张良方/张学记院士等Science子刊 | 化被动为主动，天然血小板转身变成主动递药系统！
天然细胞作为药物载体具有生物相容性好、免疫原性小、循环时间长、结合特异性强等优于合成递送载体的优点，近年来受到人们的广泛关注。然而，这两种类型的递送载体有一个共同点：它们通常依靠被动的扩散来达到预期的目的地，这消耗的能量很少，但效率低下。因此，如果能将血小板等天然细胞转化为像微型机器人一样的活动载体，它们就能更有效地将药物运送到靶点，最终提高治疗效果，减少不必要的副作用。
从被动运动到主动运动的转变并非微不足道：它需要能量，但可以在生物医学应用中提供巨大的好处。例如，由内部或外部驱动的人工或生物混合型纳米/微型机器人已经证明可以通过复杂的生物环境进行主动导航，从而实现更精确的手术、药物/细胞输送、传感、成像、解毒和组织再生。这种机器人的主动运动还可以增强组织的保留和渗透，这在诸如癌症等疾病的药物输送领域中至关重要。然而，这些纳米/微型机器人对于生物医学的实际应用而言可能并不完美。它们不具有完全的生物相容性和可生物降解性，需要复杂的驱动设备，依靠使用有毒的推进燃料和或马达的寿命比较短。
成果简介：
有鉴于此，美国加州大学圣地亚哥分校Joseph Wang、张良方教授联合北京科技大学张学记院士等人通过用尿素酶对血小板表面进行不对称功能化开发了一种独特的细胞机器人系统。当暴露于天然燃料（尿素）时，酶通过将底物燃料转化为不对称的驱动力来推动血小板机器人，从而起到微马达的作用。这种移动细胞被称为Janus血小板微马达（JPL马达）。相关成果发表在Science Robotics杂志上。哈佛大学医学院施进军教授受邀发表评述。
图 | Janus血小板自动递送药物
如何制备Janus结构？
首先是将血小板（带负电荷）附着在聚赖氨酸（PLL，带正电荷）修饰的12孔板上，那么附着的底面部分就被挡住了；下面就对血小板上部未暴露的部分通过生物素-链霉亲和素结合复合物来进行酶修饰。
图|制备与表征
Janus结构的优势
在JPL马达中，酶在血小板表面的不对称固定至关重要。与完全覆盖有酶的非Janus血小板相比，Janus结构可实现更强的方向性推进和更主动的运动。该运动还取决于底物浓度，在较高的尿素浓度下运动更快，并且受其他生物介质（例如血液）适当的影响。
推动方程式
图|血小板马达的运动行为
与靶细胞特异性粘附
研究人员还证实，脲酶修饰过程对血小板表面及其蛋白谱无害。因此，血小板细胞的固有生物学功能得以保留，JPL马达像天然血小板那样与靶细胞（例如肿瘤细胞和细菌）的结合证明了这一点。因此，这种JPL马达设计的最终结果是在存在尿素的情况下大大加速了血小板对其靶细胞的特异性粘附。还值得注意的是，这种主动推进超出了某些天然细胞的归巢能力，该归巢能力可能会从那里释放的信号分子吸引到受伤或患病的部位。作为概念证明，装有模型抗癌药或抗生素药物的JPL马达对癌细胞和细菌显示出改善的且依赖尿素的功效。
图|装载化学药物的JPL马达与癌细胞的结合和抗癌活性增强
图|负载抗生素的JPL马达与细菌的结合和抗菌活性增强
总结与展望
鉴于尿液中尿素浓度高，这种JPL马达的一种直接体内应用可能是通过膀胱内给药治疗膀胱癌或感染。但是，Janus修饰细胞表面酶的策略决不限于血小板和脲酶。它可以轻松扩展到其他类型的天然细胞（例如免疫细胞，干细胞和红细胞）或工程细胞（例如CAR T细胞），并扩展到其他酶（例如过氧化氢酶和乙酰胆碱酯酶），甚至多种酶的组合。
除了用作药物载体之外，还可以对天然细胞进行遗传工程改造，以表达功能性分子（例如抗体，细胞因子和治疗性肽）或智能遗传回路。而且，可以将细胞表面改造成表达新的靶向部分，该新的靶向部分具有高的特异性和对感兴趣的生物威胁的强亲和力。所有这些发展将导致无数酶驱动的细胞马达自动传递到所需部位，并且与每对细胞和酶相关的独特功能可能使药物以外的多种生物医学应用成为可能。
想要了解这种开创性的细胞机器人技术的全部影响，仍然需要付出巨大的努力。以下为需要考虑的：
1）并非所有的酶反应都能产生足够的推动力来克服随机的布朗运动，因此，必须仔细选择生物酶或酶工程以获得更高的转化率和稳定性。
2）复杂的体液动力学对酶驱动的主动运动的影响也需要了解。
3）在对他们的细胞机器人进行体内验证的基础上，可以同时考虑扩大这种酶驱动微马达的生产规模。
该研究已经打开了将细胞转化为完全生物相容、能够主动运动的微型机器人的大门，有望提高细胞治疗或药物输送的效果。
参考文献：
1. Tang S, et al. Enzyme-powered Janusplatelet cell robots for active and targeted drug delivery. Science Robotics.2020;5(43):eaba6137.
2. Shi J. Transforming platelets into microrobots. ScienceRobotics. 2020;5(43):eabc6582.