TCR创新药：不止是TCR-T、还有TCR蛋白药

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T 细胞是机体非常重要的一类免疫细胞，可通过其表面的T 细胞受体(TCR) 识别主要组织相容性复合体（MHC）分子（在人体内被称为HLA）递呈的抗原多肽, 并介导T 细胞的活化和免疫反应。如果T细胞通过TCR 发现肿瘤细胞有外源病毒或者因基因变异产生的蛋白片段，就能实现特异性活化和增殖，并进一步释放颗粒酶、穿孔素和相关细胞因子杀伤肿瘤细胞，这是正常机体的免疫系统能够长期监视和清除癌变细胞的主要机制之一。

其中，TCR-T 是通过相应的实验技术，克隆能够特异性识别特定HLA- 肿瘤抗原肽复合物的TCR 后，将TCR 基因编码序列通过慢病毒等基因递送的方式递送至更多的T 细胞中，赋予这些T 细胞新的抗原识别特异性，从而有效地识别肿瘤细胞特异性的抗原，并特异性杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤活性。与CAR-T 疗法相比，二者的共同之处在于都是通过基因改造的手段提高T 细胞受体对特异性肿瘤细胞抗原的识别能力和进攻能力。

相较于CAR-T，TCR-T的优势在于：（1）识别的靶点，来自胞膜、胞浆和胞核中蛋白的抗原肽，而CAR 只能识别原来就定位于细胞膜表面的抗原。（2）相较于CAR-T，TCR-T 更容易浸润到实体瘤内部，因此容易获得更好的抗肿瘤活性。（3）针对单个抗原靶点的TCR-T 回输后，可以进一步激活患者自身针对其他肿瘤抗原表位的T 细胞，具有逆转实体瘤抑制性免疫微环境的作用。（4）相对于CAR-T，目前TCR-T 的临床试验出现细胞因子风暴的频率较少，其严重程度较低，这可能与TCR-T 保留天然的受体结构和信号通路有关。

然而，TCR 除了可以用于开发TCR-T之外，还可以用于开发蛋白药。TCR蛋白药相较于TCR-T的优势在于：首先，自体TCR-T往往成本高昂，制备复杂，并且部分患者不适宜单采，导致这一方法可及性较差。另一方面，对于一些适应症比如慢性感染，TCR-T也并不适用，可能会在回输后大量扩增，迅速杀伤肝脏细胞，导致爆发性肝衰竭。第三，TCR蛋白药在成本、生产、可及性、PK特性、安全性方面都更具有优势，并且能够应用到更多疾病领域。除此以外，一些公司也正在开发TCR的抗体形式，以TCR-mimic抗体为例，它模拟了TCR识别MHC-I呈递抗原肽的能力，但在识别靶点时容易发生偏转。

进行TCR 发现和亲和力优化的技术难度非常大，改建和筛选一个亲和力优化的TCR 比获得一个亲和力优化的抗体更为困难。国内外布局TCR-T 研发的企业数量有限，能够开展TCR 蛋白药开发的企业更为稀少。下面我们国内外的TCR创新药的开发情况进行简单的分析。

一

最新研究进展

1、据不完全统计，目前在研的TCR创新药中，主要以TCR-T为主，研究数量近百余种，其中最高的研发阶段处于临床II期，多数处于临床前的研究阶段；其余包括蛋白药在内的药物仅十余种，其中tebentafusp是全球首款也是唯一一款获批的TCR双特异性蛋白。

2、在研究企业上，领先TCR-T企业包括TCR2 Therapeutics、可瑞生物、TScan Therapeutics、Adaptimmune Therapeutics、Kite等；在TCR蛋白药研发上，英国Immunocore 公司和德国Immatics 公司布局的药物最多。

3、将TCR-T等细胞疗法排除，目前在研的TCR创新药统计如下：

二

重点药物介绍

1、tebentafusp

Tebentafusp是第一个获得监管批准的带有 TCR 的药物，它是一种双特异性蛋白，由亲和增强的T细胞受体与抗CD3效应因子融合组成，可将T细胞重定向为靶向糖蛋白100阳性细胞。2022年2月，tebentafusp经FDA批准用于治疗不可手术或转移性侵袭性眼癌患者。该适应症的获批是基于一项开放性、3期试验，将既往未接受过治疗的HLA-A*02:01阳性的转移性葡萄膜黑色素瘤患者以2:1的比例随机分配接受tebentafusp、或研究者选择的单药帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪治疗。研究的主要终点是总生存期。结果显示：tebentafusp组1年时的总生存率为73%，对照组为59%；tebentafusp组的无进展生存率也显著高于对照组。在不良反应上，最常见的治疗相关不良事件是细胞因子相关事件（由T细胞活化引起）和皮肤相关事件（由糖蛋白100阳性黑素细胞引起），包括皮疹(83%)、发热(76%)和瘙痒(69%)。这些不良事件的发生率和严重程度在前3次或4次给药后降低，很少导致试验治疗中止(2%)。未报告治疗相关死亡。

2、IMC-C103C

IMC-C103C是一种基于Immunocore专有的ImmTAC技术平台，开发的一种新型的双特异性蛋白，通过TCR结合结构域合抗CD3 T细胞组装结构域，同时靶向MAGE-A4，使T细胞重新定位以杀伤表达MAGE-A4的肿瘤细胞。2021年12月，在ESMO免疫肿瘤学大会上报告的1期试验数据显示，在一些卵巢癌和头颈癌患者中，IMC-C103C药物活性迹象令人鼓舞。2018年，基因泰克（Genentech）斥资1亿美元，与Immunocore共同开发IMC-C103C。

3、IMA401

IMA401是一款靶向MAGEA8/MAGEA4的TCR双特异性药物，该药物其中一个结合区域靶向MAGEA4/8，另一个区域接合并激活T细胞。目前，IMA401已在各种体内肿瘤模型（包括患者来源的异种移植模型）中表现出完全缓解。2021年12月，百时美施贵宝（BMS）宣布斥资9.2亿美元，包括一笔1.5亿美元的预付款，以及高达7.7亿美元的开发、监管、商业里程碑付款，收购Immatics旗下IMA401的全球独家权益，以扩充其肿瘤治疗管线。

三

重点企业介绍

1、Immunocore

Immunocore是一家总部位于英国的晚期生物技术公司，核心技术是基于TCR改造的ImmTAX平台。该平台将人工改造后亲和力（pM水平）增强的天然TCR与效应子片段（nM水平亲和力）偶联成双特异性的ImmTAX分子，通过改变效应子片段驱动特定的免疫反应从而具备治疗广谱性疾病的能力。例如对于肿瘤或者传染病将效应子片段设计成抗CD3的单链抗体片段（scFv）用于募集、激活T细胞增强免疫反应，而对于自身免疫病则设计免疫抑制作用的效应子片段。

ImmTAX分子的特点：

（1）靶标范围远远大于目前批准的仅局限于细胞表面靶点的抗体靶向疗法；

（2）与靶点的作用时间更长，药物的使用剂量更低；

（3）克服了肿瘤微环境中免疫细胞数量不足或某些肿瘤低免疫原性的问题。

（4）利用在健康细胞上不表达或最低水平表达的靶点蛋白，减少或者避免肿瘤免疫疗法中免疫耐受的问题。

（5）相比于其他抗体或细胞疗法，ImmTAC不需要预处理可即刻治疗攻击肿瘤。

目前，利用该平台，Immunocore在肿瘤、感染性疾病和自身免疫病领域均有临床研发管线布局。

2、Immatics

Immatics是一家临床阶段的生物制药公司，致力于发现和开发用于治疗癌症的T细胞重定向免疫疗法。公司将癌症免疫疗法真正靶点的发现与正确T细胞受体的开发相结合，目标是实现针对这些靶点的稳健和特异性T细胞反应。其中，公司XPRESIDENT发现平台可使用质谱来检查和比较免疫肽组中的数百种肽，或与人类白细胞抗原相关的肽集合；将XPRESIDENT与该公司的XCUBE生物信息学方法相结合，使用人工智能来量化每个细胞中的肽拷贝数。

该公司的研发管线为可杀灭肿瘤细胞的TCR疗法，适应症包括多种恶性肿瘤，合作伙伴包括Genmab、GSK和百时美施贵宝等。

3、可瑞生物

可瑞生物通过技术革新，已经建立了国际领先的SMART-TCR亲和力优化平台，基于该项革命性的TCR 亲和力优化技术，极大地提升了TCR 亲和力优化的成功率和效率，突破了TCR 创新药的开发壁垒。目前，公司正在开发多个首创新药的TCR-T 细胞治疗产品和可溶性TCR 蛋白药，包含国内首个靶向KRAS-G12突变的细胞治疗药物和全球首个用于HPV 感染性疾病治疗的TCR 蛋白药，致力于成为TCR 免疫治疗领域的龙头企业。未来，可瑞生物将通过细胞治疗产品和可溶性TCR 蛋白药两种类型的产品，开发治疗肿瘤、慢性感染和自身免疫病等3 个方向的多种适应证的创新药物。

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参考资料

1、谢兴旺. TCR创新药:未开垦的处女地[J].张江科技评论, 2021(6):3.

2、Nathan P, Hassel J C, Rutkowski P, et al. Overall survival benefit with tebentafusp in metastatic uveal melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 385(13): 1196-1206.

3、各公司官网