2023 ASCO GU，前列腺癌临床进展抢先看！阿斯利康、默沙东、强生、Bellicum、Ambrx发布最新研究数据
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2023年泌尿领域的首场重磅国际会议——ASCO GU，将于美国当地时间2月16-19日在美国旧金山召开。本次大会共接收摘要767篇，其中前列腺癌相关摘要526篇，膀胱癌85篇，肾癌85篇。
前列腺癌是男性第二大最常见的癌症，也是全球男性癌症死亡的第五大原因，2020年发病率为140万，死亡人数为37.5万。作为大会的热点的聚焦领域，前列腺癌的摘要从数量上看，远超膀胱癌、肾癌领域，且逐年增多。
Part.1
阿斯利康&默沙东：Lynparza
Lynparza（奥拉帕利）是全球首款获批上市的 PARP 抑制剂，也是首个在携带HRR缺陷（如BRCA1和/或BRCA2突变）或由其他药物（如NHAs）诱导缺陷的细胞/肿瘤中阻断DNA损伤反应(DDR)的靶向治疗。随着2004年用于 BRCA 突变的晚期卵巢癌患者适应症获批后，适应症不断拓展，在 2017年获批卵巢癌维持治疗；2018 年进入乳腺癌领域，获批用于BRCA 突变转移性乳腺癌；2020 年 5 月，获批用于HRD+、BRCA 突变晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，以及 HRR 基因突变晚期/转移性去势抵抗性前列腺癌。2017年7月，阿斯利康与默沙东达成战略合作协议，联合开发和商业化Lynparza。
根据在2023 ASCO GU公布的数据，在一项随机、双盲、多中心 III 期PROpel试验中，比较Lynparza与安慰剂分别联合阿比特龙以及泼尼松或泼尼松龙治疗的有效性、安全性和耐受性。结果显示：在mCRPC中的最终预先指定的总生存期（OS）分析中，Lynparza联合阿比特龙和泼尼松龙或泼尼松龙的中位OS为42.1个月，而阿比特龙加安慰剂为34.7个月。
整个试验人群的结果表明，Lynparza和阿比特龙联合使用，进一步验证了DNA损伤修复通路与雄激素受体（AR）信号通路之间可相互影响，同时抑制这两条通路具有潜在的“协同机制”。进一步确证“协同AR通路致死”机制，有望再次改写mCRPC治疗格局。
Part.2
强生：Niraparib
Niraparib（尼拉帕尼）是口服、高选择性PARP 抑制剂，该药物最早于2017年3月获FDA批准用于上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。2016 年 4 月，杨森与 TESARO（2019 年被GSK收购）签订了全球（日本除外）合作和许可协议，获得尼拉帕尼在前列腺癌中的开发权。2022 年 4 月，杨森根据 MAGNITUDE 研究数据向EMA提交了一份上市许可申请，用于niraparib与醋酸阿比龙、强的松或prednisolone联用。
根据在2023 ASCO GU公布的数据，在3期，随机，双盲，安慰剂对照，多中心MAGNITUDE研究中，评估尼拉帕尼联合阿比特龙加泼尼松龙 （AAP）治疗mCRPC患者的安全性和有效性。第二次中期分析（IA2）中，（1）尼拉帕尼和AAP的治疗组合与安慰剂相比，在中位随访26.8个月时，显示出症状进展（TSP）的时间在统计学上显着延长，且在HRR阳性人群中，细胞毒性化疗（TCC）的开始时间获得持续改善，HRR阳性人群BRCA亚组的TSP有显著改善；（2）放射影像学无进展生存期（rPFS）主要终点与初始结果一致，显示HRR阳性人群和BRCA亚组均有统计学意义的益处；（3）在BRCA亚组中观察到OS改善的趋势。（4）没有发现新的安全信号。上述数据，将进一步支持验证尼拉帕尼与AAP联合用于mCRPC和BRCA突变患者的潜在用途。
Part.3
Bellicum：BPX-601
BPX-601是Bellicum的第一个GoCAR-T候选产品，它结合了Bellicum的诱导共激活域iMC。iMC（诱导型MyD88 / CD40）旨在为T细胞增殖和持久性提供强大的促进作用，产生免疫调节细胞因子，并使CAR-T能够覆盖关键的免疫抑制机制，包括PD-1和TGF-β。目前，BPX-601正开发用于表达前列腺干细胞抗原（PSCA）的mCRPC的治疗方法。PSCA是由人体自然产生的一种蛋白质编码基因，最初被鉴定为肿瘤抗原的细胞表面上发现的一种蛋白质，随后的研究显示出PSCA在包括胰腺癌在内的癌症中表达上调，60％到80％的胰腺癌都表达PSCA。
根据在2023 ASCO GU公布的数据，1期多中心试验的早期结果显示，BPX-601与rimiducid联合治疗重度预处理的患者具有初步疗效。其中：（1）8例患者中有4例(50%)达到PSA50缓解，其中3例达到PSA90缓解。（2）在6例软组织(内脏和/或淋巴结)疾病患者中，2例对RECIST v1.1产生部分反应，其中1例得到证实。（3）在两名仅患有骨疾病的患者中，一名患者在骨扫描中观察到骨病变增强程度降低，达到PSA90反应。（4）观察到患者的BPX-601细胞持续扩增，外周血中检测到BPX-601细胞持续存在超过200天。（5）观察到可诱导的iMC 激活的证据，血清促炎T细胞因子(包括IFNγ、TNFα、IL-6和IP-10)水平在给药后上升，随后在后续剂量之前下降。（6）在PSCA阳性肿瘤中观察到BPX-601细胞浸润。
Part.4
Ambrx：ARX517
ARX517是Ambrx研发的一款靶向PSMA的ADC，由一个全人源的抗PSMA单抗和两个微管蛋白抑制剂AS269构成。AS269为Ambrx专有的、强效的微管蛋白抑制剂，可与抗体里的合成氨基酸形成高度稳定的共价键。在临床前试验中，ARX517在恩扎卢胺敏感性和耐药性前列腺癌模型中展现出活性。
根据在2023 ASCO GU公布的数据，在APEX-01研究的1期剂量递增部分，ARX517的递增剂量水平每3周作为单一药物给药。主要终点是安全性、耐受性和药代动力学。关键的次要终点是前列腺特异性抗原（PSA）从基线和/或肿瘤缩小的客观下降。结果显示：（1）接受 ARX517 治疗的 3 名转移性前列腺癌患者中，有 3 名患者的PSA比基线降低 > 50%；（2）3 名患者中有 2 名的 PSA 水平降低了 90% 以上；（3）未观察到与药物相关的严重不良事件（SAE）或剂量限制毒性（DLT）。这些数据为单药ARX517作为晚期前列腺癌ADC治疗的概念验证提供了早期证据。