Life Med 亮点 | 单细胞代谢组学助力解码细胞命运决定

细胞命运的决定通常有两类因素，一类是以细胞因子、生长因子、激素、小分子等为主的胞外因素，另一类则是以细胞转录组和代谢组为主的细胞内的相关因素。学界对细胞外因素的研究以取得了一系列成果，揭示了细胞外信号对细胞分化及功能调控的一系列机制，然而对细胞内的自身因素的研究甚少，细胞自身因素对细胞命运决定的机制有待发掘[1-3]。

脂类是三大营养物质之一，同时作为重要组分参与细胞膜构成，在能量代谢、信号转导中也扮演重要角色。脂类还可以和蛋白质相互作用进而对其进行修饰，直接或间接地改变细胞功能和生物学行为。脂质组学的蓬勃发展揭示了细胞在脂类代谢上的异质性，但脂类及脂质组在细胞命运决定中的作用尚不明确，大量机制有待解析。

成纤维细胞是具有分化能力的细胞，被报道具有在不同细胞状态间转换的能力[4-6]，其各类亚型与皮肤组织结构、纤维化以及肿瘤微环境有关，但各亚型命运的决定与脂质组的关系此前一直不明确。近日研究人员发现成纤维细胞脂质组，尤其是鞘磷脂组成决定了其细胞命运[7]。研究团队利用MALDI质谱成像技术，发现了成纤维细胞脂类代谢差异导致了其分化方向，最终形成两类具有不同功能的细胞亚类。依据MALDI高分辨质谱成像，不同亚群的成纤维细胞脂质组学信息得到深入挖掘，揭示了鞘脂在脂质组内的重要地位，其和各种脂组分均具有相关性，并影响细胞脂类成分和细胞状态。研究还发现成纤维细胞转录组学表型与其鞘脂和脂质组分相关，且两者存在交互作用。脂质组可以影响不同基因转录，进而参与成纤维细胞的命运。研究发现鞘脂可以影响细胞信号转导通路，例如红细胞系鞘脂促进了FGF2信号通路，而神经细胞系鞘糖脂则抑制该信号通路。研究揭示了脂质组对细胞转录及表型的决定作用，深入剖析了代谢在细胞命运决定中的重要作用，展示了细胞功能调控的全新机制。

近年来单细胞代谢组学技术蓬勃发展，涌现出一系列新技术和新方法。基于膜片钳技术开发的单细胞代谢组学技术提供了一种实时、无特殊标记、原位的单细胞水平代谢组分析[8]，该技术兼容各类培养细胞系，原代培养细胞、组织切片的分析，可检测上千种代谢物，包括氨基酸、糖类、脂质以及神经递质。在此技术基础上，研究人员发现揭示了一个全新的谷氨酸代谢通路，并发现其调控了学习记忆功能[9]。谷氨酸是重要的神经递质，在学习记忆中扮演重要角色，利用单细胞质谱技术，研究人员发现紫外线照射提升尿刊酸(urocanic acid, UCA)水平，进而在脑内用于合成谷氨酸，并改善学习记忆。研究为认知相关疾病的治疗提供了全新的干预和治疗思路。

毛细管电泳也是一种全新的单细胞实时分析技术，该技术可以实现连续细胞取样，并做到实时代谢组学分析，在胚胎发育和分化及代谢动力学研究具有重要意义[10]。

此外，细胞内的代谢异质性也越来越受到关注。研究人员通过Gas cluster ion beam–secondary ion mass spectrometry (GCIB–SIMS)技术，成功对细胞内代谢的局域化现象进行了研究，使得细胞内部的代谢异质性及其机制得到展示[11]。研究展示了HeLa细胞内部代谢的分布差异，拓展了我们对肿瘤代谢的认识，为肿瘤治疗提供了新思路。此外，细胞器的异质性也受到了关注，近期，基于膜片钳的单溶酶体质谱技术在Nature Methods以当期封面文章发表[12]，研究人员利用该技术首次实现了基于单个溶酶体代谢组学信息的溶酶体分类，揭示了单细胞器水平的代谢异质性，并深入探索了细胞衰老和肿瘤过程中溶酶体代谢组学的改变及其异质性。目前该技术已经成功实现了对HEK-293T细胞以及多种原代培养细胞如巨噬细胞（Macrophage cell）、神经元（Neuron）、成纤维细胞（Fibroblast）、心肌细胞（Cardiac muscle cell）、成纤维细胞（Fibroblast）以及胶质细胞（Glia）中单个溶酶体代谢物的检测。目前单溶酶体水平检测到的代谢物有800多种，并成功指认了200多种，而且还同步得到了这些溶酶体电生理信息。以往的研究由于技术局限性，无法在单个溶酶体水平进行代谢组检测，更不可能从单个溶酶体代谢组学角度去研究细胞器代谢。该技术在单细胞器代谢异质性研究领域实现重大突破，揭示了细胞内部代谢异质性以及其在衰老及肿瘤过程中的变化。

综上所述，单细胞代谢的发展将进一步解析细胞代谢在调控生物学过程和细胞功能上的重要地位，并促进医学研究和人类健康。

参考文献

1. Wang, D., & Bodovitz, S. (2010). Single cell analysis: the new frontier in 'omics'. Trends in biotechnology, 28(6), 281–290.

2. Q. Chen, J. Shi, Y. Tao, M. Zernicka-Goetz. (2018). Tracing the origin of heterogeneity and symmetry breaking in the early mammalian embryo. Nat. Commun. 9, 1819.

3. M. Zinner, I. Lukonin, P. Liberali. (2020). Design principles of tissue organisation: How single cells coordinate across scales. Curr. Opin. Cell Biol. 67, 37–45.

4. J. M. Sorrell, A. I. Caplan. (2004). Fibroblast heterogeneity: More than skin deep. J. Cell Sci. 117, 667–675.

5. F. M. Watt, H. Fujiwara. (2011). Cell-extracellular matrix interactions in normal and diseased skin. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 3, a005124.

6. E. Rognoni et al., (2018). Fibroblast state switching orchestrates dermal maturation and wound healing. Mol. Syst. Biol. 14, e8174.

7. Capolupo, L., Khven, I., Lederer, A. R., Mazzeo, L., Glousker, G., Ho, S., Russo, F., Montoya, J. P., Bhandari, D. R., Bowman, A. P., Ellis, S. R., Guiet, R., Burri, O., Detzner, J., Muthing, J., Homicsko, K., Kuonen, F., Gilliet, M., Spengler, B., Heeren, R., … D'Angelo, G. (2022). Sphingolipids control dermal fibroblast heterogeneity. Science. 376(6590)

8. Zhu, H., Zou, G., Wang, N., Zhuang, M., Xiong, W., & Huang, G. (2017). Single-neuron identification of chemical constituents, physiological changes, and metabolism using mass spectrometry. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114(10), 2586–2591.

9. Zhu, H., Wang, N., Yao, L., Chen, Q., Zhang, R., Qian, J., Hou, Y., Guo, W., Fan, S., Liu, S., Zhao, Q., Du, F., Zuo, X., Guo, Y., Xu, Y., Li, J., Xue, T., Zhong, K., Song, X., Huang, G., … Xiong, W. (2018). Moderate UV Exposure Enhances Learning and Memory by Promoting a Novel Glutamate Biosynthetic Pathway in the Brain. Cell, 173(7), 1716–1727.e17.

10. Lombard-Banek, C., Li, J., Portero, E. P., Onjiko, R. M., Singer, C. D., Plotnick, D. O., Al Shabeeb, R. Q., & Nemes, P. (2021). In Vivo Subcellular Mass Spectrometry Enables Proteo-Metabolomic Single-Cell Systems Biology in a Chordate Embryo Developing to a Normally Behaving Tadpole (X. laevis)*. Angewandte Chemie (International ed. in English), 60(23), 12852–12858.

11. Pareek, V., Tian, H., Winograd, N., & Benkovic, S. J. (2020). Metabolomics and mass spectrometry imaging reveal channeled de novo purine synthesis in cells. Science (New York, N.Y.), 368(6488), 283–290.

12. Hongying Zhu#, Qianqian Li#, Tiepeng Liao#, Xiang Yin, Qi Chen, Ziyi Wang, Meifang Dai, Lin Yi, Siyuan Ge, Chenjian Miao, Wenping Zeng, Lili Qu, Zhenyu Ju, Guangming Huang, Chunlei Cang*, Wei Xiong*. (2021). Metabolomic profiling of single enlarged lysosomes. Nature Methods, 18(7), 788-798.

原文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac026

作者简介

熊伟

中国科学技术大学

熊伟，中国科学技术大学生命学院，副院长、教授、博导；国家高层次人才计划（青年）获得者；“万人计划”科技创新领军人才；中科院优秀导师；中科大杰出研究校长奖。长期从事神经代谢与功能领域的相关科学研究：包括脑衰老与神经退行性疾病、新型代谢组学技术研发、神经环路调控等。主持多项国家级科研项目，包括：科技部“十三五”重点研发计划、基金委重点项目、863 青年科学家、中科院B类先导科技专项等。

孙菲

杜克大学

孙菲，杜克大学研究学者。2014年本科毕业于香港科技大学理学院生命科学部。自2014年起，于杜克大学从事斑马鱼器官再生方面的研究，并于2022年获得细胞生物学博士学位。

制版：陆小炮

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