过与下游腺苷受体（A2AR）结合，下调免疫活性。临床前研究表明，抑制CD73可以阻碍肿瘤细胞的生长和转移，增加细胞因子的分泌，并且会增强PD-1、PD-L1、CTLA-4治疗的效果。
PD⁃1主要表达于活化的T/B淋巴细胞、NK细胞、单核细胞、树突状细胞（DCs）及间充质干细胞（BMSCs），是维持自身免疫耐受的重要免疫抑制分子。在生理条件下，PD⁃1通过调节外周组织中T细胞的分化方向调节免疫功能，调控机体对外来或自身抗原的免疫应答反应，防止免疫过激导致的相关疾病的发生。PD-1与PD-L1结合时，通过发生磷脂酰肌醇-3-激酶的磷酸化、蛋白激酶B的进一步激活、刺激性T细胞信号通路的活化、葡萄糖代谢以及干扰素的分泌等，导致T细胞活化的下游信号受阻，进而有效抑制T细胞的转录，最终抑制T细胞的免疫功能，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。
作为广谱免疫抑制剂，PD-1/PD-L1单抗在许多肿瘤中取得了较好的临床结果，但其整体应答率相对较低为20%左右，能够从PD-1单抗获益的患者始终是少部分。因此，为了提高PD-1/PD-L1单抗的应答率，与具有增强效果的抗体联用，或开发免疫双抗都是极具潜力的解决方案。据不完全统计，目前在研的靶向CD73和PD-(L)1的双抗均处于临床前的研究阶段，因此，CD73与PD-(L)1联用提供了一个新的机会，在既往治疗无效的晚期或转移性癌症患者中，评估这种增强抗肿瘤免疫反应的可行性。
关于凡恩世
凡恩世是一家临床阶段的生物技术公司，致力于肿瘤领域创新型药物的研究和开发。公司利用专有技术平台PACbody™、ATACCbody™、SPECpair™开发新型生物制剂，解决癌症领域高度未满足的医疗需求的问题。
其中，PACbody™是一种不需要蛋白质工程来构建双特异性抗体专有方法，使抗体分子保持具有卓越CMC特性的天然结构。
ATACCbody™是一种使用免疫肿瘤分子靶向实体瘤的专有技术，具有最小的细胞因子风暴风险。
SPECpair™能够利用传统的单克隆抗体制备工艺，生产具有天然IgG结构的双特异性抗体。
目前，公司有三个处于临床阶段的项目，分别是PT199、PT886和PT217。还包括靶向多种肿瘤相关抗原（TAAs）的人源化单抗、biparatopics双抗和单链可变区片段（scFvs），适用于ADC和CAR-T应用。
关于百济神州
百济神州是一家全球性生物科技公司，专注于为全球患者开发和商业化创新、可负担的抗肿瘤药物，改善患者的治疗效果，提高药物可及性。通过强大的自主研发能力和外部战略合作，公司不断加速开发多元、创新的药物管线。其中，2022年第三季度产品收入达3.495亿美元，相较上一年同期增长82%。